PL67954B1

PL67954B1 -

Info

Publication number: PL67954B1
Application number: PL104070A
Authority: PL
Inventors: Harfenist Morton; Baltzly Richard
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited
Filing date: 1964-03-19
Publication date: 1972-12-30

Description

Pierwszenstwo: 22.111.1963 dla zastrz. 3 i 10 19.XII.1963 dla zastrz. 1, 2, 4—9 i 11 Wielka Brytania Opublikowano: 20.VIII.1973 67954 KI. 12o,22 MKP C07c 123/00 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Morton Harfenist, Richard Baltzly Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych N, N-dwualkilo-4-alkoksy-a- nafta- midyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N,N-dwualkilo-4-alkoksy-a-naftamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja jednakowe rodniki alkilowe, a R" oznacza rodnik alkilowy, który razem z rodnikiem R lub R' za¬ wiera co najmniej 9 atomów wegla, przy czym wszystkie rodniki R, R' i R" razem zawieraja nie wiecej niz 22 atomy wegla. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami. Zwiazki o wzorze 1 i ich sole z kwasami nadaja sie do sto¬ sowania jako srodki do zwalczania zakazen tasiem¬ cem u ssaków.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 679 119 zna¬ ne sa N,N-dwualkilo-4-alkoksy-a-naftamidyny, w których oba rodniki alkilowe przy atomie azotu zawieraja razem 4—10 atomów wegla. Zwiazki te maja wlasciwosci miejscowego znieczulenia.W brytyjskim opisie patentowym nr 619 659 opi¬ sano sposób wytwarzania podstawionych amidyn o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe o wzorze R°—(CH=CH)n, w którym R° oznacza jednowartosciowy rodnik izocykliczny lub hetero¬ cykliczny aromatyczny, zawierajacy 1—3 pierscie¬ nie i nie zawierajacy grup mogacych reagowac z odczynnikiem Grignarda, albo tez pochodna takie¬ go rodnika, w której 1—3 atomy wodoru zasta¬ piono rodnikami alkilowymi, grupami alkoksylo- wymi, dwuoksymetylenowymi lub dwualkiloamino- wymi, atomami chloru lub jodu, a n oznacza licz¬ be 0, 1, lub 2, X we wzorze 3 oznacza atom chlo¬ ru, bromu lub jodu, a R1 i R2 oznaczaja nie rea¬ gujace z odczynnikiem Grignarda rodniki alkilo¬ we, grupy alkoksyalkilowe, dwualkiloaminoalkilo- 5 we, rodniki aryloalkalowe, arylowe, alkiloarylowe, grupy alkoksyarylowe, dwualkiloaminoarylowe lub chloroweoarylowe albo oba razem tworza czesc gru¬ py cykloaminowej, przy czym oba symbole R1 i R2 nie moga oznaczac grup aromatycznych i nie jest 10 konieczne, aby którykolwiek z tych symboli ozna¬ czal rodnik lub grupe identyczna z R. W tymze opi¬ sie patentowym wymieniono 32 zwiazki amidynowe o róznej budowie, takie jak benzamidyny, tolamd* dyny, weratreamidyny, karboksyamidyiny i inne, a 15 w szczególnosci opisano dokladnie N, N-dwu-n-bu- tylo-4-metoksy-a naftamidyne. W opisie tym nic podano zadnych danych o wlasciwosciach farmako¬ logicznych tej klasy zwiazków czy tez któregokol¬ wiek jej przedstawiciela. 20 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nalezace do tej ogólnej klasy nowe wyzsze N,N-dwualkilo-4-alko- ksy-a-ai:tamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, jak rów¬ niez ich addycyjne sole z kwasami, sa skuteczne 25 przeciwko zakazeniom tasiemcowym u róznych zwierzat. