PL67972B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL67972B1 PL67972B1 PL125109A PL12510968A PL67972B1 PL 67972 B1 PL67972 B1 PL 67972B1 PL 125109 A PL125109 A PL 125109A PL 12510968 A PL12510968 A PL 12510968A PL 67972 B1 PL67972 B1 PL 67972B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- benzodiazepine
- dione
- chloro
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- -1 vinyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 2-n-phenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 NFCPRRWCTNLGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N N-phenyl aniline Natural products C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWYQMPWTDQFYJF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitro-n-phenylaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(F)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 XWYQMPWTDQFYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- YGEWNPPGBDTNTA-UHFFFAOYSA-N CN1CC=CN(C2=C1C=CC(=C2)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN1CC=CN(C2=C1C=CC(=C2)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 YGEWNPPGBDTNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940035422 diphenylamine Drugs 0.000 claims 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 RUKISNQKOIKZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKNFNAHFNVUOW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC(O)=O NBKNFNAHFNVUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFGNLQLWFZHKK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O NSFGNLQLWFZHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-dione Chemical class C12=CC=CC=C2NC(=O)CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 CBRLXMKQJJHXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXGLYQSLCDFAO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,5-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)CC=CN1C1=CC=CC=C1 JYXGLYQSLCDFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- XRYSCSFJNUNNAU-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(Cl)C1=CC=CC=C1 XRYSCSFJNUNNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Pierwszenstwo:.Opublikowano: 31.X.1973 67972 KI. 12p,10/01 MKP C07d 53/04 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Karl Heinz, Hauptmann, Karl-Heinz Weber, Jarl Zeile, Peter Dannenberg, Rolf Giesemann Wlasciciel patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Nie¬ miecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych 5-fenylo-lH-l, 5-benzo-dwuazepino-dionów-2,4 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-dionów- 2,4 o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-5 atomach wegla, która jest podstawiona przez grupe hydroksylowa, atom wo¬ doru, grupe dwualkiloaminowa o 2-4 atomach we¬ gla lub 5- albo 6-czlonowy pierscien heterocyklicz¬ ny, zwiazany przez atom azotu z lancuchem grupy alkilowej, grupe alkoksylowa lub alkoksykarbony- lowa o 1-2 atomach wegla, grupe alkilomerkapto o 1-2 atomach wegla lub grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla podstawiona grupa winylooksykarbonylowa, grupe alkenylowa o 3-5 atomach wegla, grupe alke- nylowa podstawiona grupa alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla lub atomem chlorowca, grupe alkinylowa o 2-4 atomach wegla, grupe cykloakilo- metylowa o 4-7 atomach wegla, grupe cykloalkeny- lometylowa o 6-7 atomach wegla, grupe fenylo- alkilowa o 7-9 atomach wegla, ewentualnie w pier¬ scieniu fenylowym podstawiona grupa metylowa, metoksylowa lub atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R3 i R5 sa takie lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe trójfluorometylo- wa lub grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1-2 ato¬ mach wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub grupe alkilowa albo alkoksylowa o 1-2 atomach wegla.Zwiazki te posiadaja wlasciwosci farmakologicz- 10 15 25 30 ne zwlaszcza uspokajajace w przypadkach psychoz i przeciwkonwulsyjne.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób.Amid estru alkilowego kwasu N-fenylo-N-(2- aminofenylo)-malonowego o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, a R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, cyklizuje sie i otrzymany zwiazek ewentualnie alkiluje sie w po¬ lozeniu 1 albo 2-amino-dwufenyloamine o wzorze ogólnym 3, w którym Rt, R3, R4 i R5 maja znacze¬ nie podane wyzej, cyklizuje sie za pomoca dwu- halogenku kwasu malonowego lub alkilomalonowe- go i otrzymany zwiazek ewentualnie alkiluje w po¬ lozeniu 1.W reakcji amidu estru alkilowego kwasu N-fe- nylo-N-(2-aminofenylo)-malonowego zmydlenie i cyklizacja zachodza latwo i z dobrymi wydajnos- ciami zarówno w kwasnym jak i w alkalicznym srodowisku, zwlaszcza przy stosowaniu rozpuszczal¬ nika wodno-alkoholowego. Jednakze równiez inne obojetne rozpuszczalniki, jak czterowodorofuran lub dioksan mozna stosowac w kwasowej cyklizacji poza acetonitrylem.Jako srodki cyklizujace stosuje sie zwlaszcza kwasy mineralne, zwlaszcza kwasy chlorowcowodo- rowe, jak kwas chlorowodorowy, brornowodórowy, jodowodorowy, dalej kwas siarkowy, fosforowy i nadchlorowy. Jako alkaliczne srodki cyklizujace^ 3 stosuje sie alkoholany metalu alkalicznego i wodo¬ rotlenki metali alkalicznych.Czas reakcji zalezy od stosowanej ilosci kwasu lub alkalii i od rodzaju rozpuszczalnika i waha sie od kilku godzin do wielu dni. Korzystne tempera¬ tury wynosza od 20°C do temperatury wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika.Wytwarzanie produktów koncowych o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza grupe alkilowa : przeprowadza sie np. przez wprowadzenie grupy alkilowej do zwiazku o wzorze ogólnym 1 nie pod¬ stawionym w polozeniu 1, za pomoca znanego srod¬ ka alkilujacego, np. halogenku alkilu lub estru kwasu alkilosiarkowego^ np. siarczanu dwualkilo- wego. W tym celu sól metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 1 rozpuszcza sie lub zawiesza w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, dodaje srodek alkilujacy i ogrzewa mieszanine reakcyjna.