PL66751B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 31.111.1966 Wielka Brytania Opublikowano: 16.IV.1973 ^OWY KI. 12p,7/01 MKP C07d 51/36 CZYTELNIA Patentowego Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe weglo¬ wodorowa ewentualnie podstawiona, taka jak nizszy rodnik alifatyczny lub rodnik aromatyczny, korzy¬ stnie nizszy rodnik alkilowy chlorowcofenylowy lub Ri i R2 razem z przyleglym atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy 1 lub kilka dalszych heteroatomów, taki jak piers¬ cien piperydynowy, morfolinowy lub 1-metylopipe- razynylowy-4, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca lub grupe weglowodorowa ewentualnie podstawiona, taka jak nizszy rodnik alifatyczny lub aromatyczny, korzy¬ stnie nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy lub ben¬ zylowy lub fenylowy, lub grupe nitrowa, R5 ozna¬ cza gruipe karbonylowa lub sulfonylowa, polaczona bezposrednio lub poprzez atom tlenu lub siarki z inna grupa, która stanowi rodnik weglowodorowy ewentualnie podstawiony, taki jak nizszy rodnik alifatyczny lub aromatyczny, korzystnie nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy, alkoksylowy, tioalkilowy lub fenylowy, który ewentualnie ma przylaczona grupe nitrowa, chlorowiec lub nizszy rodnik alkilowy, lub który stanowi rodnik heterocykliczny, taki jak rodnik piperydynowy, tfurylowy lub styrylowy a X oznacza atom tlenu lub siarki, oraz soli tych zwiazków. 2 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3, R4, R5 i X maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze halo¬ genek acylu o wzorze R5 Hal lub halogenek kwasu 5 sulfonowego o wzorze R5 S02 Hal, w których to wzorach R5 ma wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, R4 i X maja wyzej podane znaczenie, lub z jego sola 10 metalu alkalicznego.Proces prowadzi sie korzystnie w srodowisku rozcienczalnika organicznego bedacego rozpuszczal¬ nikiem jednego lub obu reagentów, takiego jak benzen, toluen, nizszy keton alifatyczny, np. mety- 15 loetyloketon, takze acetonitryl, a zwlaszcza octan etylu.Powstajacy chlorowcowodór usuwa sie ze srodo¬ wiska reakcji za pomoca srodka wiazacego kwas, np. zasady lub soli mocnej zasady i slabego kwasu. 20 Jako zasade stosuje sie np. Ill-rzed. amine, korzy¬ stnie trójetyloaimine lub pirydyne, chociaz mozna równiez stosowac wodorotlenek metalu alkaliczne¬ go lub 'metalu ziem alkalicznych, np. wodorotlenek sodu. Jako sól mocnej zasady i slabego kwasu 25 korzystnie stasuje sie weglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. weglan potasu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja dzialanie biologiczne, przy czym szczególnie aktywnymi nowymi pochodnymi piry- 30 midyny sa: p-nitrobenzoesan 2-dwumetyloaimino-4- 66 751¦¦¦¦' -• •*¦ ¦•.•¦ 3 ..* * .-' ":,¦ •*¦ .,.,.-:¦, ^etylo-5-n-propylopiryinidynylu-6 o temperaturze topnienia 109°C, z etanolu, benzoesan 2-dwumety- loamino-4jmetyto-5-n-propylopiryimidynylu-6 o tem¬ peraturze topnienia 58°C, z etanolu, benzenosulfo- nian 2^wuiiietyloaim1no-4Hmetylo-5-n^propylopiry- midynylu-6 o temperaturze topnienia 72°C, z eta¬ nolu, p-nitróbenzoesan S-aMlo^-dwumetyloamino- -4^metylopirymidynylLu-6 o temperaturze topnienia 114°C, z etanolu, p-tcduenosulfionian 2-dwumetylo- amino-4-metylo-5-n-propylopiry,midynya;u-6 