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia grupe zwiazków okreslonych w brytyjskim opisie patentowym nr 619 659 wzorem ogólnym 3, w któ¬ rym R oznacza grupe o wzorze R°—(CH—CH)n, w 30 którym R° oznacza jednowartosciowy rodnik izo- 67 95467 954 cykliczny o 1—3 pierscieniach, w którym 1—3 ato¬ my wodoru zastapiono grupami alkoksylowymi, a n oznacza zero, zas R1 i R2 oznaczaja rodniki al¬ kilowe. Nalezy tez nadmienic, ze w brytyjskim.opi¬ sie patentowym nr 619 659 wymieniono tylko dwa zwiazki z tej grupy, a mianowicie N,N-dwu-n-buty- lo-4-metoksy-a-naftamidyne i N,N-dwu-n-butylo-2- metoksy-a-naftaimidyne i zaden z tych zwiazków nie jest objety podanym wyzej wzorem ogólnym 1.Jak wyzej wspomniano, w zwiazkach o wzorze 1 symbol R" oznacza rodnik alkilowy, który ra¬ zem z rodnikiem alkilowym oznaczonym symbo¬ lem R lub R' zawiera nie mniej niz 9 atomów wegla, a suma atomów wegla we wszystkich 3 rodnikach R, Rl i R" nie jest wieksza niz 22. Przy zachowaniu tych warunków, kazdy z symboli R, R* i R" moze oznaczac dowolny rodnik alkilowy o ogólnym wzorze CnH2n+i, w którym n oznacza calkowita liczbe dodatnia. Tak np. RiR' oznacza¬ ja rodniki takie jak rodnik propylowy, butylowy, arylowy, heksylowy, heptylowy lub oktylowy, a grupa o wzorze R"0 oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, amyloksy- lowa, heksyloksylowa, hepityloksylowa, nonyloksylo- wa, decyloksylowa, uodecyloksylowa, dodecylo- ksylowa lub tridecyloksylowa.Amidyny o wzorze ogólnym 1 zgodnie z wyna¬ lazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze nitryl kwa¬ su 4-alkoksy-a-naftoesowego o ogólnym wzorze 2, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z chlorowcomagnezowa pochodna aminy o ogólnym wzorze R R'N Mg X, w którym R i R* maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany produkt pod¬ daje sie hydrolizie. Pochodna chlorowcomagnezo- wa aminy wytwarza sie ze zwiazku Grignarda i odpowiedniej aminy drugorzedowej. Poniewaz zas rodnik weglowodorowy ze zwiazku Grignarda jest podczas reakcji usuwany, przeto reakcji z amina drugorzedowa mozna poddawac dowolny zwiazek Grignarda. Jako chlorowiec w tym zwiazku stosu¬ je sie chlor, brom lub jod, przy czym najlepsze wyniki osiaga sie stosujac bromek, a zwlaszcza bro¬ mek etylomagnezowy. * Reakcje chlorowcomagnezowej pochodnej dwual- kiloaminy z nitrylem o wzorze 2 prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, stosujac jako rozpuszczalnik obojetny rozpuszczalnik organiczny. Czas trwania reakcji zalezy od rodzaju reagentów i przewaznie wynosi 1—4 godzin, aczkolwiek w pewnych przy¬ padkach reakcja trwa do 2 dni. Otrzymana po¬ chodna chlorowcomagnezowa amidyny hydrolizu- je sie np. za pomoca ochlodzonego lodem wodne¬ go roztworu chlorku amonowego, otrzymujac za¬ dana amidyne. Produkt hydrolizy jest zwykle za¬ nieczyszczony amina drugorzedowa i oczyszcza sie go przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem, lub w inny sposób, np. przez krystalizacje. Wol¬ ne amidyny o wzorze 1 stanowia dosc mocne za¬ sady o wartosci pH 11—12 i moga byc stosowane w tej postaci jako substancje czynne srodków lecz¬ niczych. Poniewaz jednak sole tych amidyn z kwa¬ sami sa znacznie trwalsze od wolnych zasad, prze¬ to w praktyce amidyne te przechowuje sie, i sto¬ suje przewaznie w postaci soli.Amidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R, R' i R" oznaczaja rodniki alkilowe, przy czym R" 5 oznacza rodnik, który wraz z rodnikiem R lub R' zawiera 16—19 atomów wegla, sa skuteczne prze¬ ciwko szczególnie odpornemu tasiemcowi Oócho- ristica symmetrica u myszy. Zwiazki o wiórze 1 i ich sole addycyjne z kwasami nadaja sie do zwal- 10 czania Hymenolepis nana i H.diminuta u ludzi, Echinococcus granulosus u psów, Diphyllobethrium latum u ludzi, D.mansoni i D.erinacci u psów, ko¬ tów i swin, Monieza expansa u owiec i bydla, Da- vainea proglottina u drobiu, Raillietina