PL69855B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius u Briining, Frankfurt/Main (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzenosulfonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza wodór, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe allilo- ksylowa, metoksymetoksylowa, etoksymetoksylowa, X oznacza chlorowiec, korzystnie chlor, grupe me¬ tylowa, grupe trójfluorometylowa, grupe metoksy- lowa, albo w przypadku gdy Z oznacza grupe alkoksylowa lub alkenoksylowa, X oznacza takze wodór.Zwiazki te ewentualnie w postaci soli posiadaja wlasciwosci silnego obnizenia zawartosci cukru we krwi.Z belgijskiego opisu patentowego nr 654 561 zna¬ ne sa acyloaminoalkilobenzenosulfonylomoczniki o wlasciwosciach hipoglikemieznych. Opisany tam np.N-[4-/beta-benzamidoetylo/-benzenosulfonylo] -N- /4-metylocykloheksylomocznik powoduje w daw¬ kach 50 mg/kg u królików spadek zawartosci cu¬ kru we krwi, który wynosi po uplywie 24 godzin 21%. Podajac ten sam sulfonylomocznik w dawkach 10 mg/kg, stwierdza sie po uplywie 6 godzin spa¬ dek zawartosci cukru we krwi o 40°/o. Po uplywie 24 godzin wartosc ta spada do zera. Nowe zwiaz¬ ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku w daw¬ kach wynoszacych tylko 10 mg/kg, powoduja po uplywie 24 godzin spadek zawartosci cukru we krwi takiego rzedu, jaki uzyskuje sie przy zasto¬ sowaniu znanych zwiazków w dawkach 50 mg/kg, zatem zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy- 2 nalazku odznaczaja sie znacznie silniejszym i bar¬ dziej dlugotrwalym dzialaniem obnizajacym za¬ wartosc cukru we krwi.Sposobem wedlug wynalazku benzenosulfonylo- 5 moczniki o wzorze ogólnym 1, w którym X i Z maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji benzenosulfonylomoczników o wzorze 2, w którym X i Z maja wyzej podane znaczenie, z so¬ lami tropylu, po czym w otrzymanych benzenosul- 10 fonylocykloheptatrienylomocznikach o wzorze 3, w którym X i Z maja wyzej podane znaczenie uwo- darnia sie katalitycznie rodnik cykloheptatrieny- lowy.W zwiazkach stosowanych jako substancje wyjs- 15 ciowe grupa o wzorze 4 stanowiaca czesc ogólnego wzoru 1 moze miec znaczenie przedstawione wzo¬ rami 5 — 22.Reakcja benzenosulfonylomoczników z solami tropylu przeprowadza sie korzystnie w obecnosci 20 srodków wiazacych kwas takich jak na przyklad weglany i dwuweglany metali alkalicznych. Sto¬ sowane jako substancje wyjsciowe benzenosulfony- lomoczniki mozna równiez wprowadzic w postaci odpowiednich soli. Jako srodki wiazace kwas sto- 25 suje sie ponadto zasady organiczne zawierajace azot takie jak pirydyna lub trójetyloamin. Proces pro¬ wadzi sie najlepiej w srodowisku wodnym, lub w srodowisku wodno-organicznym, na przyklad w mieszaninie dwumetyloformamidu z woda, acetonu so z woda lub w czystych rozpuszczalnikach organicz- 69 85569855 3 nych, na przyklad w pirydynie. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze okolo 20°. Mozna równiez prowadzic proces, przy nizszej lub umiar¬ kowanej wyzszej temperaturze. Otrzymany jako zwiazek posredni benzenosulfonylo-N' -cyklohep- tatrienylomocznik odznacza sie duza czystoscia, lecz jezeli jest to konieczne moze byc poddany dalszemu oczyszczaniu przez krystalizacje z alko¬ holi, mieszanin alkohol-woda, lub innych odpo¬ wiednich rozpuszczalników. Jako sole tropylu sto¬ suje sie korzystnie sole latwo rozpuszczalne w wo¬ dzie, np. bromek tropylu.Uwodornienie wyzej wymienionego zwiazku do odpowiedniej pochodnej benzenosulfonylo-N* -cyk- loheptylomocznika przeprowadza sie korzystnie w roztworze alkoholowym, a w przypadku trudno rozpuszczalnych zwiazków w obecnosci dwumetylo- formamidu. Mozna równiez uwodornic rozpuszczo¬ ne w wodzie sole metali alkalicznych benzenosul¬ fonylo-N* -cykloheptatrienylomoczników. Jako ka¬ talizatory uwodornienia mozna stosowac kataliza¬ tory uzywane przy uwodornieniu olefinowych wia¬ zan podwójnych, na przyklad pallad lub platyne.Dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi opi¬ sanych pochodnych benzenosulfonylomocznika u- stalono przez podawanie królikom dawek w wy¬ sokosci 10 mg/kg i oznaczanie przez dluzszy czas stezenia cukru we krwi znanym sposobem Hage- dorn-Jensena lub za pomoca autoanalizatora. U- stalono na przyklad, ze dawka 10 mg/kg N-[4-7be- ta-/2-metoksybenzoiloamino /-etylo-/-benzenosulfo- nylo]-N'-cykloheptylomocznika lub 10 mg/kg N-[4- /beta-/3-chlorobenzonoamino/-etylo-/ -benzenosulf o - nyloJ-^-cykloheptylomocznika powoduje po 3 go¬ dzinach spadek zawartosci cukru we krwi o 39°/o lub 34°/o a po 24 godzinach 27% lub 31°/o podczas gdy znany N-/4-metylosulfonylo/-N-butylomocznik przy dawkach nizszych od 25 mg/kg nie powoduje u królików spadku poziomu cukru we krwi. Silne dzialanie opisanych benzenosulfonylomoczników jest zwlaszcza wyrazne przy dalszym obnizeniu dawek. Podawanie królikom N-[4-/beta-/2-metoksy -benzoiloamino/-etylo/-benzenosulfonylo] -N'-cyk- loheptylomocznika w dawce 0,06 mg/kg, lub N-[4- -beta- /3-chlorobenzoiloamino/ -etylo/-benzenosulfo- nyloJ-N^cykloheptylomocznika w dawce 0,1 mg powoduje zawsze jeszcze wyrazne obnizenie cu¬ kru we krwi. Opisane benzenosulfonylomoczniki sluza przede wszystkim do wytwarzania doustnych preparatów o dzialaniu obnizajacym stezenie cukru we krwi, stosowanych do leczenia diabetes melli- tus i moga byc stosowane w postaci otrzymanej lub w postaci ich soli, lub w obecnosci substancji tworzacych sole. Do utworzenia soli moga sluzyc na przyklad srodki alkaliczne takie jak wodoro¬ tlenki, weglany lub dwuweglany metali alkalicz¬ nych lub ziemi alkalicznych.Korzystna postacia preparatu leczniczego sa ta¬ bletki, które zawieraja obok produktów wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku znane sub¬ stancje pomocnicze i nosniki, takie jak talk, skro¬ bie, cukier mlekowy, tragakante, lub stearynian magnezu. Preparat zawierajacy jako substancje czynna opisane benzenosulfonylomoczniki, np. ta¬ bletka lub proszek z wyzej podanymi dodatkami lub bez dodatków, wytwarza sie najlepiej w po¬ staci scisle okreslonej dawki, przy czym dawka ta dostosowana jest zarówno do aktywnosci zastoso¬ wanego benzenosulfonylomocznika jak tez do po- 5 zadanego wyniku dzialania. Dawka jednostkowa wynosi okolo 0,5—100 mg, korzystnie 2—10 mg jednakze moga byc stosowane znacznie nizsze lub wyzsze dawki jednostkowe, które ewentualnie przed zastosowaniem moga byc dzielone lub zwiekszone. 