o tem¬ peraturze topnienia 68°C, z etanolu, metanosulfo- nian 2^wiimetyloamino-4-me1ylo-5-n-propylopiry- midynylu-6 o temperaturze topnienia 71 °C, z eta¬ nolu, S-etylotiotoarboniian 0-/2-dwiimetyloamino-4- metylo-5-nHpropylopiirymidynylu-fl o temperaturze wrzenia 150—155°C przy 0,1 mm Hg benzoesan 2^wunitetyloamino - 4 - metylo-5-n-pentylopirymidy- nylu-6 o temperaturze topnienia 57°C, z etanolu, m^chlorobenzoesan 2-dwumetyloamino-4-metylo-5- ^ri^propylopiiTrmidyhylu-6, o temperaturze topnienia 89°C, zetanolu, benzoesan 5-n-butylo-2-dwumetylo- amino-4-metylopirymidynylu-6 o temperaturze top¬ nienia 59°C, z etanolu, metanosutfonian 5-n-butylo- -2-/l-aiietylopi(perazyinylo-4/-4-nie(tylopirymlidynyki-6 o temperaturze topndenia 162°C, z etanolu, metano- sulfonian 2-dwume1yloamino-4-nietylo-5-n-pentylo- |jiiyinhljuy lu*-fr; metanosulfonian 5-n^butylo-2-dwu- metyloiamino-4-metylopirymidynylu-6 o tempera¬ turze topnienia 67°C, z etanolu, octan 2-^dwumetylo- aimino-4-(metylo-5-n-propylopirymidynylu-6 o tem¬ peraturze topnienia ^?°Gj z etanolu, mrnitrobenze- notsulfonian 2^dwuimetyloammo-4-metylo-5-n-pro- py^opirymiidynylu-6 o temperaturze topnienia 109°C, z etanolu, furanokjarboksylan-2 2^dwumetyloamino- -4-metylo-5-n-propylop'ir#midyny0.u-6 o temperalbu- VM*lW^iem^Y*fyw a^&iolu, metariosulfonian SWIwu^styftia^n^A^jfet^p^ynndynylu^ o tem- ^sftu^<^niefti£SSJtaG, <2i«taaolu, 0-etylotioweg- *aftw*^A$99i^^ ^i^n^t^6'1igB¥,54^ ntómttonian 4-metylo- 1^^DfSiSSB^-gBmSky&^ fiff temperaturze %pMnT l8i*(^^%^offiWHtetóaosuWonian 2-/4- temperatu- tylo-2V4-morfolinylo/^irymidyif^i!lP80& temperatu- 2-dwume- alliufl»4ftiME&ifK*K£ Sd&ta(Mu,0^JtóRieiio8uflit.o- -alffi1 i*fo^a#*^<*M^^J^(&ylu-6 o tl^fS»w^Mffiam'lte^ie5lteJ #°%ietanolu, benzenosulfonian 4-metylo-2-/4-lnorfolinylo/-pirynii- ¦lLmig^%&^Mfrw^onm^mm toP- Erisom seidoHd ^ny.bYiiq cTi/T ?nifnEoIvif(;o*Lt sii -s«liftrW zgtfte»i/ira^ rjperj^yrolp/-'?!!^^ -tllfeG lfi(^ -teflfliflSfctfaij^^ topienia 76°C, z etanolu, benzoesan" fe-bronx)-2-dwumet3^o^ amino-4-metyiopirymidynylu-6 o temperaturze top¬ nienia 128—1I29°C, z etanolu, benzoesan 2-p-ehloro- aiulino-4-metylopirymidynylu-6 o temperaturze s topnienia 114—116°C, z etanolu* tiobenzoesan S-/5-. - n - but3^o^2ndwume1yloamino-4jmetylopiryTnid3rny- lu-6/ o temperaturze wrzenia 174^177°C przy 0,12 mm Hg, 0-etyloweglan 0-/4,5-dwumetylo-2- -dwumetyloaminopirymidynylu-6/ o temperaturze io wrzenia 106—109°C przy 0,01 mm Hg, 0-n-butylo- weglan 0-/4,5-dwumetylo-2^wumetyloaminopiiymi- dynylu-6/ o temperaturze wrzenia 105°C przy 0,03 mm Hg, S-n^propjrlotioweglan 0-/4,57dwume- tyloH2-dwumetyloaminopirymidynylU-6/ o tempera- 15 turze wrzenia 119—12Q.ap przy 0,05 mm Hg, S-n- -propylotioweglan 0-/2- -5^n-propylopirymidynylu-6/ o temperaturze wrze¬ nia 99—101°C przy 0,02 mm Hg 0-etyloweglan 0-/5-n-butyilo-2^dwumetyloaimino-4Hmetylopirymidy- 2° nyLu-6/ n 2^J5il,5i034, Onniprapyloweglain 0-/5nnHbulty- lo-2-dwumetyloamino-4-»metylOpirymidynylu-6/ o temperaturze wrzenia 118—119°C przy 0,04 mm Hg, 0-nHbutyloweglan 0-/5-N^but5^o-2-dwumetyloamino- -4-metylopirymMynylu-6/ o temperaturze wrzenia 25 122—123°C przy 0,01 mm Hg, Q-n-propylotioweglan S-yS-n^butylo-a-dwumetyloamino^-^netylopirymidy- nym-6/ o temperaturze -¦wnzenia- 132—134°C przy 0,015 mm Hg, benzoesan 2-/4-morfolinylo/-4-n-pro- pylopiryimidynylu-6 o temperaturze topnienia 40— 30 —46^, z etanolu, benzoesan 2-'diwumetyloamirio-5- .