PL66144B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 31.VII.1972 66144 KI. 12o,H MKP C07d 27/10 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Bozena Chechelska, Irena Przysiecka, Halina Nowak, Justyna Janasik Wlasciciel patentu: Grodziskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Grodzisk Mazowiecki (Pol¬ ska) Sposób otrzymywania imidu kwasu a-metylo-a-etylobursztyno- wego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania imidu kwasu a-metylo-a-etylobursztynowego, który po¬ siada wlasciwosci antykonwulsyjne i w zwiazku z tym stosuje sie go jako srodek antyepileptyczny, szczególnie w przypadku padaczki „petit mar'.Znane .sposoby otrzymywania imidów podstawio¬ nego kwasu bursztynowego oparte sa na przepro¬ wadzeniu pieciu kolejnych reakcji. Pierwsza reak¬ cja polega na kondensacji estru etylowego kwasu cyjanooctowego z ketonem metyloetylowym i wy¬ tworzeniu a-cyjano-/?-etylo-/?-nietyloakrylanu ety¬ lu. Otrzymany zwiazek poddaje sie cyjanowaniu.Wytworzony a, /?-dwucyjano-/?-metylo-/?-etyio- propionian etylu na drodze hydrolizy za pomoca kwasu mineralnego przeprowadza sie w kwas a-metylo-a-etylobursztynowy.Kwas a-metylo-a-etylobursztynowy pod dziala¬ niem wody amoniakalnej tworzy sól amonowa.Przeprowadzona w wysokiej temperaturze — wyz¬ szej od 2O0^C reakcja odszczepiania wody z soli amonowej i cyfiizacja daje w wyniku pozadany imid kwasu a-metylo-a-etylobursztynowego.Wyodrebnianie i oczyszczanie poszczególnych pól¬ produktów na etapach posrednich jest klopotliwe i zmudne. Pominiecie tych operacji jest mozliwe jedynie w przypadku uzyskiwania produktów po¬ srednich z wysoka wydajnoscia w poszczególnych etapach procesu, co wiaze sie ze zmniejszeniem re¬ akcji ubocznych, prowadzonych do powstawania zwiazków towarzyszacych produktowi, stanowia¬ cych niepozadane zanieczyszczenia.O wydajnosci calego cyklu produkcyjnego i od¬ powiedniej jakosci produktu koncowego decyduje 5 w pierwszym rzedzie wydajnosc pierwszego eta¬ pu, ito znaczy kondensacji estru kwasu cyjanoocto¬ wego z ketonem metyloetylowym.Wiadomo, ze reakcja ta zachodzi w srodowisku kwasu octowego pod wplywem katalizatorów, ta- 10 kich jak octan amonu, piperydyna, dwuetyloamina lub amoniak i(A. Cope, C. Hofmann, C. Wyckoff, E. Hardembergh — J. Am. Ohem. Soc. 03, 3452 ,(1941); J. Cragoe, Oh. Robfb, J. Sprague — J. Org.Chem. 15, 38(1 (11950); Covan i Vogel — J. Ohem. 15 Soc. 1940, 1(528). Jednak wydajnosci uzyskiwane podczas kondensacji znanymi metodami szczegól¬ nie na skale przemyslowa nie sa zadowalajace (rzedu 70°/o), a ponadto przy operowaniu wieksza iloscia substratów trzeba stosowac duze ilosci, 20 np. octanu amonu i dodawac go parokrotnie w trakcie prowadzenia procesu, co jest niewygodne.Konieczne jest równiez wyodrebnianie i oczyszcza¬ nie wytworzonego a-cyjano-H/?-etylo-(/?-metyloakry- lanu, gdyz -pominiecie 'tej operacji i bezposrednie 25 poddawanie otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej dalszym reakcjom powoduje spadek wydajnosci procesu i przy tym otrzymuje sie produkt konco¬ wy o niskiej czystosci.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze do 30 reakcji kondensacji estru metylowego kwasu cyja- 66144661 3 nooctowego z ketonem metyloetylowym jako kata¬ lizator stosuje sie aminokwas w postaci /^-alaniny.Stosujac minimalne ilosci ^-alaniny (rzedu 0,005 mola na 1 mol cyjanooctanu metylu) osiaga sie wydajnosci rzedu 85% a-cyjano-/?-metylo-/?