tetragona, 15 R.echinobothrida u drobiu, Taenia taeniaformis u kotów, T.hydatigena i T.pisiformis u psów oraz T.saginata i T.solium u ludzi.Wlasciwosci antyrobaczycowe soli addycyjnych amidyny z kwasami zaleza od grupy amidynowej 20 w czasteczce soli, totez kwasem moze byc jaki¬ kolwiek kwas, który reagujac z zasada amidyno- wa tworzy odpowiednia do stosowania terapeutycz¬ nego kwasna sól addycyjna, taka jak embonian, chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, cytrynian, 2s siarczan, bursztynian, szczawian, p-toluenosulfo- nian, 2-hydroksy-3-naftoesan lub p-chlorobenzeno- sulfanian.Amidyny o wzorze 1 lub ich sole stosuje sie w praktyce w postaci preparatów nadajacych sile do 20 podawania doustnego. Preparaty te oprócz amidy¬ ny lub jej soli zawieraja nosnik stosowany do wy¬ robu srodków leczniczych. Korzystnie stosuje sie preparaty w postaci tabletek, kapsulek itp., za¬ wierajacych okreslona ilosc zwiazku o wzorze 1 35 lub jego soli. Mozna tez stosowac preparaty w postaci proszków, granulek, roztworów lub zawie¬ sin i emulsji w wodzie lub innej cieczy.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowa¬ ne jako domieszki do pozywienia zywicieli ta- 40 siemców, dodawane w postaci preparatów, które wytwarza sie metodami znanymi, takimi jak ta¬ bletkowanie, granulowanie, mielenie, mieszanie, po¬ wlekanie, rozdrabnianie i bebnowanie. Odpowied¬ nimi dodatkami do preparatów sa rozcienczalniki, 45 rozpuszczalniki, substancje buforowe, substancje aromatyzujace, wiazace, dyspergujace, powierzch- niowoczynne, zgeszczajace, smarujace, powlekajace oraz konserwujace, a takze srodki dzialajace ba- kteriostatycznie. so Wynalazek jest dokladniej wyjasniony w naste¬ pujacych przykladach. Podane w przykladach war¬ tosci rozdrobnienia wedlug skali sitowej 16, 200 i 100 odpowiadaja otworom sita o srednicy 1130, 965 i 100 mikronów. 55 Przyklad I. W kolbie wyposazonej w mie¬ szadlo, chlodnice zwrotna i wkraplacz wytwarza sie roztwór Grignarda z 5 g wiórek magnezowych i 22 g (0,2 mola) bromku etylu w 200 ml bezwod¬ nego eteru. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 80 32 g dwu-n-amyloaminy, z taka predkoscia, aby utrzymac mieszanine w stanie lagodnego wrzenia.Nastepnie roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym wkrapla sie w ciagu 65 30 minut eterowy roztwór 38 g (0,15 mola) 4-heksy-67 954 loksy-a-naftónitrylu i utrzymuje w stanie wrze¬ nia w ciagu 24 godzin. Otrzymana mieszanine chlo¬ dzi sie i hydrolizuje za pomoca roztworu kwasu solnego ochlodzonego lodem, odsacza staly produkt i przesacz ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy od¬ rzuca sie, a faze wodna poddaje reakcji z za¬ sada i ekstrahuje eterem otrzymujac ekstrakt 1.Stala substancje uzyskana po odsaczeniu roz¬ puszcza sie w cieplej wodzie, roztwór alkalizuje i ekstrahuje benzenem, otrzymujac ekstrakt 2. Oba ekstrakty 1 i 2 odparowuje sie oddzielnie na laz¬ ni parowej pod zmniejszonym cisnieniem, w celu usuniecia resztek dwuamyloaminy. Oba osady roz¬ puszcza sie w bezwodnym etanolu i zakwasza etano- lowym roztworem chlorowodoru, po czym dodaje bezwodnego eteru az do zmetnienia roztworów, które nastepnie zaszczepia sie krysztalami chloro¬ wodorku amidyny i pozostawia do krystalizacji.Temperatura topnienia otrzymanego chlorowodor¬ ku N,N-dwuamylo-4-heksyloksy-a-naftamidyny wy¬ nosi 217—218°C.Przyklad II. to roztworu bromku etylomag- nezowego wytworzonego z 3,7 g wiórek magnezo¬ wych i 16,3 g bromku etylu w 200 ml bezwodne¬ go eteru dodaje sie 32 g dwu-n-heptyloaminy