-et34p-4-n^rop o teirnperatuirze topnienia 62X!, z etanoAu, (benzoesan 5-n-lbnjftylo-2- -/NHmetyio-N-etyloamino/-4-metyQopiirymidynylu-6 o temperaturze topnienia 45°C, z izopropanu, benzo- 35 esan 2-amino-4-fenylopirymidynylu-6 o tempera¬ turze topnienia 122^123°C z izopropanblu, benzo¬ esan 5-benzyló-2-dwumetyloamino-4-metylopirymi- dynylu-6 o temperaturze topndenia 92°C, z etanolu, 1-piperydynosulfonian 2-dwumetyloamino-4-metylo- 40 pirymidynylu-6 n|jQ 1,5251 i benzoesan 2-dwumety- loamino-5-nitrópir3nnidynylu-6 o temperaturze top¬ nienia 125^-f26°C, z etanolu.Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry¬ midyny ilustruja nizej podane przyklady. 45 Przyklad I. p-nd/brobenzoesan 2^dwumetylo- amino-4-metylo-5-n-propylopdrymidynylu-6.Do roztworu 0^23 g (0,01 M) sodu w 25 ml suche¬ go etanolu dodano 1,95 g (0,01 M) 2-dwumetylo- 50 amino -4 -nietylo-6-hydroksy-5-n-prapylopir3rmidyny i utrzymywano mieszanine w temperaturze 40°C w ciagu 1 godziny, po czym odparowano roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc wysuszono przez destylacje azeotropowa 55 z benzenem.Do .suchej pozostalosci dodano 25 ml suchego benzenu i 2,3 g (0,012 M) swiezo przygotowanego chlorku p-nitrobenzoilu, po czym mieszajac ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. 60 Mieszanine poreakcyjna wymieszano z 5% roztwo¬ rem wodnym wodorotlenku sodu oziebionym lodem, po czym wyplukano woda do odczynu obojetnego i oddzieiOTtfawaiistwe benzenowa wysuszono slar- no^nektiDasodmoPqijtelparowaniu rozpuszczalnika pod i 65 zmniejszonym cisnieniem otrzymano lepka pozosta-66 751 6 losc, z której po maceracji z eterem naftowym uzyskano produkt, krystaliczny. Po ponownej kry¬ stalizacja z etanolu otrzymano zajdany zwiaze^ o temperaturze topnienia 109°C w ilosci 1,8 g, co stanowa 53 % wydajnosci w stosunku do uzytej pochodnej pirymidyny. , Powyzsza reakcje prowadzono równiez w srodo¬ wisku innych rozpuszczalników, takich jak toluen, nizsze ketony alifatyczne, jakmetyloetyloketon oraz acetonitryl i octan etylu i stwierdzono, ze powyzsze rozpuszczalniki nadaja sie do stosowania, przy czym najlepszym z rozpuszczalników okazal sie octan etylu.Przyklad II. O-etylotiokarbaminian S-/5-n- -butyllo^-dwumetyloamino^-nietylotJlrymidyTiylu-e (wzór 4).W roztworze 1,3 g wodorotlenku sodu w 100 ml wody rozpuszczono 6,75 g 5-n-butylo-2Hdwumetylo- amino-4-metylo-6-merkap1rapirymidyny, a nastepnie dodano 3y3 g chloromrówczanu etylu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin.Mieszanine poreakcyjna wyekstrahowano eterem, po czym warstwe' eterowa przemyto woda, wysu¬ szono siarczanem sodu i odparowano do suchosci.Jako pozostalosc otrzymano zadany zwiazek w postaci gestej oleistej cieczy, n^ 1,5444.W podobny sposób otrzymano tiobenzoesan S-/5- - n - ibutylo-2-dwumetyiloamino-4-metylopirymadyny- lu-6, w postaci cieczy o temperaturze wrzenia 174—177°C przy 0,12 mm Hg, n^° 1,6008.Przyklad III. 0-etyloweglan 0-/5-n-butylo-2- -dwumetyloamino-4.