PL67965B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 13.IV.1967 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 20.VIII.1973 67965 KI. 12p,6 MKP C07d 51/76 UKD Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych pirazynoiloguanidyny i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirazynoiloguanidyny.Jedyna znana, racjonalna metoda wytwarzania pochodnych pirazynoiloguanidyny polega na rea¬ kcji estrów kwasu pirazynowego albo zwiazków im pokrewnych, takich jak pirazynooksazynonów z guanidyna. Stwierdzono jednakze, ze niektóre pochodne guanidyny nie reaguja z tymi zwiazkami ewentualnie reaguja bardzo powoli. Poszukiwania dotyczyly wiec mozliwosci zastosowania zwiazku pirazynoilowego odznaczajacego sie zwiekszona re¬ aktywnoscia. W wyniku tych prac stwierdzono, ze zwiazkami odznaczajacymi sie znacznie wieksza reaktywnoscia niz stosowane dotychczas estry, a przy tym dajacymi sie latwo syntetyzowac, sa azy¬ dki kwasu pirazynowego. Zaleta azydków jest to, ze reaguja one szybko z pochodnymi guanidyny, takze tymi, które nie reagowaly z estrami i pira- zynooksazonami. Ponadto — w wiekszosci przypad¬ ków — zastosowanie azydków, dzieki wiekszej szybkosci reakcji, pozwala uzyskiwac produkt kon¬ cowy z wyzsza wydajnoscia i o wyzszym stopniu czystosci.Sposób wytwarzania pochodnych pirazynoilogu¬ anidyny o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza wodór, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawie¬ rajaca korzystnie 1—6 atomów wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, na przyklad metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, n-pentylowa, n-heksylowa lub ich izomery o rozgalezionych lan- 25 cuchach, a zwlaszcza grupe metylowa lub etylowa, jednopierscieniowa grupe aryIowa, korzystnie fe- nylowa, niepodstawiona lub podstawiona korzys¬ tnie chlorowcem, takim jak chlor lub brom, grupe merkapto, grupe tioalkilowa zawierajaca 1—5 ato¬ mów wegla, korzystnie tiometylowa, tioetylowa lub tiopropylowa, grupe tioalkilofenylowa, w której grupa alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, na przyklad grupe tiobenzylowa i tioetylofenylowa, grupe o wzorze ogólnym 4, w którym R5 oznacza v,odór, grupe alkilowa (zawierajaca korzystnie 1—6 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, n-pentylowa lub n-hek- sylowa albo ich izomery o budowie rozgalezionej, a najkorzystniej grupe metylowa lub etylowa), grupe alkenylowa (zawierajaca 2—5 atomów wegla, korzystnie grupe allilowa lub propenylowa), zas R6 oznacza wodór, grupe alkenylowa (zawierajaca 2—5 atomów wegla, korzystnie grupe allilowa lub propenylowa), grupe cykloalkilowa (zawierajaca 3—8 atomów wegla, korzystnie grupe cyklopropy- lowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa), jedno¬ pierscieniowa grupe arylowa (korzystnie fenyIowa, niepodstawiona lub podstawiona, na przyklad gru¬ pa alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla lub chlorowcem, najkorzystniej zas chlorem, bromem lub fluorem), grupe alkilowa zawierajaca 1—6 ato¬ mów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, n-pentylowa lub n-he- kpylowa albo ich izomery o rozgalezionym lancu- 679653 67 965 4 chu, nie podstawiona lub podstawiona na przyklad grupa wodorotlenowa, dwualkiloaminowa, w któ¬ rej kazda z grup alkilowych zawiera 1—4 atomów wegla, korzystnie jezeli jest grupa metylowa lub etylowa, grupa cykloalkilowa zawierajaca w pier¬ scieniu 3^8, atomów wegla, korzystnie grupe cy- klopropylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa, jednopierscieniowa