w 150 ml bezwodnego eteru, po czym roztwór utrzy¬ muje w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny i w ciagu 1/2 godziny dodaje stopniowo roztwór 14,3 g 4-butoksy-a-naftonitrylu w 250 ml bezwodnego eteru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w stanie wrzenia w ciagu 18 godzin, po czym chlodzi i poddaje hydrolizie nasyconym roztworem chlorku amonowego, ochlodzonym lodem. Warstwe etero¬ wa oddziela sie, plucze woda, suszy nad bezwod¬ nym weglanem potasowym i odparowuje. Pozosta¬ losc poddaje sie destylacji pod cisnieniem 0,03— 0,05 mm Hg, usuwajac w ten sposób czesc dwu- heptyloaminy wrzaca w temperaturze 85°—93°C, a pozostalosc rozpuszcza w bezwodnym etanolu, zakwasza etanolowym chlorowodorem i przekrysta- lizowuje przez dodanie eteru. Otrzymany czysty chlorowodorek N,N-h-dwuheptylo-4-butoksy-a-na- ftamidyhy tdjShieje w temperaturze 213°—214°C.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 22,4 g 4-pentoksy-a-naftonitrylu dodaje sie do roztworu dwuheptyloamidu bromo- ganezowego i utrzymuje w stanie wrzenia w cia¬ gu 19 godzin. Otrzymany chlorowodorek N,N-dwu- heptylo-4-amyloksy-a-naftamidyny oczyszczony jak w przykladzie II topnieje w temperaturze 207°C.Przyklad IV. Do roztworu bromku etylomag- nezowegó wytworzonego jak w przykladzie II do¬ daje sie roztwór 17,8 g dwuheksyloaminy w 150 ml bezwodnego eteru. Po 45-minutowym ogrze¬ waniu w temperaturze wrzenia dodaje sie 14,3 g roztworu 4-butoksy-a-naftonitrylu i mieszajac u- trzymuje w stanie Wrzenia w ciagu 24 godzin.Postepujac jak w przykladzie II, uzyskuje sie czys¬ ty chlorowodorek N,N-dwuheksylo-4-butoksy-a-na- ftamidyny o temperaturze topnienia 218°—219°C.Przyklad V. Do roztworu zwiazku Grignarda wytworzonego z 4,85 g wiórek magnezowych i 19,7 bromku etylu w 250 ml bezwodnego eteru doda¬ je sie roztwór 40 g dwu-n-heksyloaminy w 220 20 ml bezwodnego eteru iw ciagu 1/2 godziny utrzy¬ muje w stanie wrzenia. Nastepnie w ciagu 10 mi- : nut dodaje sie roztwór 38 g 4-heksyloksy-a-nafto- nitrylu w 100 nil cieplego bezwodnego benzenu, 5 miesza w ciagu 42 godzin w stanie wrzenia, po czym produkt poddaje sie hydrolizie za pomoca 60 mil stezonego kwasu solnego ochlodzonego lodem.Otrzymany staly produkt zawiera jako zanieczy¬ szczenia pewna ilosc chlorowodorku dwuheksylo- 10 aminy, soli magnezowych i obojetnych domieszek zawartych w przesaczu i pluczkach., Bradufct ten wytrzasa sie z roztworem wodorotlenku< sodowego i eterem, eterowy roztwór suszy inad' weglanem potasowym i pod silnie obnizonymi cisnieniem^ od- 15 destylowuje N^-dwuheksylo-4-heksyloksy:Ta-naitr amidyne. Amidyne te przeprowadza sie w chtoro- wodorek, który przekiryistalizowuje sie z mieszanin alkoholu z eterem, a nastepnie z miitrometanu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 201—-202°C. - Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, lecz stosujac 27,$ g 4-metoksy- -annaftonitryilu otrzymuje sie chlorowodorek N,N— -n-dwuoktylo-4-metoksy-a-naftamidyny o tempera- 25 turze topnienia 173°C.Przyklad VII. Zwiazek Grignarda wytwarza sie z 5,35 g wiórek magnezowych i 21,8 g brom¬ ku etylu, po czym dodaje sie 40,7 g dwuheksy¬ loaminy i 44,8 g 4-amyIoksy-a-naltonitrylu i poste- 30 pujac w sposób podany w przykladzie V, po prze- krystalizowaniu produktu z nitrometanu, otrzymu¬ je sie chlorowodorek N,N-dwuheksylo-4-amyloksy-- -w-naftamidyny o temperaturze topnienia 213°C.