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna przepro¬ wadzac w inne zwiazki równiez o wzorze 1, przez zastepowanie podstawnika innym podstawnikiem.W celu wytwarzania produktów koncowych p wzorze 1 w którym Rt oznacza grupe hydroksyalki¬ lowa, niepodstawiony w pozycji 1 zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z tlenkiem alki-i lenu w obecnosci mocnej zasady, np. trytonu B.Jezeli cyklizacje prowadzi sie w warunkach alka¬ licznych, to po zakonczeniu reakcji cyklizacji moz¬ na przeprowadzac alkilowanie równiez bez uprzed¬ niego wydzielania niepodst&wionego benzodwUaze- pinodionu-2,4. W tym przypadku:,srodek alkiluja¬ cy dodaje sie do roztworu reakcyjnego i ogrzewa mieszanine reakcyjna.W przypadku cyklizowania 2-amino-dwufenylo- aminy reakcje prowadzi sie korzystnie z zastoso¬ waniem odpowiedniego¦' obojetnego rozpuszczalnika, jak benzen, toluen, ksylen, czterowodorofuran, dio¬ ksan albo dwumetyloformamid w temperaturze po¬ kojowej korzystnie, w temperaturze wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika. W niektórych przypad¬ kach korzystnie dla przebiegu reakcji dodaje sie trzeciorzedowa zasade organiczna np. pirydyne.Nastepnie mbzna ewentualnie alkilowac produkty koncowe o ogólnym wzorze 1, w którym Rt ozna¬ cza atom wodoru.Jezeli w zwiazku o ogólnym wzorze 1 reszta Ri oznacza grupe hydroksyalkilowa, grupe te mozna przez traktowanie halogenkiem tionylu w dwume- tyloformamidzie przeprowadzic w atom chlorowca albo przez traktowanie dwuazoalkanem w obecnos¬ ci zwiazku kompleksowego eteru i trójfluorku bo¬ ru W grup^ alkoksylowa.Jesli reszta Rj w zwiazku o ogólnym wzorze 1 oznacza grupe dwuaiklloaminoalkilowa, mozna za pomoca czwartorzedowania i odszczepienia trójalki- loaminy wprowadzic do reszty alkilowej podwójne wiazanie.Ponadto w zwiazku o ogólnym wzorze 1, w któr rym Rx oznacza grupe alkenyIowa albo alkinylo- wa, grupy te mozna w znany sposób czesciowo lub calkowicie uwodornic.Stosowane jako substancje wyjsciowe amidy estru alkilowego kw£su N-fenylo-N-(2-aminofeny- lo)-malonowego o ogólnym wzorze 2 sa nowe.Mozna je otrzymywac przez reakcje odpowiednio 4 podstawionej N-fenylo-N-(2^nitrofenylo)-aminy z halogenkiem estru monoalMlowego kwasu malono- wego, do amidu estru alkilowego kwasu N-fenylo- N-(2-nitrofenylo)-malonowego i nastepna redukcje 5 grupy nitrowej w sposób przedstawiony schema¬ tem 1 podanym na rysunku.Amid estru alkilowego kwasu N-fenylo-N-(2- nitrofenylo)-malonowego wytwarza sie np. przez ogrzewanie roztworu N-fenylo-N-(2-nitrofenylo)- amiiny w odpowiednim rozpuszczalniku np. benze¬ nie, toluenie albo ksylenie z halogenkiem estru al¬ kilowego kwasu malonowego. Zwiazek nitrowy otrzymuje sie przy tym zawsze z dobrymi wydaj- nosciami (80%) i w postaci krystalicznej.Nastepujaca potem redukcje przeprowadza sie ewentualnie w obecnosci katalizatora np. przez uwodornienie wobec niklu Raney'a albo za pomoca zelaza i kwasu octowego lodowatego.W cyklizacji 5-fenylo-l-H-l,5-benzodwuazepino- dionu-2,4 nie jest bezwzglednie konieczne wycho¬ dzenie z wydzielonego zwiazku o wzorze 2; mozna raczej po usunieciu katalizatora roztwór zawiera¬ jacy produkt uwodornienia traktowac bezposrednio wyzej wskazanymi srodkami cyklizujacymi.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 wytwa¬ rza sie znanymi sposobami, np. przez katalitycz¬ na redukcje odpowiedniej 2^nitro-dwufenyloaminy.Substancje wyjsciowe, w których Rj oznacza gru¬ pe alkilowa, uzyskuje sie analogicznie jak podano ; w Chem. Berichte, tom 34, str. 4202 (1902) oraz tom 37, str. 552 (1904) przez cyklizacje 2-amino-dwu- fenyloaminy kwasem mrówkowym, alkilowanie przy atomie azotu za pomoca jodku alkilu i na¬ stepujace potem rozszczepienie pierscienia zasada.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja silne dzialanie uspokajajace i przeciwdrgawkowe przy niezwykle malej toksycznosci. Jako szczególnie cen¬ ne okazaly sie przy tym zwiazki, w których Rj oznacza nizsza grupe alkilowa albo grupe beta-hy- dróksyalkilowa lub beta altooksyalkiilowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru, R8 oznacza atom chloru w po¬ lozeniu orto, R4 oznacza atom wodoru a R5 oznacza atom chlorowca albo grupe trójfluorometylowa w polozeniu 7, Szczególnie korzystnym dzialaniem odznaczaja sie 7-chloro-1-metylo-5-fenylo-1-H-1,5-benzodwu- azepino-[3H, 5H]-dion-2,4; 7-chloro-l-etylo-5-fe- nylo-l-H-1, 5-benzodwuaaepinó-[3H, 5H]-dion-2, 4; 7-fluoro-.l-metylo-5-fenylo-l-H-l, 5-benzodwu- azepino-[3H, SHI-dion-2, 4; 7-bromo-l-metylo-5- fenyló-lH-1, 5 benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4; l-metylo-5-fenylo-7-trójiluorometylo-lH-l,5-ben- zodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4; 7-chioro-l-(j3-hy- droksyetylo)-5rfenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H;, 5H]-dion-2, 4; 7-chloro-l-metoksymetylo-5-fenylo- 1H-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4; 7- chloro-l-(P-metoksyetylo)-5-fenylo-lH-l, 5-benzo- dwuazepino-[3H^ 5H]-dion-2, 4; 7-chloro-5-(2,-chlor rofenylo)-l-metylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4. 7-chloro-5-(2,-chlorofenylo)-i-(p-hy- droksyizopropylo)-lH-, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H] -dion-2r 4.Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w dawkach 1-50 mg korzystnie 5-25 mg w postaci dawka jed¬ nostkowej i 10—150 mg »jako dawke dzienna. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 07 972 6 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki mozna stosowac same albo lacznie z innymi far¬ makologicznie czynnymi srodkami wytwarzanymi wedlug wynalazku, ewentualnie takze lacznie z dalszymi farmakologicznie czynnymi srodkami, np. srodkami rozkurczowymi lub psychofarmaceutycz- nymi. Odpowiednimi postaciami uzytkowymi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, soki, emul¬ sje albo zdolne do dyspersji proszki. Tabletki mozna sporzadzic przez zmieszanie substancji czyn¬ nej ze znanymi substancjami pomocniczymi, np. obojetnymi srodkami rozcienczajacymi, jak weglan wapniowy, fosforan wapniowy albo cukier mle¬ kowy, srodkami rozkruszajacymi, jak skrobia ku¬ kurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacy¬ mi, jak skrobia albo zelatyna, srodkami nadajacy¬ mi poslizg jak stearynian magnezowy albo talk i/lub srodkami powodujacymi przedluzone dziala¬ nie jak karboksypolimetylen, karboksymetylocelu- loza, ftalan acetylocelulozy albo octan poliwi¬ nylu.Tabletki moga tez skladac sie z kilku warstw.Odpowiednio mozna tez wykonywac drazetki przez powlekanie rdzeni wykonanych analogicznie jak tabletki, srodkami zwykle stosowanymi do powle¬ kania drazetek, jak kolidon albo szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu albo cukier. W ce¬ lu uzyskania efektu przedluzonego dzialania albo w celu unikniecia niemieszajacych sie ze soba skladników, rdzen moze tez skladac sie z kilku warstw. W celu uzyskania efektu przedluzonego dzialania, równiez powloka drazetki moze sie skla¬ dac z kilku warstw, przy czym mozna stosowac srodki pomocnicze wymienione w przypadku table¬ tek.Soki biologicznie czynnych srodków lub pola¬ czen takich srodków wedlug wynalazku moga za¬ wierac dodatkowe srodki slodzace, jak sacharyna, cyklamioian, gliceryna albo cukier, jak równiez srodek polepszajacy smak, jak substancje aroma¬ tyczne, np. wanilia albo wyciag z pomaranczy. Po¬ za tym moga zawierac srodki pomocnicze do zawie¬ szania albo do zageszczania, jak sól sodowa karbo¬ ksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem ety¬ lenowym, albo srodki konserwujace jak p-hydro- ksybenzoesany.Roztwory iniekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób np. z dodatkiem srodków konserwujacych, jak p-hydroksybenzoesany, albo stabilizatorów, jak so¬ le metali alkalicznych kwasu etylenodwuamino- czterooctowego i rozlewa sie je do fiolek miekcyj- nych albo ampulek.Kapsulki, zawierajace biologicznie czynne srodki albo mieszaniny takich srodków wytwarza sie np. w ten sposób, ze srodki te miesza sie z obojetnymi nosnikami, np. cukrem mlekowym albo sorbitem i umieszcza w kapsulkach zelatynowych.Odpowiednie czopki wytwarza sie np. przez zmie¬ szanie substancji czynnej lub substancji czynnych z zwykle stosowanymi nosnikami, jak tluszcze obojetne albo glikol polietylenowy lub jego po¬ chodne.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzo- dwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 39 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N- (2-amino-5-chlorofenylo)-maleinowego o tempera- 5 turze topnienia 108 — 109°C rozpuszcza sie 150 ml metanolu, zadaje 5 ml stezonego kwasu solnego i roztwór ten rozciencza 75 ml wody. W tempera¬ turze pokojowej wykrystalizowuje w ciagu nocy 20,5 g (60,5% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-5- fenylo- 1H- l,5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2,4 o temperaturze topnienia 300 — 302°C.Ten sam zwiazek uzyskuje sie przez dodanie stezonego kwasu solnego do uwolnionego od ka¬ talizatora metanolowego roztworu uwodornionego amidu estru etylowego kiwasu N-fenylo-N-(2-initro- 5-chlorofenylo-malonowego i pozostawienie na pe¬ wien czas w temperaturze pokojowej.Stosowany przy tym jako surowiec wyjsciowy amid estru etylowego kwasu N-fenylo-N-(2-amino- 5-chlorofenylo)-maIonowego wytwarza sie nastepu¬ jaco: 50 g N-fenylo-N-(2-nitro-5-chlorofenylo)-aminy i 35,5 g chlorku estru etylowego kwasu malonowego rozpuszcza sie w 500 ml benzenu i ogrzewa w cia¬ gu 15 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór ben¬ zenowy przemywa sie za pomoca rozitworu wodo¬ roweglanu sodu i wody, a rozpuszczalnik zagesz¬ cza w prózni. Po dodaniu metanolu wykrystalizo¬ wuje 52 g (= 82% wydajnosci teoretycznej) amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N-(2-nitro-5-chlo- rofenylo)-malonowego o temperaturze topnienia 83 — 85°C. 52 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-5- (2-nitro-5-chlorofenylo)-malonowego rozpuszcza sie w metanolu i uwodornia pod cisnieniem 6 atn w temperaturze pokojowej w obecnosci niklu Raney'a.Po usunieciu katalizatora rozpuszczalnik oddesty- lowuje sie, a pozostalosc w kolbie krystalizuje z niewielkiej ilosci metanolu. Otrzymuje sie 29,4 g (=62% wydajnosci teoretycznej) amidu estru ety¬ lowego kwasu N-fenylo-N-(2-amino-5-chlorofenylo) -malonowego o temperaturze topnienia 108 — 109°C.Przyklad II. 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-ben- zodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 9 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N- (2-amino-5-chlorofenylo)-malonowego o temperatu¬ rze topnienia 108 — 109°C dodaje sie w tempe¬ raturze pokojowej do roztworu etanolanu sodowego (wytworzonego z 100 ml absolutnego alkoholu i 730 mg sodu). Roztwór pozostawia sie w spokoju w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie oddestylowywuje sie alkohol w prózni, a pozostalosc w kolbie zadaje 200 ml wody. Po za¬ kwaszeniu roztworu stezonym kwasem solnym od¬ sacza sie 6,6 g (= 96% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 o temperaturze topnienia 298 — 300°C.Przyklad III. 7 -chloro-1-metylo-5-fenylo-1H- 1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 1,65 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N- (2-amino-5-chlorofenylo)-malonowego o temperatu¬ rze topnienia 108 — 109°C dodaje sie do roztworu etanolanu sadowego, wytworzonego z 20 ml abso¬ lutnego alkoholu i 150 ml sodu. Roztwór pozosta- 15 20 25 30 35 40 45 50 35 607 wia sie w spokoju w ciagu 5 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 1 ml jodku metylu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna. Po zageszczeniu roztworu w prózni zadaje sie woda i roztwór wytrzasa z chlor¬ kiem metylenu. Faze chlorku metylenu suszy sie i zageszcza, a z pozostalosci przez traktowanie za pomoca octanu etylu i wegla wyodrebnia sie 500 mg 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwu- azepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 o temperaturze topnie- nia 180 — 182°C. Wydajnosc wynosi 34% wydajnos¬ ci teoretycznej.Przyklad IV. 7-chloroT5-fenylo-lH-l, 5-ben- zodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 10 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N- (2-amino-5-chlorofenylo)-malonowego rozpuszcza sie w 50 ml alkoholu i 1,7 g wodorotlenku potasowe¬ go i pozostawia na przeciag 6 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie jeszcze przez 45 minut na kapieli wodnej, z