10 Przyklad I. 12 g N-[4-/beta-/3-metylobenzoi- loamino/-etylo/-benzenosulfonylo]-mocznika (o tem¬ peraturze topnienia 200°C) rozpuszczono w nie¬ wielkim nadmiarze 2n wodorotlenku sodu, roz¬ twór rozcienczone 150 ml wody i przy mieszaniu 15 wkroplono powoli przy temperaturze pokojowej 9 g bromku tropylu rozpuszczonego w 50 ml wody, przy czym przez ciagle dodawanie 2n wodorotlen¬ ku sodu utrzymano stale slabo alkaliczne srodo¬ wisko reakcji. Nastepnie roztwór mieszano w cia- 20 gu 30 minut, zakwaszono rozcienczonym kwasem octowym, przy czym wytracil sie N-[4-/beta-/3-me- tylobenzoiloamino/ -etylo-benzenosulfonylo] -N'- -cykloheptatrienylomocznik który topi sie w tem¬ peraturze 141—143°C z rozkladem (z ukladu me- 25 tanol (woda). 5 g tak otrzymanego zwiazku rozpuszczono W metanolu dodajac niewielka ilosc dwumetylofor- mamidu i uwodorniono w temperaturze pokojowej w obecnosci palladu. Po zakonczonej reakcji roz- so puszczalnik odparowano a otrzymany N-[4-/beta- /3-metylobenzoiloamino-etylo/- benzenosulfonylo]- N'-cykloheptyIomocznik przekrystalizowano z me¬ tanolu. Temperatura topnienia otrzymanego zwiaz¬ ku wynosi 147°C. 85 Analogicznym sposobem otrzymano z odpowied¬ nio wytworzonych cykloheptatrienylomoczników: N-{4-beta/2-metoksybenzoiloamino /-etylo !-benze¬ nosulf onylo]-N' -cykloheptylomocznik o temperatu¬ rze topnienia 165° (z ukladu metanol/woda/, N-[4-/ 40 /beta- /3-chlorobenzoiloamino/ -etylo /-benzenosul¬ fonylo]-N' -cykloheptylomocznik o temperaturze topnienia 162°C, N-[4-/beta-/2-metoksy-5-chlo- robenzoiloamino/-etylo/-benzenosulfonylo] -N' -cy¬ kloheptylomocznik o temperaturze topnienia 140°C 45 (z ukladu metanol/woda/N-[4-/beta-/2-metoksy-5- -bromobenzoiloamino/-etylo/-benzenosulfonylo] -N'- -cykloheptylomocznik o temperaturze topnienia 150°C (z ukladu metanol/woda/, N-[4-/beta-/2,5- -dwumetoksybenzoiloamino/ -etylo/-benzenosulfo- 50 nylo]-N'-cykloheptylomocznik o temperaturze top¬ nienia 101°C (z ukladu metanol/woda/, N-4-/beta- /2-alliloksy-5-chlorobenzoiloamino/-etylo/ -benzeno¬ sulfonylo-N' -cykloheptylomocznik o temperaturze topnienia 75°C (z ukladu metanol/woda/, N-[4-/ 55 beta-/ 2-etoksy- 5-chlorobenzoiloamino/ -etylo/- benzenosulfonylo]-N'-cykloheptylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 140°C (z ukladu metanol/woda/. 60 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylo¬ moczników o wzorze ogólnym 1, w którym Z ozna¬ cza wodór, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe alliloksylowa, metoksymetoksylowa, 65 etoksymetoksylowa, X oznacza chlorowiec, korzyst-69 855 nie chlor, grupe metylowa, trójfluorometylowa, metoksylowa lub w przypadku gdy Z oznacza gru¬ pe alkosylowa lub alkenyloksylowa, X oznacza tak¬ ze wodór, znamienny tym, ze benzenosulfonylo- moczniki o wzorze 2, w którym X i Z maja wy- 6 zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z solami tropylu, po czym otrzymane benzenosulfonylocyklo- heptatrienylomoczniki o wzorze 3, w którym X i Z maja wyzej podane znaczenie uwodornia sie katalitycznie. Il Vc0-NH-CH2-CH2-/Ys0o-NH- CO- NH WZÓR i <^VcO-N-CH2- CHr(3~ 90£NHC0NHi wzoa 2 f"\c0NH-CH2-CH2-^ySO2NHCO ~NH-^J z W20R 3KI. 12o,17/03 69S55 MKP C07c 143/78 C0- 0CH0 r • b- co- OC2Hg WZÓR 10 WZÓR 11 Cl OCI-L Cl O~co_ OC2H5 WZÓR 12 WZÓR 13 Cl Cy-c°- 0C3H7(n) Br O~co" OCH- WZÓR AA WZÓR 15KI. 12o,17/03 69 855 MKP C07c 143/78 Br ¦CO- 0C2H5 r Q-co- OCH(CH3)2 WZÓR 16 ;i WZÓR \7 CO- OCH2CH=CH2 Cl OCH2OCH3 W20R 21 WZÓR 18 Cl O~co' 0C,H9(n) CF3 O"co' 0CH3 Cl OCH2OC2H5 WZÓR 19 WZÓR 20 WZÓR 22 ERRATA Lam 2, wiersz 26 jest: trójetyloamin. powinno byc: trójetyloamina. W.D.Kart. C/1249/73, 110+15, A4 Cena 10 zl. PL PL