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie 35 I wytwarza sie chlorowodorki nastepujacych am4- dyn, których temperatury topnienia podano w na- wiasach: N,N-dwu-n-butylo-4-amyloksy-a-naftarnik dyny (215°C), N,N-dwuamylo-4-butoksy-a-natami- dyny (222°C), N^-dwuamylo-4-amyloksy-fCc-nalta- 40 midyny (220—221°C), N,N-dwuheksylo-4-heptylo- ksy-a-naftamidyny (197°—198°C), N,N-dwuamylo- -4-butoksy-a-natamidyny (222°C) i N,N-dwuoktylo- -4-heksyloksy-a-naftamidyny (190°^-191°C).Przyklad IX. Zwiazek Grignarda wytwarza 45 sie z 22 g (P,2 mola) bromku etylu, 5,35 g (0,22 g eteru) wiórek magnezowych i 250 ml handlowego bezwodnego eteru w atmosferze azotu, po czym do otrzymanej mieszaniny dodaje w ciagu 10 se¬ kund 31,3 g (0,243 mola) bezwodnej dwu-n-buty- 50 loaminy wolnej od weglanu i okolo 50 ml bez¬ wodnego eteru. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie roztwór 47,8 g (0,189 mola), ^n-heksyloksy-a-na- ftonitrylu w okolo 250 ml goracego bezwodnego benzenu i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia 55 w ciagu 19 godzin. Nastepnie dodaje sie 120 ml 6n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Eterowy roztwór suszy sie nad; siarczanem magnezowym i odparowuje, stosujac w koncowej fazie cisnienie zmniejszone za pomo- 60 ca pompy prózniowej i ogrzewajac, w celu u$u-r niecia pozostalej dwu-n-butyloaminy. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu, poddaje re* akcji z malym nadmiarem roztworu stezonego kwa¬ su solnego w etanolu, a nastepnie traktuje octa¬ nem etylu i dodaje eteru w ilosci wystarczajacej67 954 8 do spowodowania zmetnienia roztworu. Po dwu¬ krotnej krystalizacji otrzymuje sie chlorowodorek N,N-dwubutylo-4-heksyloksy-a-naftamidyny w po¬ staci produktu stalego o barwie bialej i tempe¬ raturze topnienia 214—214,8°C.Przyklad X. Do zwiazku Grignarda, otrzyma¬ nego z 4,85 g wiórów magnezowych, 19,7 g bromku etylu i 200 ml eteru, dodaje sie roztwór 28,1 g dwu-n-butyloaminy w 200 ml bezwodnego eteru, po czym miesza sie w ciagu 1/2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Otrzymany roz¬ twór traktuje sie roztworem 46,6 g 4-decyloksy- -a-naftonitrylu w 100 ml bezwodnego benzenu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 36 godzin, a nastepnie chlodzi i ostroz¬ nie traktuje nadmiarem 6n kwasu solnego. Otrzy¬ mane krysztaly surowego chlorowodorku N,N-dwu- n-butylo-4-decyloksy-a-naftamidyny sa zanieczysz¬ czone bromo-wodorkiem amidyny, który pozostaje nawet po kilku krystalizacjach. W celu otrzyma¬ nia czystego produktu, surowy produkt rozpusz¬ cza sie w metanolu i traktuje nadmiarem 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzy¬ many roztwór ekstrahuje sie benzenem, wyciag benzenowy suszy i oddestylowuje benzen w tem¬ peraturze, wynoszacej pod koniec destylacji 130°C i pod cisnieniem 0,1 mm Hg. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w bezwodnym eterze i traktuje bezwod¬ nym chlorowodorem. Otrzymane krysztaly przekry- staflizowuje sie dwukrotnie z mieszaniny acetonu z eterem, w wyniku czego otrzymuje sie produkt o temperaitunze topnienia 205—207°C. Produkt ten zawiera 72,03«/oC, 9,34°/©H i 6,77°/oN, podczas gdy wzorowi zwiazku odpowiada zawartosc 72,le/oC, 8,63°/tH i 6,5V«N.Przyklad XI. Zwiazek Grignarda wytwarza sie z 4,85 g (0,2 mola) wiórów magnezowych i 19,7 g (0,18 mola) bromku etylu w 200 ml bezwodnego eteru. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 1/2 godziny pod chlodnica zwrotna i dodaje 21,9 g (0,216 mola) dwu-izopropyloaminy wysuszonej uprzednio nad ziarnistym wodorotlenkiem sodowym i rozpuszczo¬ nej w 100 ml bezwodnego eteru. Mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu 1/2 godziny, a nastepnie, mieszajac, dodaje roztwór 40,1 g (0,15 mola) 4-heptyloksy-a-naftonitrylu w 100 ml bez¬ wodnego benzenu. Mieszanine utrzymuje sie, mie¬ szajac, w stanie wrzenia w ciagu 2 dni, izolujac od otoczenia za pomoca rurki ze stalym wodoro¬ tlenkiem sodowym.Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie ostroznie najpierw 100 ml wody, a nastepnie 100 ml 6n kwa¬ su solnego, przy czym mieszanina równoczesnie wrze. Po zakonczeniu dodawania mieszanine chlo¬ dzi sie w temperaturze 4°C w ciagu okolo 12 go¬ dzin i odsacza, otrzymujac 75 g produktu w po¬ staci pasty. Próbka tego produktu wysuszona na porowatej plytce topnieje w temperaturze 183— 184°C. Surowy produkt rozpuszcza sie w metano¬ lu, alkalizuje za pomoca 100 ml 30%-wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i wytrzasa dwukrot¬ nie z benzenem, przy czym prawie caly produkt staly rozpuszcza sie. Z wyciagu benzenowego po wysuszeniu odparowuje sie benzen, otrzymujac 43,4 g stalego produktu. Produkt ten rozpuszcza sie w bezwodnym eterze i ostroznie traktuje bezwod¬ nym chlorowodorem i odsacza otrzymany chloro¬ wodorek N,N-dwuizopropylo-4-heptyloksy-a-nafta- midyny o temperaturze topnienia 203°C. Po 4 rekry- 5 stalizacjach z wody i dodaniu wodnego roztworu kwasu solnego az do wywolania zmetnienia w temperaturze okolo 100°C, otrzymuje sie czysty chlorowodorek o temperaturze topnienia 206°C Produkt zawiera: 70,72% C, 8,95% H i 8,59% Cl, 10 podczas gdy wzorowi zwiazku odpowiada sklad: 71,16% C, 9,21% H i 8,75% Cl.Postepujac w sposób opisany w przykladach X i XI otrzymuje sie nastepujace zwiazki, których temperature topnienia podano w nawiasach: 15 chlorowodorek N,N-dwu-n-butylo-4-oktyloksy-a- -naftamidyny (197—198°C), chlorowodorek N,N-dwu-n-propylo-4-heptyloksy-a- -naftamidyny (203—203,5°C), chlorowodorek N,N-dwu-n-butylo-4-heptyloksy-a- 20 -naftamidyny (205°C) pólwodzian chlorowodorku N,N-dwu-n-propylo-4- -oktyloksy-a-naftamidyny (205°C), chlorowodorek N,N-dwuizopropylo-4-oktyloksy-a- -naftamidyny (210°C) 25 chlorowodorek N,N-dwu-n-propylo-4-nonyloksy-a- naftamidyny (206—207°C), chlorowodorek N,N-dwu-n-butylo-4-nonyloksy-u- -naftamidyny (199°C), chlorowodorek N,N-dwu-n-propylo-4-decyloksy-«- 30 -naftamidyny (195—196°C), wodzian chlorowodorku N,N-dwuizopropylo-4-decy- loksy-a-naftamidyny (186—187°C), chlorowodorek N,N-dwu-n-propylo-4-undecyloksy- -a-naftamidyny (186—187°C), 35 chlorowodorek N,N-dwuizopropylo-4-undecyloksy- -a-naftamidyny (181—181,5°C), chlorowodorek N,N-dwu-n-propylo-4-trójdecylQksy- -a-naftamidyny (175°C) i chlorowodorek N,N-dwuizopropylo-4-dodecyloksy- 40 -a-naftamidyny (179—180°C).Przyklad XII. 4 mole magnezu poddaje sie reakcji z 3,6 mola bromku etylu w 500 ml eteru, po czym do mieszaniny dodaje sie roztwór 4,32 411013 dwu-n-butylo-aminy w 4400 ml eteru i ogrzewa 45 w temperaturze wrzenia w ciagu dalszej pól go¬ dziny. Do ogrzewanej mieszaniny dodaje sie roz¬ twór 3 moli 4-heksyloksy-a-naftonitrylu w 2250 ml bezwodnego benzenu i utrzymuje ustanie wrzenia w ciagu 44 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie 50 i powoli dodaje do niej 200 ml ochlodzonego ste¬ zonego kwasu solnego, rozcienczonego woda do objetosci 1000 ml, powodujac stracanie sie pro¬ duktu. Nastepnie dodaje sie powoli 400 ml ochlo¬ dzonego stezonego kwasu solnego i odsacza. Osad przemywa sie kolejno zimnym 6n roztworem kwa¬ su solnego i eterem i rozpuszcza w okolo 2000 ml metanolu. Zasade uwalnia sie dodajac 5000 ml ben¬ zenu i ekstrahujac 5000 ml 50% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, przy czym w celu ulatwienia procesu ekstrakcji dodaje sie nieco eteru. Po wy¬ suszeniu warstw organicznych nad siarczanem so¬ dowym odiparowuje sie rozpuszczalniki pod obni¬ zonym cisnieniem, a nieprzereagowana dwu-n-bu- 65 tyloamine oddestylowuje sie, ogrzewajac pod obni- E567 954 9 zonym cisnieniem w ciagu 1 godziny. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C i do roztworu wprowadza, mie¬ szajac, chlorowodór. Wytracony -chlorowodorek N,N^dwu-n -butylo- 4-heksyloksy- a-maftamidyny odsacza sie, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 203—206°C.Przyklad Xftl. Roztwór 20 g N,N-dwu-n-bu- tylo-4-n-heksyloksy-a-naftamidyny w eterze trak¬ tuje sie eterowym roztworem 7 g kwasu benzoe¬ sowego. Po przekrystalizowaniu otrzymanej soli z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C otrzymuje sie benzoesan N,N-dwu-n-butylo-4-n- heksyloksy-a-naftamidyny o temperaturze topnie¬ nia 118—120°C.Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie XIII, wytwarza sie nastepujace sole N,N-dwu-n- butylo-4-n-heksyloksy-a-naftamidyny: cynamonian o temperaturze topnienia 103—105°C, sorbinian o temperaturze topnienia 94°—97°C, antranilan o temperaturze topnienia 99°—102°C i 3-hydroksy-2- -naftoesan o temperaturze topnienia 169°—170°C.Przyklad XV. Roztwór chlorowodorku N,N- -dwu-n-butylo-4-n-heksyloksy-a-naftamidyny w acetonie miesza sie z zimnym wodnym roztworem embonianu sodowego, po czym ogrzewa do wrze¬ nia, a nastepnie chlodzi. Po przekrystalizowaniu uzyskanej soli z wodnego acetonu otrzymuje sie embpnian N,N-dwu-n-butylo-4-n-heksyloksy-a-na- ftamidyny o temperaturze topnienia 147°—148°C.Przyklad XVI. Postepujac jak w przykladzie XIII wytwarza sie p-toluenosulfonian o tempera¬ turze topnienia 148—149CC oraz tiosalicylan N,N- -dwu -m-butylo-4-m-heksyloksy -a -natfamidyny o temperaturze topnienia 150°C.Przyklad XVII. Roztwór chlorowodorku N,N- -dwu-n-butylo-4-n-heksyloksy-a-naftamidyny w wodnym roztworze acetonu traktuje sie wodnym roztworem kwasu maleinowego. Po przekrystalizo¬ waniu straconego wodoromaleinianu N,N-dwu-n- butylo-4-n-heksyloksy-a-naftamidyny z eteru na¬ ftowego o temperaturze wrzenia 60°—80°C otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 123— 125°C.Przyklad XVIII. Roztwór 20 g chlorowodorku N,N-dwu-n-butylo-4-n-heksyloksy- a -naftamidyny w wodnym roztworze acetonu traktuje sie roztwo¬ rem 12 g kwasu salicylowego w wodnym roztwo¬ rze acetonu. Powstaje emulsja, która nastepnie kry¬ stalizuje. Po przekrystalizowaniu produktu z eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C, otrzy¬ muje sie krystaliczny salicylan N,N-dwu-n-butylo- -4-n-heksyloksy-a-naftamidyny o temperaturze to¬ pnienia 67—70°C.Nizej podane przepisy zawieraja dodatkowe in¬ formacje na temat zastosowania zwiazków o wzo¬ rze 1 w srodkach farmaceutycznych.Przepis 1. Granulowany srodek zawierajacy chlorowodorek N,N-dwubutylo-4-heksyloksy-a-na- ftamidyny wytwarza sie z 90 mg chlorowodorku N,N- -dwubutylo-4-heksyloksy-a-naftamidyny, 90 mg skrobi ziemniaczanej i 1 mg stearynianu magnezo¬ wego. Mieszanine chlorowodorku i 2/3 skrobi gra¬ nuluje sie z dostateczna iloscia 2% kleiku skro- 10 biowego, wytworzonego z pozostalej czasci skrobi.Wilgotna mase przepuszcza sie przez sito nr 20 i suszy w temperaturze 50°C. Wysuszona mase prze¬ siewa sie przez sito nr 16 i dodaje do pozosta- 5 lej skrobi i stearynianu magnezowego przesianych przez sito nr 100.Przepi s 2. Preparat w postaci tabletek zawie¬ rajacych po 346 mg chlorowodorku N,N-dwubutylo- -4-heksyloksy-a-naftamijjyny, 