za¬ stosowaniem chlodnicy zwrotnej, roztwór alkalicz¬ ny zageszcza w prózni, pozostalosc zadaje 100 ml wody i silnie alkaliczny roztwór doprowadza sie do wartosci pH 7 za pomoca kwasu octowego lodowa¬ tego. Wydzielone krysztaly odsacza sie. Wydajnosc 4,3 g (=50% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-5- fenylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 o temperaturze topnienia 297 — 300°C.Przyklad V. 7-metoksy^5-fenylo-lH-l, 5-ben- zodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 41 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N^ (2-nitro-5-metoksyfenylo)-malonowego o tempera¬ turze topnienia 96 — 97°C (wytworzonego analo¬ gicznie jak w przykladzie I) rozpuszcza sie w me¬ tanolu i uwodornia wobec niklu Raney'a w tem¬ peraturze pokojowej. Po odsaczeniu niklu Raney'a roztwór zageszcza sie do mroiej wiecej 300 ml, za¬ daje 7 ml stezonego kwasu solnego i dodaje na¬ stepnie wody az do rozpoczecia sie metnienia. Przez noc wykrystalizowuje 11 g (= 32,2% wydajnosci teoretycznej) 7-metoksy-5-fenylo-1H-1, 5-benzo- dwuazepino-[3H, 5Hdionu-2, 4 o temperaturze topnienia 247°C.Przyklad VI. 5-fenylOrlH-l, 5-benzodwuaze- pino-[3H, 5H]-dion-2, 4 90 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N- (2-nitro-fenylo)-malonowego wytworzonego analo¬ gicznie jak w przykladzie I rozpuszcza sie w meta¬ nolu i uwodornia wobec nliklu Ramey'a w tempera¬ turze pokojowej. Metanol usuwa sie w prózni, a pozostalosc rozpuszcza w 2 n kwasie solnym. Po¬ woli nastepuje cyklizacja i po 5 godzinach odsa¬ cza sie 26,1 g (= 40% wydajnosci teoretycznej) 5- fenylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 o temperaturze topnienia 280°C.Przyklad VII. 5-(4'-metoksyfenylo)-lH-l, 5- benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 71 g amidu estru etylowego kwasu N-(4-metoksy- fenylo)-N-(2-nitrofenylo) -malonowego (wytworzo- nego analogicznie jak w przykladzie I) rozpuszcza sie w metanolu i uwodornia wobec niklu Raney'a w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 6 atn.Katalizator odfiltrowywuje sie, a roztwór metano¬ lowy zageszcza do 200 ml. Po dodaniu 8 ml stezo¬ nego kwasu solnego i 150 ml wody poczatkowo kla- TtT2 8 równy roztwór odstawia sie na 4 dni w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie wydzielony 5-(4'-mc- toksyfenylo)-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]- dion-2, 4 odfiltrowywuje sie z wydajnoscia 30 g(3= 5 54% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze top¬ nienia 286 — 290°C.Przyklad VIII. 8-metylo-5-fenylo-lH-l, 5- benzoazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 40 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N- io (2-nitro-4-metylofenylo)-malonowego, wytworzone¬ go analogicznie jak w przykladzie I, o tempera¬ turze topnienia 104 — 108°C uwodornia sie w me¬ tanolu wobec niklu Raney'a, odsacza katalizator i metanolowy roztwór zageszcza do 200 ml. Roztwór 15 zakwasza sie 5 ml stezonego kwasu solnego i do¬ daje wody az do zmetnienia. Po kilkugodzinnym pozostawieniu w temperaturze pokojowej wytraco¬ ny osad odsacza sie i otrzymuje 20 g (= 65% wy¬ dajnosci teoretycznej) 8-metylo-5-fenylo-lH-l, 5- ?o benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 o temperatu¬ rze topnienia 284—285°C.Przyklad IX. 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-lH- 1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 5 g 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino- 25 [3H, 5H]-dionu-2, 4, wytworzonego analogicznie jak w przykladzie I, rozpuszcza sie w 250 ml dio¬ ksanu i zadaje 1,5 g amidku sodowego. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 60°C, przy czym utworzony zwiazek w postaci soli sodo- jo wej rozpuszcza sie. Nastepnie dodaje sie 5 ml jod¬ ku metylu i ogrzewa w ciagu 6 dalszych godzin do temperatury 70°C. Po dodaniu nieco metanolu roztwór zageszcza sie w prózni, pozostalosc w kol¬ bie rozpuszcza sie w wodzie, a nastepnie wytrza- 35 sa z chlorkiem metylenu. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu wyodrebnia sie 3,4 g 7-chloro-l- -metylo-5-fenylo-1H-1, 5 beozodwuazepiino-L3H, 5H]-dionu-2, 4 o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad X. 5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepi- 40 no-[3H, 5H]-dion-2, 4 Do zawiesiny 117 g pylu zelazowego, 730 ml eta¬ nolu, 300 ml kwasu octowego lodowatego i 210 ml wody, która sie ogrzewa do wrzenia i miesza, do¬ daje sie 60 g amidu estru etylowego kwasu N-feny- 45 lo-N-(2-nitrofenylo)-malonowego, utrzymujac mie¬ szanine reakcyjna stale w stanie wrzenia. Nastepnie ogrzewa sie dalej do wrzenia jeszcze w ciagu 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, nie zuzyty pyl zelazny odsacza sie a roztwór zageszcza w prózni. Po do- 50 daniu rozcienczonego amoniaku do pozostalosci po¬ reakcyjnej wytrzasa sie z chlorkiem metylenu, roz¬ twór chlorku metylenu suszy za pomoca siarczanu magnezowego, saczy przez wegiel i usuwa rozpu¬ szczalnik w prózni. Pozostalosc w kolbie zmydla 55 sie za pomoca alkoholowego roztworu wodorotlen¬ ku potasowego, roztwór zageszcza, zadaje woda i zakwasza kwasem solnym do wartosci pH 6. Z wodnego roztworu wytraca sie 5-fenylo-lH-l, 5- benzodwuazepino-[3H, 5HJ-dion-2, 4 o temperatu- eo rze topnienia 280°C.Przyklad XI. 7-chloro-3-metylo-5-fenylo-1H- 1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 116 g amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N- (2-nitro-5-chlorofenylo)-alfa-metylomalonowego o es temperaturze topnienia 72—76°C, wytworzonego«7*72 9 analogicznie jak w przykladzie I, rozpuszcza sie w metanolu i w warunkach lagodnych redukuje wobec niklu Raney'a. katalizator odfiltrowywuje sie, a rozpuszczalnik usuwa w prózni. Oleista pozosta- lpsc rozpuszcza sie w 200 ml metanolu, dodaje 20 ml stezonego kwasu solnego i zadaje woda az do zmetnienia, po czym pozostawia w przeciagu nocy w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 55,5 g (= 66% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-3-metylo- 5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu- 2, 4 o temperaturze topnienia 298—299°C.Przyklad XII. 7-chloro-l-(beta-hydroksyety- lo)-5rfenylo-lH-l, 5-benzoclwuazepino-[3H, 5H]- dion-2, 4 . Mieszanine skladajaca sie z 0,1 mola = 28,6 g 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H] -dionu-2, 4 500 ml metanolu, 25 ml H2Q, 10—15 ml tlenku etylenu i 1 ml trytonu B, miesza sie okolp 8 godzin w temperaturze pokojowej. Powstaje kla¬ rowny roztwór, który odparowywuje siie. