Pierwszenstwo: 11.VIII.1966 Austria Opublikowano: 14.X.1972 66019 KI 12q,5 MKP C07c 87/28 CZYTELNIA Twórca wynalazku: Roderich Hóllinger Wlasciciel patentu: Ósterreichische Stickstoffwerke AG, Linz (Austria) Sposób wytwarzania l.l-dwufenylo-l-metoksy-S-benzyloaminopropanu lub jego soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1,1-dwufenyle-1-metoksy-3-benzyloaminopropanu lub jego soli.Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne. Wywieraja one dzialanie analgetyczne, nie tak silne wprawdzie jak morfina, albo podobne zwiazki, które moga byc podawane jedynie pod scis¬ la kontrola lekarska, ale stanowia srodki usmierza¬ jace ból o dzialaniu slabszym, nie wywolujacym na¬ logu i przydatne w usmierzaniu bólów róznego ro¬ dzaju, wystepujacych w zyciu codziennym. Zwiazki te moga byc stosowane bez kontroli lekarskiej i tym róznia sie od znanych srodków usmierzajacych ból, pochodnych szeregu dwufenylometanu. Pojedyncza dawka zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wy¬ nalazku, wynoszaca 15 mg, powoduje u ludzi dobre dzialanie analgetyczne, utrzymujace sie w przeciagu 3—4 godzin. W przypadku silniejszych bólów mozna bez zastrzezen zwiekszyc dawke do 20 mg. Jak do¬ tad nie stwierdzono szkodliwego wplywu na obraz krwi i na wyniki analizy moczu, nawet w przypadku dluzszego okresu przyjmowania.Sposób wytwarzania l,l-dwufenylo-l-metoksy-3- -benzyloaminopropanu lub jego soli polega na rym, ze pochodne dwufenylometanowe o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym A oznacza ugrupo¬ wanie —N=CH albo —NH—CO—, poddaje sie re¬ dukcji, a otrzymane zasady przeprowadza w sole albo tez zasady te uwalnia sie z ich soli. Redukcje prowadzi sie korzystnie za pomoca kompleksowych 10 25 30 wodorków metali, na przyklad wodorku sodowoboro- wego, wodorku potasowoborowego, albo wodorku li¬ towoglinowego, zachowujac normalnie stosowane warunki redukcji. Korzystnym sposobem jest prowa¬ dzenie reakcji w rozpuszczalniku, takim jak metanol, eter lub dioksan, w temperaturze mieszczacej sie w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Wytworzo¬ ny ljl-dwufenylo-l-metoksy-S-benzyloaminopropan wyodrebnia sie, po rozkladzie nadmiaru wodorku metalu za pomoca wody, najlepiej przez dzialanie kwasu.Redukcje zwiazków o wzorze ogólnym podanym na rysunku przeprowadza sie równiez na drodze kata¬ litycznego uwodorniania polaczonego z pobraniem jednego równowaznika molowego wodoru, w obec¬ nosci katalizatorów metalicznych, glównie na podlo¬ zu platyny albo palladu, jak i niklu Raneya. Metoda ta jest zwlaszcza przydatna w odniesieniu do zwiaz¬ ków o wspomnianym wzorze, w którym A oznacza ugrupowanie —N=CH—. W przypadku stosowania jako katalizatora palladu na weglu stwierdzono, ze hydrogenolityczne odszczepienie rodnika benzylowe¬ go przebiega znacznie wolniej anizeli redukcja ugru¬ powania A. To znaczy, ze reakcje mozna równiez prowadzic w obecnosci tego katalizatora, uzyskujac pozadany zwiazek koncowy z bardzo dobra wydaj¬ noscia. Otrzymane podczas reakcji zasady, przepro^ wadza sie w sole za pomoca odpowiednich kwasów.W przypadku bezposredniego wytracania soli podczas 66 0193 66 019 reakcji, jak soli kwasu chlorowcowodorowego, wolne zasady, jak i inne sole otrzymuje sie przez dzialanie innych kwasów. Do takich soli naleza na przyklad siarczan, azotan, bursztynian, toluenosulfonian, sole kwasu migdalowego', jablczany, winiany i cyklohek- sylosulfaminiany.Zwiazki o wzorze ogólnym, podanym na rysunku, stosowane do redukcji, sa zwiazkami nowymi. Otrzy¬ muje sie je przez reakcje 1,1-dwufenylo-l-metoksy- -3-aminopropanu z aldehydem