-metylopirymidynylu-6/ (wzór 5).Do roztworu 5,0 g 5-nJbutylo-2^dwu)metyIoamino- -4-hydroksy-6-metylopirymidyny w 100 ml pirydy¬ ny wkroplono 2,9 g chloromrówczanu etylu i mie¬ szano w temperaturze pokojowej w ciagu 72 godzin, po czym odparowano pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc wymieszano z woda i chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna prze¬ myto dwukrotnie woda, nastepnie dwukrotnie 4% roztworem wodnym wodorotlenku sodu, stosujac za kazdym razem równowazna objetosciowo ilosc roz¬ tworu wodorotlenku sodu w stosunku do warstwy organicznej, po czym przemyto woda do odczynu obojetnego. Oddzielona warstwe organiczna wysu¬ szono siarczanem sodu i po 'odsaczeniu odparowano do suchosci. Oleista pozostalosc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano zadany zwiazek w postaci bezbarwnej cieczy o tempera¬ turze wrzenia 109—110°C przy 0,01 mm Hg, n2^5 1,5034.W podobny sposób otrzymano 0-etyloweglan 0-/ /4,5-dwumetylo-2-dwumetyloaminopirymidynylu-6 o temperaturze wrzenia 106—109°C przy 0,01 mm Hg, 0-n-butyiloweglan 0-/4,5-dwumetylo-2-dwumetylo- aminopirymidynylu-6 o temperaturze wrzenia 105°C przy 0,03 mm Hg, S-n-propylotioweglan 0-/4,5-dwu- metylo-i2-dwuimetyloaminopirymi'dynylu-6/ o tem¬ peraturze wrzenia 119—120°C przy 0,05 mm Hg, S-n^propylotioweglan 0-/2-dwumetyloamino-4-mety- lo-S-n^propylopirymidynylo-e o temperaturze wrze¬ nia 99—101 °C przy 0,02 mm Hg, 0-n-propyloweg- lan 0-/5-n4)utylo-2-dwumetyiloamino-4-metylopiry- inidynylu-6/ o temperaturze wrzenia 118—119°C przy 0,04 mm- Hg, 0-n-butylow«jglan 0-/5-n-butylor -2-"dwumet3^oamino-4-metylopirymidynylu-6/ o temr peraturze wrzenia 12&-rl23°C przy 0,01 mm Hg, 0-n-propylotioweglan S-/5-n-bu1ylp-2-dwumetylo- 5 amino-4-metylopirymidynylu-6/.Przyklad IV. MetanosuLfoinian.4-metylOn2-/4r HmQrfoitnyll'p/-pirymidyny,luH6/ (wzór 6)* ; W 25 ml suchego dwumetyloformamidu zdysperr gowano 4,87 g (0,025 M) 4-hydioksy-6Hmetylo-2^ 10 -morfolinopirymidyiiy i mieszajac dodano 2 ,mj 0,025 M chlorku kwasu, metanosulfonowego, po czym stale mieszajac, wkroplono z biurety 3,5 ml 0,025 M trójetyloaminy, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosla do 42°C i mieszanina 15 stala sie prawie klarowna.Mieszanie utrzymywano w ciagu 2 godzin, po czym odsaczono i przesacz wlano do wody z lodem.Wytracony osad odsaczono, przemyto mala iloscia wody oziebionej lodem, a nastepnie wysuszono. 20 Po krystalizacji z etanolu otrzymano zadany zwia¬ zek w ilosci 4,05 g, co stanowi 68% wydajnosci w stosunku do zwiazku wyjsciowego, o tempera¬ turze topnienia 131°C. -,..,.<...., W podobny sposób otrzymano: metanosulfonian 25 2-/4Hmorfolinylo/^4Hfenylopirymidynylu-6, który po krystalizacji z etanolu mial temperature topnienia 138°C, etanosulfonian 4-metylo-2-/4-morfolinylo/-pi- rymidynylu-6, o temperaturze topnienia 76°C po krystalizacji z etanolu i benzenosulfonaan 4-metylo- 30 ^2-/4-morfo&inylo/-pirymidynylu-6, o temperaturze topnienia 113—114°C, krystalizowany z etanolu.Przyklad V. Benzoesan 5^njbutylo-2-dwume- tyloamino-4-metylopirymidynylu-6 (wzór 7).Mieszanine 4,18 !g i(0,02 M) 5Hn4jutylo-2Hdwumety- 35 loammo-4-hydroksy-6-imeltylopiryimidyny, 2,76 g (0,OB M) bezwodnego weglanu potasu, 2,81 g (0,02 M) chlorku benzoilu i 50 ml octanu etylu mieszajac ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, po czym pozostawiono w temperaturze otoczenia 40 w ciagu okolo 12 godzin. Z 'mieszaniny poreakcyj¬ nej oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc wymieszano