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, wytrzasa z wo¬ da, suszy i odparowuje chlorek metylenu. Po prze- krystalizowaniu z etanolu uzyskuje sie 25,6 g (= 78Vwydajnosci teoretycznej) bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 208—210°C.Przyklad XIII. 7-chloro-l-(beta-metoksy- etylo(-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepinp-[3H, 5H]- dion-2, 4 0,1 mola (28,6 g) 7-chlorp-5-fenylo-lH-l, 5-ben- zodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 zawiesza sie w 750...ml absolutnego czterowodorofuranu i po doda¬ niu 5 g 50% zawiesiny wodorku sodowego miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej.Gdy wszystko jest juz rozpuszczone, dodaje sie 0,15—0,2 mola (co odpowiada 21—28 g) eteru 0-bro- moetylometylowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 15—20 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie zageszcza sie w prózni, dodaje wody i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Uwolniony od nierozpuszczal¬ nych skladników i osuszony roztwór chlorku me¬ tylenu zageszcza sie i pozostalosc przekrystalizo- wuje z eteru izopropylowego. Wydajnosc: 22 g (= 64% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-l-beta-meto- fesyetylo)-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 o temperaturze topnienia 178— 180°C.Przyklad XIV. 7-chloro-l-metylo-5-fenylo- 1H-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 15 g 2-metyloamino-5-chloro-dwufenylpaminy o temperaturze wrzenia 147—150°C 0,5 mm Hg roz¬ puszcza sie w 300 ml benzenu i mieszajac, zadaje sie powoli 11 g dwuchlorku kwasu malonowego, rozcienczonego 30 ml benzenu.Ogrzewa sie dalej w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna, oddziela czesci zywiczne przez odsaczenie przez wegiel, zageszcza i pnzekrystalizowywuje po¬ zostalosci z izopropanolu, Wydajnosc: 25% wydaj¬ nosci teoretycznej o temperaturze topnienia 180— 182°C.Przyklad XV. 7-chloro-l-metylo-5-fenylo- -1H-1, 5-benaodwuazepiino-[3H, 5H]-diion-2, 4 5 g 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino- [3H, 5H]-dionu-2, 4 wytworzonego analogicznie jak w przykladzie XIV z zastosowaniem 2-amino-5- chlorodwufenyloaminy (o temperaturze topnienia 10 102—103°C) rozpuszcza sie w 250 ml dioksanu i za¬ daje 1,5 g amidku sodowego. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do temperatury 60°C, przy czym zwiazek jako sól sodowa rozpuszcza sie klarownie. 5 Nastepnie dodaje sie 5 ml jodku metylu i ogrzewa w ciagu dalszych 6 godzin do temperatury 70°C.Po dodaniu nieco metanolu roztwór zageszcza sie w prózni, pozostalosc w kolbie miesza sie z woda a wodny roztwór wytrzasa sie z chlorkiem mety- 10 lenu.Po przekrystalizowaniu z octanu etylu wyodrebnia sie 3,4 g 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-lH-l, 5-benzo- dwuazepiny o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad XVI. 7-chloro-l-etylo-5-fenylo-1H- 15 1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 28,6 g (0,1 mola) J^chloro-5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 zawiesza sie w 750 ml czterowo¬ dorofuranu i po dodaniu 5 g 50% zawiesiny wo¬ dorku sodowego miesza sie w temperaturze poko- 20 jowej przez 2 godziny. Po wkropleniu 30 cm1 jodku etylu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 10 godzin, po czym odparowuje, pozostalosc rozpuszcza w chlorku me¬ tylenu wytrzasa z woda, rozdziela fazy i po osu- 25 szeniu fazy organicznej odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Wy¬ dajnosc wynosi 71% wydajnosci teoretycznej. Pro¬ dukt topnieje w temperaturze 226 — 227°. 7-chloro-l-etylo-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepi- 30 no-[3H, 5H]-dion-2, 4 otrzymuje sie równiez ana-i logicznie jak w przykladzie XIV z 2-etyloamino-5-; chlorodwufenyloaminy, o temperaturze wrzenia 152—155°C i dwuchlorku kwasu malonowego.Przyklad XVII. 7-chloro-l-metoksymetylo-5- 35 fenylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 Zwiazek ten otrzymuje sie postepujac analo¬ gicznie jak w przykladach III i XV, przez reakcje soli sodowej 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwu- azepiino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 z eterem chlorodwu- 40 metylowym z wydajnoscia wynoszaca 53% wydaj¬ nosci teoretycznej. Produkt topnieje w temperatu¬ rze 164—165°C.Przyklad XVIII. 5-fenylo-7-trójfluorometylo- 1H-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 45 73,4 g (0,2 mola) amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N-(2-amino -5-trójfluorometylofenylo)-ma- lonowego o temperaturze topnienia 142—144°C pod¬ daje sie cykliizacji za pomoca roztworu metanolanu sodu w sposób opisany w przykladzie II. Otrzy- 50 muje sie produkt koncowy w ilosci 72 g, topniejacy i w temperaturze 258—260°C.Ten sam zwiazek otrzymuje sie równiez przez reakcje 2-amino-5-trójfluorometylodwufenyloaminy, o temperaturze topnienia 58—60°C i dwuchlorku 59 kwasu malonowego.Przyklad XIX. l-metylo-5-fenylo-7-trójfluoro- metylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 32,0 g (0,1 mola) 5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH- 1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 w postaci 60 soli sodowej alkiluje sie jodkiem metylu. Otrzymu¬ je sie 25,9 g (78% wydajnosci teoretycHnej) produktu koncowego jako bezbarwne krysztaly, o tempera¬ turze topnienia 203—205°C.Przyklad XX. 7-ehloro-5-(2-chlorofenylo)-l- 65 metylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 411 OT 972 12 Z amidu estru etylowego kwasu N-(2-chloro£eny- Io(-N-)2-amino-5-chlorofenylo)-malonowego, o tem¬ peraturze topnienia 130—132*0 w sposób opisany w przykladzie III otrzymuje sie po alkilowaniu jod¬ kiem metylu 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-l-metylo- 1H-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 o tem¬ peraturze topnienia 222°C.Przyklad XXI. 7-bromo-1-etylo-5-fenylo - 1H-1, 5-benzodwua Z amidu estru etylowego kwasu N-fenylo-N-(2- amino-5-bromofenylo)-malonowego, o temperaturze topnienia 117—118°C otrzymuje sie przez alkaliczna cyklizacje, prowadzona analogicznie jak w przy¬ kladzie III zwiazek nor, o temperaturze topnienia 302—304°C, który w zwykle stosowany sposób al¬ kiluje sie jodkiem etylu. Otrzymany produkt kon¬ cowy topnieje w temperaturze 201—203°C.Przyklad XXII. 7-bromo-l-metylo-5-renylo- 1H-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 Ze zwiazku nor, wytworzonego jak w przykladzie XXI, o temperaturze topnienia 302—304°C otrzy¬ muje sie przez metylowanie jodkiem metylu 7-bro- mo-l-metylo-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino- [3H, 5H]-dion-2, 4 o temperaturze 204—205°C. 10 15 20 Przyklad XXIII. 