benzoesowym oraz ewentualnie z pochodnymi kwasu benzoesowego, chlorkiem benzoilu, albo z bezwodnikiem benzoeso¬ wym. l,l-dwufenylO'-l-metoksy-3-aminopropan otrzymu¬ je sie na drodze kondensacji eteru benzynydrylome- tylowego z beta-chloroetyloamina, prowadzonej w cieklym amoniaku, za pomoca amidku sodowego, albo amidku potasowego.Produkt wytwarzany sposobem wedlug wynalazku wyodrebnia sie znanymi metodami, korzystnie przez odparowanie roztworu reakcyjnego, albo tez wyod¬ rebnia sie je z mieszaniny reakcyjnej za pomoca kwasów mineralnych.Przyklad I. 2,0 g wodorku litowoglinowego i 150 ml bezwodnego eteru wprowadza sie do kolby reakcyjnej, wyposazonej w aparat ekstrakcyjny Sox- hleta, w którym jest umieszczona gilza napelniona 5,0 g N-(3,3-dwufenylo-3-metoksypropylo)-benzami- du. Wrzacy eter rozpuszcza powoli substancje i roz¬ twór splywa do kolby reakcyjnej. Stan wrzenia utrzymuje sie w czasie 5 dalszych godzin, po czym mieszanine reakcyjna rozklada za pomoca wody. Po oddzieleniu soli litowych roztwór traktuje sie kwa¬ sem solnym. Z kwasnego roztworu krystalizuje chlo¬ rowodorek 1,1-dwufenylo-1-metoksy-3-benzyloami- nopropanu w ilosci 4,9 g, co odpowiada 92% wydaj¬ nosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z al¬ koholu ma temperature topnienia 186—188°C. Po rozpuszczeniu produktu w goracej wodzie i zalkali- zowaniu wodnym roztworem wodorotlenku sodowe¬ go otrzymuje sie wolna zasade, o temperaturze top¬ nienia 68—69°C. N-(3,3-dwufenylo-3-metoksypropy- lo)-benzamid otrzymuje sie na drodze reakcji 1,1- dwufenylo-1-metoksy-3-aminopropanu (temperatura topnienia 66—68°C) z bezwodnikiem kwasu benzoe¬ sowego i trójetyloamina. Po przekrystalizowaniu z toluenu produkt posiada temperature topnienia 157— 158°C.Z otrzymanej zasady wytwarza sie sole przez reak¬ cje eterowych roztworów zasady z odpowiednim kwasem, przy czym po uplywie kilku godzin od¬ stania wytraca sie sól.W opisany powyzej sposób otrzymuje sie naste¬ pujace sole: azotan temperatura topnienia 133—134,5°C d-winiart „ „ 150—151°C d,l-jablczan temperatura topnienia 153—155°C bursztynian „ „ 142—144°C cykloheksylo- sulfaminian „ „ 127—129°C 5 1-fenylohydroksy- octan „ „ 134^135,5°C Przyklad II. 13,0 g N-(3,3-dwufenylo-3-meto- ksypropylo)-benzylidenodwuiminy w 200 ml alkoho¬ lu w obecnosci 1,0 g palladu na weglu uwodarnia sie w temperaturze pokojowej. Po. pobraniu jednego równowaznika molowego wodoru przerywa sie uwo¬ dornianie, oddziela katalizator i roztwór zageszcza.Otrzymuje sie 12,5 g l,l-dwufenylo-l-metoksy-3-ben- zyloaminopropanu, co odpowiada wydajnosci rów¬ nej 96%. Przekrystalizowany z alkoholu produkt po¬ siada temperature topnienia 66—69°C. N-(3,3-dwu- fenylo-3-metoksypropylo)-benzylidenodwuimine o- trzymuje sie równiez na drodze reakcji 1-1-dwufe- nylo-l-metoksy-3-aminopropanu z aldehydem ben¬ zoesowym w alkoholu. Produkt ten posiada tempe¬ rature topnienia 138—140°C.Przyklad III. Do zawiesiny, skladajacej sie z 7.0 g N-(3,3-dwufenylo-3-metoksypropylo)-benzyli- denodwuiminy w 200 ml metanolu dodaje sie roz¬ twór 0,6 g wodorku sodowoborowego w 20 ml me¬ tanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie do calko¬ witego rozpuszczenia wszystkich stalych skladników, po czym prowadzi sie reakcje do konca w tempera¬ turze 50°C, stale mieszajac, w czasie i/2 godziny. Po zakonczeniu reakcji zakwasza sie kwasem solnym, nastepnie roztwór zageszcza i pozostalosc po odpa¬ rowaniu alkalizuje i ekstrahuje eterem. Po odparo¬ waniu eteru otrzymuje sie - 6,4 g 1,1-dwufenylowi- -metoksy-3-benzyloaminopropanu, có odpowiada 91% 10 15 20 30 35 wydajnosci teoretycznej. PL PL PL