grupe aryIowa, korzystnie fe¬ nyIowa, nie podstawiona lub podstawiona na przy¬ klad grupa alkilowa zawierajaca 1—3 atomów we¬ gla lub chlorowcem, a najkorzystniej chlorem, bro¬ mem lub fluorem, grupa co, co, co-trójfluorowa, gru¬ pa heterocykliczna, taka jak pikolilowa, furfury- lowa lub inoia, grupa alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, korzystnie grupa metoksylowa lub etoksylowa, przy czym jezeli R5 i R6 oznaczaja niz¬ sze grupy alkilowe to moga one tworzyc wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe heterocykliczna, taka jak grupa pirolidynylowa, piperydynowa lub podobne, a R1 oznacza chloro¬ wiec, na przyklad chlor lub brom; grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, n- pentylowa lub n-heksylowa albo ich izomery o roz¬ galezionych lancuchach; jednopierscieniowa grupe arylowa, a zwlaszcza fenylowa, nie podstawiona lub podstawiona, na przyklad chlorowcem, korzys¬ tnie chiorem lub bromem; R2 i R8 moga byc jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja wodór albo grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, korzys¬ tnie grupe metylowa, etylowa lub propylowa, przy czym jezeli R2 i R8 sa grupami alkilowymi, to mo¬ ga one tworzyc wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone grupe cykliczna, a zwlaszcza 2-imi- dazolinylowa lub 3, 4, 5, 6-czterowodoro-2-pirymi- dynylowa; R4 oznacza wodór; grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—6 atomów wegla, korzystnie grupe me¬ tylowa, etylowa lub propylowa; nizsza grupe alki¬ lowa podstawiona grupa arylowa (taka jak grupa naftyIowa lub fenylowa), jednopierscieniowa grupa arylowa zawierajaca jako podstawnik chlorowiec (a najlepiej chlor lub fluor) albo grupe alkilowa bedz alkoksylowa (zawierajaca 1—3 atomów we¬ gla), grupa heterocykliczna (taka jak osmiowodoro- 1-azocynylowa, szesciowodoro-1-azepinylowa albo pirydylowa) lub grupa wodorotlenowa; jednopiers¬ cieniowa grupe arylowa, korzystnie fenylowa, nie- podstawiona lub podstawiona na przyklad grupa alkilowa zawierajaca 1—3 atomów wegla (taka jak metylowa, etylowa lub propylowa), grupa alkoksy¬ lowa zawierajaca 1—3 atomów wegla (taka jak me¬ toksylowa, etoksylowa i propoksylowa), chlorowcem (korzystnie chlorem lub fluorem); w przypadkach gdy R8 i R4 sa nizszymi grupami alkilowymi mo¬ ga one byc polaczone bezposrednio albo poprzez heterogenny atom, a zwlaszcza atom tlenu lub azo¬ tu, tworzac wraz z azotem, do którego sa one przy¬ laczone pierscienie 5—8 czlonowe, takie jak piers¬ cien 1 -pirolidynylowy, piperydynowy, morfolinowy i podobne, polega na reakcji azydku kwasu pirazy- nowego o wzorze ogólnym 1, w którym R i R1 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, z guanidyna o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R8 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, zgodnie ze schematem 1. Otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 3 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasami. * ^ Zazwyczaj azydek kwasu pirazynowego dodaje sie do bezwodnego roztworu guandiny (w postaci 5 wolnej zasady) w rozpuszczalniku organicznym którym jest zwiazek zawierajacy grupy wodorotle¬ nowe o prostej lub rozgalezionej budowie lancu¬ cha, albo cykliczny, na przyklad metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, heksanpl, cyklopenta- io nol, cykloheksanol oraz zwiazki podpbne, badz 2- alkoksyetanol i zwiazki pokrewne, a -najlepiej 2- propanol. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury odpowiadajacej co najmniej tempe¬ raturze uzyskiwanej przy ogrzewaniu za pomoca 15 lazni parowej, najkorzystniej jest jezeli tempera¬ tura reakcji jest bliska lub równa temperaturze wrzenia mieszaniny. Czas reakcji wynosic moze ód kilku minut do 5—6 godzin, zazwyczaj wystar¬ cza 30 minut. Produkt koncowy mozna wydzielic 20 z mieszaniny poreakcyjnej znanymi sposobami, na przyklad przez dodanie duzych ilosci iodowatej wody (zazwyczaj 2 objetosci wody na 1 objetosc mieszaniny), a nastepnie przez odfiltrowanie wy¬ traconego osadu, albo wydzielenie go innymi spo- 25 sobami i wysuszenie. Osad ten mozna nastepnie rozpuscic w wodzie zakwaszonej kilkoma kroplami kwasu nieorganicznego. Otrzymany roztwór pod¬ daje sie filtracji, przesacz zakwasza kwasem nie¬ organicznym, zastosowanym w niewielkim nadmia- 30 rze (zazwyczaj kwasem solnym), a wytracony osad odsacza sie i suszy.Azydki • kwasu ptorazynowego sa stosowane niie tylko jako substancje wyjsciowe w omawianej syn¬ tezie. Niektóre sposród nich moga byc przydatne 35 jako zwiazki biologicznie czynne. Zwiazki te mo¬ zna syntetyzowac z odpowiednich hydrazydów kwa¬ su pirazynowego przez dwuazowanie azotynem me¬ talu alkalicznego w silnie kwasnym srodowisku. Azo¬ tyn metalu alkalicznego (przewaznie jest nim azotyn 40 sodowy, stosowany w postaci wodnego roztworu) do¬ daje sie powoli, najlepiej pod powierzchnia cieczy* do mieszanego roztworu hydrazydu w rozcienczo¬ nym kwasie nieorganicznym, zazwyczaj okolo .0,5 n kwasie solnym. Stosowac mozna takze roztwory 45 innych kwasów na przyklad kwasu siarkowego lub bromowodorowego w stezeniu od 0,5 do okolo 1 gramorównowaznika na litr. W czasie dodawania azotynu temperatura mieszaniny moze odpowiadac temperaturze otoczenia albo byc od niej wyzsza 50 — az do temperatury lazni parowej; temperatura jest zwykle na tyle wysoka, ze wystarcza do roz¬ puszczania hydrazydu. Z mieszaniny reakcyjnej wy¬ traca sie azydek kwasu pirazynowego. Otrzymy¬ wane w opisany sposób azydki mozna oczyscic i 55 okreslic ich wlasciwosci. Sa one jednakze substan¬ cjami nietrwalymi, rozkladajacymi sie w sposób wybuchowy przy ogrzewaniu. Dlatego w procesie wedlug wynalazku stosuje sie z reguly produkt nieoczyszczony, wysuszony w lagodnych warun- 60 kach, o nieustalonej charakterystyce.Stosowane jako substancje wyjsciowe pochodne hydrazydu kwasu pirazynowego mozna latwo zsyn- tetyzowac znanymi metodami; zwiazki te i spo¬ sób ich otrzymywania opasano w przykladach c5 I—XXI,5 67 965 6 Pochodne pirazynoiloguanidyny, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki o dzialaniu moczopednym oraz o dzialaniu wzmagajacym wydalanie wraz z moczem jonów sodowych. Róznia sie one od wiekszosci znanych i skutecznych srodków moczopednych tym, ze sprzyjaja one w sposób selektywny wydzielaniu jonów sodowych, nie powodujac wzmozonego wy¬ dzielania jonów potasowych. Ubytek potasu powo¬ dowany dzialaniem znanych srodków moczoped¬ nych byl czesto, przyczyna silnego oslabienia mie¬ sniowego. Poniewaz zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zasadniczo nie wplywaja na wydalanie jonów potasowych z organizmu, maja one wyrazna przewage nad innymi srodkami mo¬ czopednymi. Jako srodki moczopedne, omawiane zwiazki moga byc stosowane w leczeniu obrzeków i nadcisnienia oraz innych chorób, w których sto¬ suje sie ten rodzaj terapij. Zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc takze po¬ dawane razem z innymi srodkami moczopednymi sprzyjajacymi jednoczesnie wydzielaniu jonów po¬ tasowych i sodowych. Cecha znamienna lacznego stosowania nowych pochodnych pirazynoiloguani¬ dyny, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, ze znanymi zwiazkami moczopednymi jest to, ze • powoduja one obnizenie ilosci wydzielanych jonów potasowych i przeciwdzialaja niepozadanym skut¬ kom dzialania znanych srodków moczopednych.Dlatego zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy-: nalazku sa takze przydatne jako dodatki do innych srodków moczopednych, zapobiegajacych wydzie¬ laniu potasu z organizmu.