7-fluoro-l-metylo-5-fenylo- 1H-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dron-2, 4.Zwiazek ten otrzymuje sie z N-(2-nitrofluorofe- nylo)-aminy przez synteze opisana w przykladach II i I. Produkt koncowy topnieje w temperaturze 185—186°C. Niealkilowany zwiazek topnieje w tem¬ peraturze 270—271°C.Przyklad XXIV. 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-l- (p-hydroksyizopropylo)- 1H-1, 5-benzodwuazepino- [3H, 5H]-dion-2, 4. 10 g 7-chloro-(2-chlorofenylo)-lH-l, 5-benzodwu- azepdno-[3H, 5H]-ddonu-2, 4 o temperaturze topnie¬ nia 263—264°C miesza sie z 500 ml 90% metanolu, 0,5 ml trytonu B i 15 ml tlenku propylenu w cia¬ gu 25 godzin w temperaturze 40°C. Po zwykle stosowanej obróbce otrzymuje sie 5,5 g (47% wy¬ dajnosci teoretycznej). Produkt topnieje w tempera¬ turze 156—157°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki o wzorze 1, w którym znaczenie pod¬ stawników oraz temperatury topnienia podane sa w nastepujacej tablicy 1. W oddzielnej kolumnie jest podane powolanie sie na przyklad, wskazu¬ jace, ze dany zwiazek wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny do sposobu opisanego w wymienionym przykladzie.Przyklad Nr 1 XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII Lin LIV LV Ri 2 H H H H H H H CH8 C2H5 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 C2H5 CH8 CH8 CH, n-C8H7 i-C8tt7 H H H H H C2H5 CH8 CH8 CH8 R* 3 h; H H H H H H H H H H U H H H H H H H H H H CH» H n H CH8 H CH8 1 H Tablica 1 R, 4 2-OCH8 3-OCH8 H 3-CH8 2-OCH8 3-C1 2-CH8 H H H H H 2-OCH, 3-OCH8 4-OCH8 2-OCH8 3-C1 2-CH8 2-OCH8 H H 4-Cl 2-CH, H 2-CH8 4-Cl H 4-Cl H 3-CH, R4 ^~5 H H H ' H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H 4-CH8 H H H H H R5 6 H 1 H 8-C1 H 7-C1 7-C1 7-C1 H 7-C1 7-OCHj 8-C1 8-CH, H H H H 7-C1 7-C1 8-C1 7-C1 7-C1 H 7-C1 6-C1 7-C1 7-C1 7-C1 H 7-ci H Temperatura topnienia °C 7 295—297 213 303—304 244—246 281 256 223 166—170 226—227 131—132 160—161 153 205 127 175 194—195 189—196 199—201 221—222 195—197 141—143 245 306 235 258—259 264—266 208—210 190—192 216—218 163—164 Otrzyma¬ ne wedlug przykladu 8 XIII—XIV XIII—XIV XIII xni XIII xni xin XIII XIII xin xm xni XIII xni XIII XIII XIII i XIV XIII67 972 cd. tablica 1 1 1 LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII LXXIV LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII LXXXIV LXXXV LXXXVI LXXXVII LXXXVIII LXXXIX XC XCI XCII XCIII XCIV xcv xcvi XCVII XCVIII XCIX C CI CII CIII CIV cv CVI CVII CVIII 2 CH3 C2H5 n-C8H7 i-C8H7 CH8 n-C4H9 CH8 H H H CH8 H CH8 C2H5 wzór 4 H CH8 C2H5 H CH8 C2H5 H H CH8 H CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 C2H5 CH2^CH-CH2 CHj ==CH-CH2— CH-CH8 wzór 5 C1-CH=CH-CH2 CH=C-CH2 wzór 6 benzyl HO-CH2-CH^CH3 HO-CH2-CH2H HO-CH2-CH-CH3 H8CO-CH2-CH2 H8CO-CH2 H5C20-CH2-CH2 wzór 7 wzór 8 wzór 9 Cl-CH2-CH2-Cji2 wzór 10 H5C2-S-CH.2~CH2 H H 3 CH8 CHa CH8 CH8 HI H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H ti H H< H H H H 4 2-CH8 2-CH8 H H H H 2-CH8 2-Cl 2-CH8 H H 2-CH8 2-CH8 2-Cl 2-Cl 2-CH8 2-CH8 2-CH8 H H H 2-Cl 2-F 2-F 2-C9H5 4-C1 2-Cl 2-Cl 2-C0H5 H H H H H H H H H H H 2-Cl 2-Cl H H H H H H H H H H H 5 H H H H H H 4-CH8 H 4-C1 1 H H 3-CH3 3-CH3 H H 3-CH8 3-CH3 3-CH8 H H H 4-C1 H H H H H 4-CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 6-a 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-F 7-F H H 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Br 7-Br 7-Br 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 8-CF8 7-CF8 1 8-CF8 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl | 7-Cl 7-Cl 1 7-Cl 7-Cl 7-Cl 7-Cl H 7 193—195 173—174 155—157 116 171—172 158 188—190 263 245 291 185 220—221 222—224 207—209 215—217 252—253 200—202 201—203 302—304 202—204 201—203 282—284 255—257 153—154 195—196 226—227 222 201/202 178—179 130—131 203—205 176^177 203—206 105—107 154^156 153—154 228—229 213—216 197—199 192—194 197—199 156—156 175—178 164—165 135—137 148—150 145 159—160 156—158 172—174 129—131 300—302 280 1 8 XIII XIII XIII XIII XIII XIII i XIV XIII I I I XIII I XIII XIII XIII I XIII i XIV XIII I XIII xiii 1 1 xin 1 xin XIII XIII XIII xm XIII xm xni XIII XIII XIII XIII XIII XIII XII XII XII XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIV XIV W sposób analogiczny do opisanych w wyzej po- w której w odpowiednich kolumnach podane sa danych przykladach wytwarza sie równiez zwiazki temperatury topnienia oraz powolanie sie na od- o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki maja powiedni przyklad, znaczenie przytoczone w nizej podanej tablicy 2,67 972 Tablica 2 Przyklad nr Ri R|4 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 6 Wytworzo¬ ny wedlug przykladu CIX ex CXI CXII CXIII CXIV cxv CXVI CXVII CXVII CXIX CXX CXXI CXXII CXXIII CXXIV cxxv CXXVI CXXVII CXXVIII CXXIX CXXX CXXXI CXXXII CXXXIII CXXXIV CXXXV CXXXVI CXXXVII CXXXVIII CXXXIX CXL CXLI CXLII CXLIII CXLIV CXLV CXLVI CXLVII CXLVIII CXLIX CL CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH, CH8 HO-(CH2)8 HO-(CH2)» HO-(CH2)2 (CH8)2-N-(CH2)2 wzór 11 CH8 CH8 H H C2H5 n-C8H7 izo-C8H7 CH2=CH-CIi2- CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 wzór 12 CH8 CH8 C2H5 HO-(CH2)2 wzór 12 CH8 CH8 H CH8 4-CH8 4-CF8 H H 2-CFa 2-CF8 2-Br 2-C1 2-Br 2-Br 2-Br 2-F 2-F H H H 2-F H H 2-C1 H 2-C1 H H H H 3-F 4-F 4-C1 2-OCH8 4-OCH8 3-OCH8 H 2-F 2-C1 2-F H H 2-C1 2-F 2-Br 