-etylo- 5 akrylanu metylu. Prowadzenie kondensacji wobec nowego katalizatora eliminuje zbedna operacje oczyszczania produktu posredniego. Ponadto w spo¬ sobie wedlug wynalazku do ekstrakcji kwasu a-me- tylo-a-etyloibursztynowego z mieszaniny reakcyjnej 10 po hydrolizie stosuje sie dhiorowcoweglowodory, najkorzystniej chlorek metylenu, który daje bardzo dobre wyniki podczas ekstrakcji, a równiez dobrze i latwo regeneruje sie go. Znane i opisane metody podaja ekstrakcje kwasu a-metylo-a-etyloburszty- 15 nowego eterem etylowym lub benzenem.Uzyskanie poprawy wydajnosci i jakosci produk¬ tu posredniego w pierwszym etapie pozwala unik¬ nac szeregu trudnosci w nastepnych etapach i wply¬ wa na poprawe procesu. Wydajnosc produktu kon- 20 cowego wynosi 55—5#Vo w stosunku do cyjanoocta¬ nu metylu. Otrzymany produkt surowy wykazuje wysoka czystosc; jest bialy, ma zawartosc mini¬ mum 90P/o i szybko krystalizuje. Krystalizacja su¬ rowego produktu otrzymanego sposobem wedlug 25 wynalazku z rozpuszczalników organicznych takich jak czterochlorek wegla, octan etylu lufo najlepiej z wody daje tylko niewielkie straty. Produkt kon¬ cowy ma zawartosc minimum 99% i odpowiada wszystkim wymaganiom jakosciowym wg farma- 30 kopei brytyjskiej — Britisih Pharmacopeia 1968, s. 402.Przyklad. liOO czesci wagowych cyjanooctanu metylu, 87 czesci wagowych ketonu metyloetylowe- go, 0,45 czesci wagowych /^-alaniny, 88 czesci wa- 35 gowych benzenu i 20 czesci Wagowych lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na i zbiera w nasadce wydzielona wode. Po 9 go¬ dzinach oddestylowuje sie rozpuszczalniki, iDodaje sie roztwór 42 czesci wagowych cyjanku sodu w 40 100 czesciach wagowych wody, tak aby tempera¬ tura nie przekroczyla 60^C, Nastepnie utrzymuje sie temperature 50—55qC przez 4 godziny i dalsze 4 godziny miesza bez ogrzewania. Dodaje sie 580 czesci wagowych kwasu solnego i ogrzewa pod 4S 4 chlodnica zwrotna do wrzenia 4—6 godzin, dodaje sie 100 czesci wagowych wody, 100 czesci wago¬ wych wody amoniakalnej i 5 czesci wagowych we¬ gla aktywnego, ogrzewa i saczy. Przesacz ekstra¬ huje sie czterokrotnie chlorkiem metylenu. Z po¬ laczonych ekstraktów oddestylowuje sie chlorek metylenu. Do pozostalosci dodaje sie 240 czesci wa¬ gowych wody amoniakalnej, oddestylowuje wode, nastepnie temperature podnosi do 200°C i tempe¬ rature 200—2520T! utrzymuje sie przez 50 minut Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem rzedu 3—5 mmHg. Otrzymuje sie surowy amid kwasu a-metylo-a-etylobursztynowego w postaci bezfoairwnego oleju szybko zestalajacego sie na zu¬ pelnie biala, twarda mase. Surowy imid kwasu a-metylo-a-etylobursztynowego poddaje sie krysta¬ lizacji stosujac rozpuszczalniki organiczne jak czte¬ rochlorek wegla. Otrzymuje sie produkt o wysokiej czystosci i temperaturze topnienia 46—49°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania imidu kwasu a-metylo-a- -etylobursztynowego przez kondensacje w obecnos¬ ci katalizatora estru metylowego kwasu cyjanoocto- wego i ketonu metyloetylowego do a-cyjano-^-ety- loi/?-metyioakrylanu etylu i nastepne cyjanowanie, a potem hydrolize pochodnej cyjanowej do wol¬ nego kwasu a-metylo-a-etylóbursztynowego i przez przeprowadzenie go za pomoca wody amoniakalnej w sól amonowa, a ta z kolei przez ogrzewanie w podwyzszonej temperaturze w imid, znamienny tym, ze w reakcji kondensacji cyjanooctanu mety¬ lu z ketonem metyloetylowym jako katalizator sto¬ suje sie aminokwas w postaci /?-alaniny.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas a-metylo-a-etylobursztynowy otrzymany na drodze hydrolizy z mieszaniny reakcyjnej po hy¬ drolizie ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem takim jak chlorowcoweglowodór, najlepiej chlorek mety¬ lenu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1J—2 znamienny tym, ze surowy imid kwasu a-metylo-a-etylofouirsztyno- wego przekrystalizowuje sie z wody lub z cztero¬ chlorku wegla. zr „Ruch", W-wa, zam. 624-72, nakl. 200 + 20 egz. Cena zl 10,— PL