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy- 10 15 20 30 nalazku, przy czym przyklady I—XXI dotycza wy¬ twarzania substancji wyjsciowych — hydrazydów kwasu pirazynowego, a przyklady XXII—LXXXIII dotycza wytwarzania produktów — pochodnych pi¬ razynoiloguanidyny.Przyklad I. Do roztworu zawierajacego 10,0 g (0,04 mola) estru metylowego kwasu 3-amino-5- dwuetyloamino-6-chloropirazynowego w 250 ml etanolu dodaje sie 20 ml 64 PL PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirazynoilo- guanddyny o wzorze ogólnym 3, w którym R ozna¬ cza wodór, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alki¬ lowa, jednopierscieniowa grupe arylowa, grupe merkapto, nizsza grupe tioalkilowa, nizsza grupe tioalkilofenylowa albo grupe o wzorze ogólnym 4, w którym RB oznacza wodór, nizsza grupe alki¬ lowa albo alkenylowa, a R1 oznacza wodór, nizsza grupe alkenylowa, nizsza grupe cyklóalkilowa, grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa,. gru¬ pe chlorowcofenylowa, nizsza grupe alkilowa,'.nizsza grupe hydroksyalkilowa, grupe dwualkiloamino- alkilowa zawierajaca nizsze grupy ilkllowe, grupe fenyloalkilowa zawierajaca nizsza grupe al¬ kilowa, nizsza grupe cykloalkiloalkilowar grupe- al- kilofenyloalkilowa zawierajaca nizsze grupy alki¬ lowe, nizsza grupe co, co, co-trójfluoroalkilowa, gru¬ pe pirydyloalkilowa, zawierajaca nizsza grupe al¬ kilowa, grupe furyloalkilowa zawierajaca nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksyalkilowa, albo tez grupy R5 i R9 polaczone razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza pierscien he¬ terocykliczny, R1 oznacza chlorowiec, nizsza £rupe alkilowa, grupe fenylowa, lub grupe chlorowcofe¬ nylowa; R* i R* sa jednakowe lub rózne i oznacza¬ ja wodór, nizsza grupe alkilowa albo tez-polaczo¬ ne z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza uklad pierscieniowy; R4 oznacza wodór, nizsza gru¬ pe alkilowa, grupe fenyloalkilowa zawierajaca niz¬ sza grupe alkilowa, grupe naftyloalkilowa zawie¬ rajaca nizsza grupe alkilowa; grupe chlorowcofeny- loalkilowa zawierajaca nizsza grupe alkilowa, grupe alkilofenyloalkilowa zawierajaca nizsze grupy alki¬ lowe, grupe alkoksyfenyloalMlowa zawierajaca nizsze grupy alkoksylowa i alkilowa, podstawiony nizszy alkilem pierscien heterocykliczny, nizsza grupe hydroksyalkilowa, grupe fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, nizsza grupe alkoksyfenylo- wa lub grupe chlorowcofenylowa, albo tez grupy HM R4 — jezeli sa nizszymi grupami alkilowymi ~ polaczone" "ze soba bezposrednio albo po przez atom tlenu lub azotu tworza wraz z atomem azo¬ tu, z którym sa zwiazane pierscien 5—8 czlonowy, znamienny tym, ze azydek kwasu pirazynowego . 5 o wzorze ogólnym 1, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z guanidyna o wzorze-ogólnym 2, w którym R2, Ra i R4 maja wyzej podane znaczenie, a otrzymany zwiazek o wzorze 3, ewentualnie przeprowadza sie w sól ad- ii dycyjna z kwasami. ^

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie guanidyne. .