3-CF8 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 7-Cl 7-Cl 8-OCH8 7-CH8 7-CF3 7-Cl 7-Cl 7-CF8 7-CF8 7-Br 7-F 7-Cl 7-CF8 7-Cl 7-CF8 7-CF8 7-Cl 7-Cl 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF3 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-CF8 7-Br 7-Br 7-Br 7-Br 7-Br 7-F H 7-Cl 7-Cl 203—204 192—193 162—164 194—195 164—165 204—205 210—212 175—177 194—195 205—208 190—192 195—196 184—186 211—213 157—159 153—154 134—135 142—144 203—205 175—177 258—260 230—232 180—182 185—188 176—178 168—171 153—157 191—193 188—190 199—201 170—172 173—175 185—187 179—181 210—212 226—228 203—206 205 195—196 162—163 255—256 192—193 XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIII XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIII+XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIV XIII XIII XIII XII XIII XIII XIII I XIII Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w postaci róznych form uzytkowych, których przyklady podane sa nizej. Przyklady te nie dotycza sposobu wedlug wy¬ nalazku i maja charakter jedynie dodatkowej in¬ formacji. 1. Drazetki. Rdzen drazetkowy zawiera: a) 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-l-H-l, 5-benzodwu- azepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 10,0 mg cukier mlekowy 28,5 mg ,".. skrobia kukurydziana 15,0 mg zelatyna 1,0 mg stearynian magnezowy 0,5 mg 55,0 mg b) 7-chloro-l-etylo-5-fenylo-lH-l, pino-[3H, 5H]-dion-2, 4 cukier mlekowy skrobia kukurydziana zelatyna stearynian magnezowy 5-benzodwuaze- 10,0 mg 28,5 mg 15,0 mg 1,0 mg 0,5 mg 55,0 mc 10 c) 7-chloro-l-(fl-metoksyetylo)-5-fenylo-lH-l, 5- benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 10,0 mg cukier mlekowy 28,5 mg skrobia kukurydziana 15,0 mg zelatyna 1,0 mg*7»72 17 18 stearynie, magnezowy 0,5 mg 55,0 mg d) l-metylo-5-fenylo-7-trójfluorofenylo-lIJl, 5-ben- zodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 10,0 mg cukier mlekowy 28,5 mg . skrobia kukurydziana 15,0 mg zelatyna 1,0 mg stearynian magnezowy 0,5 mg e) 7-bromo-l-etylo-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuaze- pino-[3H, 5H]-dion-2,4 10,0 mg cukier mlekowy 28,5 mg skrobia kukurydziana 15,0 mg zelatyna 1,0 mg stearynian magnezowy 0,5 mg 55,0 mg f) 7-chloro-l-(P-hydroksyetylo)-5-fenylo-lH-l, 5- benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 10,0 mg cukier mlekowy 28,5 mg skrobia kukurydziana 15,0 mg zelatyna 1,0 mg stearynian magnezowy 0,5 mg 55,0 mg Mieszanine substancji czynnej z cukrem mleko¬ wym i skrobia kukurydziana granuluje sie z 10% roztworem zelatyny za pomoca sita o wymiarze otworu 1 mm, suszy w temperaturze 40°C i prze¬ ciera jeszcze raz przez sito.Otrzymany granulowany produkt miesza sie z stearynianem magnezowym i poddaje sprasowa¬ niu. W ten sposób otrzymane rdzenie powleka sie jak zwykle powloka, skladajaca sie z wodnej za¬ wiesiny z cukru, dwutlenku tytanu, talku i gumy arabskiej. Po wysuszeniu drazetki poleruje sie za pomoca wosku pszczelego. Koncowa waga dra¬ zetki: 100 mg 2. Czopki. Czopek zawiera: a) 7-chloro-l-etylo-5-fenylo-lH-l, 5 benzodwu- azepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 10,0 mg Masy podstawowej (np. witepsol W 45; mie¬ szanina trójglicerydu) 1690,0 mg b) 7-chloro-1-(beta-metoksyetylo)-5-fenylo-1H -1, 5-benzodiwuazepiino-[3H, 5H]-diion-2,4 10,0 mg masa na czopki (np. witepsol W 45; miesza¬ nina trójglicerydu) 1690,0 mg Drobno sproszkowana substancje miesza sie za pomoca zanurzanego homogenizatora z roztopiona i ochlodzona do temperatury 40°C masy czopko¬ wej. Mase o temperaturze 35°C wlewa sie do lekko ochlodzonych form. PL PL PL PL
Claims (10)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-dionów-2, 4 o wzorze ogólnym 1, w którym 1^ oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-5 atomach wegla, grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, która jest podstawiona przez grupe hydro¬ ksylowa, atom wodoru, grupe dwualkiloaminowa o 2-4 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy hetero¬ cykliczny pierscien zwiazany przez atom azotu z lancuchem grupy alkilowej, grupe alkoksylowa lub 6 alkoksykarbonyIowa o 1-2 atomach wegla, grupe alkilomerkapto o 1-2 atomach wegla lub grupe al¬ kilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupa winylooksykarbonyIowa, grupe alkenylowa o 3-5 atomach wegla, grupe alkenylowa podstawiona gru¬ lo pa alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla lub atomem chlorowca, grupe alkinylowa o 2-4 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkilometylowa o 4-7 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkenylometylowa o 6-7 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa o 7-9 ato- 15 mach wegla, ewentualnie w pierscieniu fenylowym podstawiona grupa metylowa, metoksylowa lub ato¬ mem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R, i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom 20 chlorowca, grupe trójfluorometyIowa lub grupe al¬ kilowa lub alkoksylowa o 1-2 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca lub gru¬ pe alkilowa albo alkoksylowa o 1-2 atomach wegla znamienny tym, ze amid estru alkilowego kwasu 25 N-fenylo-N-(2-aminofenylo)-malonowego o wzorze 2, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, a R* R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie cyklizuje sie, lub 2-amino-dwufenylo-amine o wzorze ogól¬ nym 3, w którym Rlf R8, R4 i R5 maja wyzej podane 30 znaczenie cyklizuje sie za pomoca dwuhalogenku kwasu malonowego lub kwasu alkilomalonowego i otrzymany zwiazek ewentualnie alkiluje sie w polozeniu 1.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako srodek cyklizujacy stosuje sie kwas mineralny.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek cyklizujacy stosuje sie alkoholan me¬ talu alkalicznego lub wodorotlenek metalu alka¬ licznego. 40