z 100 ml toluenu, a nastepnie przemyto 5 % roztworem wod¬ nym wodorotlenku sodu oziebionym lodem. Po 45 rozdzieleniu warstw, warstwe organiczna przemyto woda do odczynu obojetnego, wysuszono siarcza¬ nem sodu i odparowano do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc bialy krystaliczny produkt w ilosci 5,2 g, co stanowi 50 83% wydajnosci w stosunku do zwiazku wyjscio¬ wego. Po krystalizacji z etanolu otrzymano zadany zwiazek o temperaturze topnienia 59°C.Powyzsza reakcje prowadzono takze w srodo¬ wisku benzenu, toluenu, metyloetyloketonu, aceto- 55 nitrylu i octanu etylu, uzyskujac zadowalajace wydajnosci reakcji. PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 60 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry¬ midyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe weglowodorowa ewentualnie podstawio- 65 na, taka jak nizszy rodnik alifatyczny lub rodnik66 751 aromatyczny, korzystnie nizszy rodnik alkilowy, chlorowcofenylowy lub Ri i R2 razem z przyleglym atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy 1 lub kilka dalszych hete¬ roatomów, taki jak pierscien piperydynowy, morfo- linowy lub l-metylopiperazynylowy-4, R3 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, chlorowca lub grupe weglowodorowa ewentualnie podstawiona, taka jak nizszy rodnik alifatyczny lub aromatyczny, korzystnie nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy lub 'benzylowy lub fenylowy, lub grupe nitrowa, R5 oznacza grupe karbonylowa lub sulfo- nylowa, polaczona bezposrednio lub poprzez atom tlenu lub siarki z inna grupa, która stanowi rodnik weglowodorowy ewentualnie podstawiony, taki jak nizszy rodnik alifatyczny lub aromatyczny, korzy¬ stnie nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy, alkoksy- lowy, tioalkilowy lub fenylowy, który ewentualnie ma przylaczona grupe nitrowa, chlorowiec lub nizszy rodnik alkilowy, lub który stanowi rodnik heterocykliczny, taki jak rodnik piperydynowy, furylowy lub styrylowy, a X oznacza atom tlenu lub siarki, znamienny tym, ze halogenek acylu o wzorze R5 Hal lub halogenek kwasu sulfonowego o wzorze R5SO2 Hal, w których to wzorach R5 ma le wyzej podane znaczenie a Hal oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, R4 i X maja wyzej podane znaczenie, lub z jego sola metalu alkalicznego. 5

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowiskiu rozcdenozailinika.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozcienczalnik stosuje sie rozpuszczalnik re¬ agentów.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wia¬ zacego chlorowcowodór.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 15 jako srodek wiazacy chlorowcowodór stosuje sie zasade nieorganiczna lub organiczna lub sól moc¬ nej zasady i slabego kwasu.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako nieorganiczna zasade stosuje sie wodorotlenek 20 metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych a jako sól weglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie III-rzed. amine, taka jak trójetyloamina lub pirydyna.KI. 12p,7/01 66 751 MKP C07d 51/36 R1— N— Rr NX N^^N n — n— r2 WZOD 1 WZOD 2 CH3-N — CH3 WZOD 3KI. 12p,7/01 66 751 MKP C07d 51/36 ,0—CO—OC2H5 N^^N CH,— N— CH, WZ0Q 5 O—S02—CH3 \ // W20D Z Typo Lódz, zam. 1263/72 —100 egz. Cena zl 10,— PL PL