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 3-liydroksyetyloguanidyne. 15

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie azydek kwasu 3,5-dwuamino-6-chloro- pirazynowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie azydek kwasu 3-amino-6-chloropirazy- 20 nowego.

6. Sposób^ wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie azydek kwasu 3-amino-5-dwumetylo- amino-6-chloropirazynowego.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 poddaje sie reakcji azydek kwasu 3-amino-6-bro- mopirazyiiowego z guanidyna, przy czym wytwa¬ rza sie 3-amino-6-bromopirazynoiloguanidyne.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji azydek kwasu 3-amino-6-chlo- ropirazyriowego z guanidyna, przy czym wytwarza sie 3-amirio-6-chloropirazynoiloguanidyne. 0. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji azydek kwasu 3,5-dwuamino- 6-chloropirazynowego z guanidyna, przy czym wy¬ twarza sie 3,5-dwuamino-6-chloropirazynoiloguani- dyne. "10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji azydek kwasu 3-amino-5-dwu- 4Q metyloamino-0-chloropirazynowego z guanidyna, przy czym wytwarza sie 3-amino-5-dwumetyloami- no-6-chloropirazynoiloguanidyne.-KI. 12p,6 67 965 MKP C07d 51/76 RyN~ -NH2 •CON, -NH, C00CH3 R\^ N. + H,N-C-N NR5 \R4 Schemat 1 NH, + NH,NH 2iiii2 /R3 R1^N-^C0NH-C-N NR2 K R\^N^NH2 R1^N/^C0NHNH2 Schemat 2 My-m2 R^N^NH Rx^ N. R'^N' C0NHNH2 R1^N^C0N3 -NH, /R3 "R\^ N. R4^ N Wzór i H2N-C-N R\^ N. NR2 Wzór 2 'NH, ~C0N3 -R3 R4 R^NsK^CONH-C-N NR2 K Wzór 3 -N Wzór 4 R\^ N. NH, R1^N^COOCH3 Wzór 5 H,N-C-N li s- NR2 R R1"^n^C0NH-C-N IN II \ ni Schemat 3 R-y*Ny.NH2 R^S^CONHNH, Wzór 6 CL -CH2NH- Wzór 7 Wzór 8 -NH- Wzór9 CH2NH- WzórlO -NH- Wzórll ,\R4 NR2 K CH3-i VcH2Nh Wzór 12 Cl -NH Wzór 13 ^CH2CH2NH- Wzór 14 N )-CH2NH- Wzór 15 /(k /CH2NH- Wzór 16KI 12p,6 67 965 MKP C07d 51/76 I \ N I / mór 17 -CH,-S- Wzór 18 rv^ CH, Wzór 19 AA -CH2- Wzór20 AA CH- CH3 Wzór 21 Wzór 22 -CH2- S* Wzór 23 CK- Wzór 25 ci- CH2- Wzór 26 CH3(M \-CH,- Wzór 27 CH3 CH, CH,- Wzór 28 CL CK VCH2 lVzór 29 CL CL" / \ CH,- Wzór 30 r\ CH2CH2 Wzór 31 Bltk 627/73 110 egz. A4 Cena zl 10,— PL PL PL PL