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-dwufenylo-amine cyklizuje sie w obecnosci trzeciorzedowej aminy.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie za pomoca wodorku so- 45 dowego lub amidku sodowego w czterowodorofura- nie.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro -l-metylo-5- fenylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionów- 50 2, 4 amid estru etylowego kwasu N-fenylo-N-(2- amino-5-chlorofenylo)-malonowego cyklizuje sie za pomoca etanolu sodowego a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie metylowaniu.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 w przypadku wytwarzania 7-chloro-l-etylo-5-feny- lo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionów-2, 4 traktuje sie jodkiem etylu 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 w obecnosci wodorku sodowego lub na 2-etyloamino-5-chloro- eo dwufenyloamine dziala sie dwuchlorkiem kwasu malonowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro-(p-hydroksy- etylo)-5-fenylo-LH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]- 35 dionu-2, 4 ogrzewa sie 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-19 87 972 20 benzodwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 z tlenkiem etylenu w obecnosci trytonu B.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro-l-(|3-metoksy- etylo)-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]- dionu-2, 4 poddaje sie redukcji wodorkiem metalu alkalicznego 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwu- azepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 i otrzymany produkt wprowadza sie w reakcje z eterem (3-bromoetylo- metylowym. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro-l-metoksyme- tylo-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]- dionu-2, 4 wprowadza sie w reakcje z sola sodowa 7-chloro-5-fenylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2. 4 z eterem chlorodwumetylowym. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro-5-(2-chlorofe- nyloM-Cp-hydroksyizopropyloMH-l, 5-benzodwu- azepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 miesza sie w podwyz¬ szonej temperaturze 7-chloro-(2-chlorofenylo)-lH- 1, 5-benzódwuazepino-[3H, 5H]-dion-2, 4 z tlenkiem propylenu i trytonem B. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-fenylo-7-trójfluorome- tylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu, pod¬ daje sie cyklizacji za pomoca roztworu etanolanu sodu amid estru etylowego kwasu N-fenylo-N-(2- amino-5-trójfluorometylofenylo)-malonowego lub 2- -amino-5-trójfluorometylodwufenyloamiine wprowa¬ dza sie w reakcje z d/wuchlorkiiem kwasu malono- wego. 10 20 Cft 30 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-5-fenylo-7- trójfluorometylo -1H-1, 5-benzodwuazepino -[3H, 5H]-dionu-2,4 5-fenylo-7-trójfIuorometylo-lH, 1, 5^ -benzodwuaezopdno-[3H, 5H]-diion-2, 4 w postaci soli sodowej alkiluje sie jodkiem metylu. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-chloro-5-(2-chlorofe- nylo)-l-metylo-lH-l, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]- dionu-2,4 amid estru etylowego kwasu N-(2-chloro- fenylo)-N-(2-amino-5-chlorofenylo)-malonowegó do¬ daje sie do roztworu etanolanu sodu i otrzymany zwiazek alkiluje jodkiem metylu. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-fluoro-l-metylo-5-fe- nylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 jako produkt wyjsciowy stosuje sie N-(2-nitro-4- fluorofenylo)-aniline. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-bromo-l-etylo-5-feny- lo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 alkalicznej cyklizacji poddaje sie amid estru ety¬ lowego kwasu N-fenylo-N-(2-amino-5-bromofeny- lo)-malonowego i otrzymany produkt alkiluje jod¬ kiem etylu. 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-bromo-l-metylo-5-fe- nylo-lH-1, 5-benzodwuazepino-[3H, 5H]-dionu-2, 4 poddaje sie alkalicznej cyklizacji amid estru etylo¬ wego kwasu N-fenylo-N-(2-amino-5-bromofenylo)- malonowego i otrzymany zwiazek metyluje sie jod¬ kiem metylu. SchematKI. 12p,10/Ol 67 972 MPK C07d 53/04 "—e. ! p—_g, ***„ Wz&r KH„ C ^^V»—r :cm-r. lKWr Z I1 LVz*/* J hc; , "L»H* •'3^ O-CH^CH, '2 OL H3C wzoa ^ WZOQ 5 H£(f\ H3C^ CH—CH2 JMH-CHg-O^ wzoa 6 W^OP 7 h*c2n H3C^ :nh—ch— ch2 wzoa 8KI. 12p,10/01 67 972 MPK C07d 53/04 H5C20 —C CH2 WZÓR 9 H5CO—C —CH=CH—CH2 wzoa 10 N (CH2)3 'Wzon n t -CHó wzOR 12 Bltk 634/73 110 egz. A4 Cena zl
10.— PL PL PL PL
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL67972B1 true PL67972B1 (pl) | 1972-12-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| PL151889B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of thaizole | |
| PL90476B1 (pl) | ||
| FI59099C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner | |
| SK279902B6 (sk) | Triazolpyrimidínové deriváty, farmaceutický prostr | |
| NO152064B (no) | Utvidet stiveranordning for en selvreisende vinge | |
| PL89679B1 (pl) | ||
| CS244409B2 (en) | Method of benzodiazepine derivative production | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| USRE28935E (en) | 5-Phenyl-7-chloro-1H-1,5-benzodiazepine-2,4-(3H,5H)-diones | |
| IE48829B1 (en) | Production of triazinones | |
| PL88788B1 (en) | Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses[gb1477302a] | |
| DE2262653A1 (de) | Neue 7-substituierte 3,5-dihydro-astriazino- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, deren 6-oxyde und verfahren zu ihrer herstellung | |
| PL93127B1 (pl) | ||
| PL147636B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline | |
| PL67972B1 (pl) | ||
| US4228167A (en) | Diuretic and vasodilating tricyclic quinazolines | |
| FI62086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| US3272816A (en) | 7-amino-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido[2, 3-d]pyrimidines | |
| EP0074929A1 (de) | Neue polycyclische Polyazaheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US3819627A (en) | 1-substituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones | |
| RU2099341C1 (ru) | Тетрагидроимидазо (1,4)бензодиазепины или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, способ их получения, промежуточные соединения для их получения и антивирусная композиция | |
| Bogatskii et al. | The Present State of the Chemistry of 1, 4-Benzodiazepines | |
| US4333944A (en) | 8-Halo-6-phenyl-4H-s-triazolo (3,4-c) thieno 1,4-diazepin-1-ones | |
| DE1965980A1 (de) | 2-(Dioxopiperazino)-benzophenone und Verfahren zu ihrer Herstellung |