50 mg skrobi zie- 10 mniaczanej, 4 mg stearynianu magnezu i 50 mg laktozy otrzymuje sie w.ten sposób, ze chlorowo¬ dorek miesza sie z laktoza i 2/3 skrobi i miesza¬ nine te granuluje z odpowiednia iloscia 2% kleiku skrobiowego, wytworzonego z pozostalej czesci 15 skrobi. Wilgotna mase przepuszcza sie przez sito nr 20 i suszy w temperaturze 50°C. Sucha mase przesiewa sie przez sito nr 16 i laczy z pozostala iloscia skrobi i stearynianem magnezowym, prze¬ sianym przez sito nr 100, a nastepnie sprasowuje.M Przepis 3. Tabletki z powloka wytwarza sie w ten sposób, ze 250 mg chlorowodorku N,N-dwu- butylo-4-heksyloksy-a-naftamidyny sprasowuje sie w tabletki, które nastepnie przesiewa sie przez si¬ to nr 16 w celu usuniecia jak najwiekszej ilosci 25 pylu i nastepnie w znany sposób pokrywa etano- lowym roztworem mieszaniny metylo- i etylocelu¬ lozy, tworzac powloke. Otrzymane tabletki poleru¬ je sie w naczyniu z woskiem.Przepis 4. Postepujac w sposób podany w 30 przepisach 1—3, wytwarza sie granulki, tabletki i oblewane tabletki z chlorowodorków amidyn opi¬ sanych w przykladach I—XII. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych N,N-dwualkilo- 4-alkoksy-a-naftamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja jednakowe rodniki alki¬ lowe, a R" oznacza rodnik alkilowy, który razem z rodnikiem R lub R' zawiera co najmniej 9 ato- 40 mów wegla, przy czym wszystkie rodniki R, R* i R" razem zawieraja nie wiecej niz 22 atomy we¬ gla, znamienny tym, ze pochodna naftonitrylu o . ogólnym wzorze 2, w którym R" ma wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowco- 45 magnezowa pochodna aminy druigorzedowej o ogól¬ nym wzorze R,R'NMgX, w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo¬ rowca, po czym produkt reakcji poddaje sie hy¬ drolizie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ- 50 rym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie wy¬ odrebnia sie w postaci wolnej zasady lub soli ad¬ dycyjnej z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R" ozna- 55 cza rodnik alkilowy, który wraz z rodnikiem R lub R* chlorowcomagnezowej pochodnej aminy zawie¬ ra 9—12 atomów wegla.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R" ozna¬ cza rodnik alkilowy który wraz z rodnikiem R lub R' chlorowcomagnezowej pochodnej aminy zawie¬ ra 16—19 atomów wegla.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 stosuje sie chlorowcomagnezowa pochodna aminy 6067 954 11 o wzorze RR'NMgX, w którym R i R' oznaczaja rodniki butylowe, a X oznacza atom chlorowca.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie chlorowcomagnezowa pochodna aminy o wzorze RR'NMgX, w którym Ri R' oznaczaja rodniki heksylowe, a X oznacza atom chlorowca.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie chlorowcomagnezowa pochodna aminy o wzorze RR'NMgX, w którym R i R' oznaczaja rodniki heptylowe, a X oznacza atom chlorowca.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R" oz¬ nacza rodnik butylowy. 10 12

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R" oz¬ nacza rodnik amylowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R" oz¬ nacza rodnik heksylowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu otrzymania N,N-dwu-n-butylo-4-heksyloksy- -a-naftamidyny, nitryl kwasu 4-heksyloksy-a-na- ftoesowego poddaje sie reakcji z bromkiem N,N- -dwu-n-butyloaminomagnezowym.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt wyodrebnia sie w postaci chlorowodorku. HN=CN /NH R2 \Nzor 3 X-Mg-N /' Wzór A Bltk 616/73 105 egz. A4 Cena zl 10,— PL PL