PL65973B1

PL65973B1 -

Info

Publication number: PL65973B1
Application number: PL129253A
Authority: PL
Inventors: Knud Frederiksen Erling; Ole Gotfredsen Wagn
Original assignee: L0Vens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab
Filing date: 1968-09-27
Publication date: 1972-04-29

Description

Okreslona jednometrycznie czystosc produktu wynosi 92%.Sól ta przeprowadza sie w wolny ester w sposób podany w przykladzie I.Przyklad XXIX A. Ester 2-metylobenzoilo- ksyiretylowy kwasu D(-)-a-azydobenzylopenicyla- nowego wytwarza sie podobnie jak ester benzoilo¬ ksymetylowy kwasu D(-)-a-azydobenzylopenicyli- nowego stosujac 2-metylobenzoesan chlorometylu zamiast benzoesanu. 2-metylobenzoesan chlorome- tylowy wytwarza sie z para formaldehydu i chlor¬ ku 2-metylobenzoilu, analogicznie jak benzoesan chlorometylu, którego wytwarzanie jest opisane w J.A.C.S., 43, (1921), str. 662.B. Chlorowodorek estru 2-metylobenzoiloksyme- tylowego kwasu D(-)-a-aminobenzylopenicylinowe- go wytwarza sie przez katalityczne uwodornienie estru 2-metylobenzoiloksymetylowego kwasu D(-)- -a-azydobenzylopenicylinowego, jak opisano w. przykladzie XXVIII. B. Otrzymany produkt jest bezbarwnym, bezpostaciowym proszkiem, który la¬ two rozpuszcza sie w wodzie. Okreslona jodome- trycznie czystosc tego produktu wynosi 88%. Sól te przeprowadza sie w wolny ester w sposób po¬ dany w przykladzie I. . Przyklad XXX. Ester 2,6-dwumetylobenzo- iloksymetylowy kwasu D(-)-a-azydobenzylopenicy- linowego wytwarza sie z soli potasowej kwasu D(-)-a-azydobenzylopenicylinowego i 2,6-dwumety- lobenzoesanu chlorometylu, jak opisano w przykla¬ dzie XXVIII-A. 2,6-dwumetylobenzoesan chloro¬ metylu wytwarza sie z paraformaldehydu i chlor¬ ku 2,6-dwumetylobenzoilu, analogicznie jak ben¬ zoesan chlorometylu, którego wytwarzanie jest opi¬ sane w J.A.C.S. 43, (1921), str. 662.B. Chlorowodorek estru 2,6-dwumetylobenzoilo- ksymetylowego kwasu D(-)-a-aminobenzylopenicy- linowego wytwarza sie przez katalityczne uwodor¬ nienie estru 2,6-dwumetylobenzoiloksymetylowego kwasu D(-)-a-azydobenzylopenicylinowego, jak opi¬ sano w przykladzie XXVIII-B. Otrzymany produkt ma postac bezbarwnego, bezpostaciowego proszku, którego czystosc wynosi 815%.Przyklady XXXI—LIII. Postepujac jak w przykladzie XXVIII A i B, lecz zastepujac benzo¬ esan chlorometylu podanym w tablicy IV zwiaz¬ kiem o wzorze X-CH2-OCO(CH2)n-A, otrzymuje65973 23 24 sie odpowiednie estry D(-)-a-aminobenzylopenicy- liny.Znaczenie symboli X, n i A podano w tablicy IV.Tablica IV Przyklad XXXI XXXII XXXIII xxxiv xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII X Cl Cl Br Cl Cl Br Br Br Cl Cl Br Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl n 0 0 0 0 0 o; 0 2 0 i i 3 0 0 0 0 0 1 1 4 0 0 0 A 2,6-dwumetoksy- fenyl 2-metylo-6-ctilo- rofenyl 3-trójfluorome- tylofenyl 2-nitrofenyl 2-metylotiofenyl 2-tienyl 2-furyl 2-furyl 2-chinolil 2-tienyl fenyl p-tolil 3-pirydyl 4-pirydyl 1-naftyl 2-naftyl piryzanyl cykloheksyl 2-metylocyklo- pentyl 2-metylocyklo- pentyl 1-dwucyklo (2, 2, 2)-oktyl 1-adamantyl cykloheksenyl Wyosobniony jako chlorowodorek chlorowodorek bromowodorek chlorowodorek cytrynian bromowodorek bromowodorek bromowodorek chlorowodorek chlorowodorek winian maleinian jodowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek chlorowodorek siarczan chlorowodorek] chlorowodorekl Niektóre z estrów chlorowcometylowych sa no¬ wymi zwiazkami, które jak wspomniano wyzej, wytwarza sie z paraformaldehydu i odpowiedniego halogenku kwasowego, analogicznie jak benzoesan chlorometylu, którego wytwarzanie jest opisane w J.A.C.S. 43, (1921), str. 660.Sole wymienione w ostatniej kolumnie tablicy IV odpowiadaja kwasom stosowanym w celu utrzy¬ mania kwasowosci podczas uwodorniania. Na przy¬ klad w przypadku zastosowania kwasu solnego otrzymuje sie chlorowodorek, podczas gdy stosujac kwas cytrynowy otrzymuje sie cytrynian.Przyklad LIV. 3,5 g D(-)-a-aminobenzylope- nicyliny i 1,42 ml trójetyloaminy miesza sie z 70 ml acetonu zawierajacego 1% wody, Do otrzymanego roztworu dodaje sie 1 g wodoroweglanu potasowe¬ go i 4,0 g benzoesanu bromometylowego, po czym miesza sie calosc w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Po przesaczeniu steza sie przesacz pod cisnieniem nizszym od atmosferycznego do objetosci okolo 15 ml, dodaje 100 ml octanu etylu i plucze otrzymany roztwór uwodnionym wodoro¬ weglanem sodowym, a nastepnie woda. Do roztwo¬ ru dodaje sie 30 ml wody i szybko mieszajac wkra- pla sie IN kwasu solnego dc uzyskania wartosci pH fazy wodnej na poziomie 2,5. Nastepnie wy- osabnia sie faze wodna i po wyplukaniu eterem dodaje do niej 150 ml n-butanolu, po czym odpa¬ rowuje sie otrzymana mieszanine pod cisnieniem 5 nizszym od atmosferycznego w celu usuniecia wo¬ dy. Otrzymane 40 ml roztworu butanolowego wle¬ wa sie do 300 ml eteru, wytracona, bezpostaciowa substancje odsacza sie, plucze eterem i suszy, otrzymujac bezbarwny chlorowodorek kwasu D(-)-a-aminobenzylopenicylanowego identyczny z produktem z przykladu XXVIII-B.Zwiazki umieszczone w tablicy IV mozna rów¬ niez wytwarzac sposobem opisanym w przykladach XIX, XX i XXIV. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patent q.w e 1. Sposób wytwarzania nowych estrów a-amino- benzylopenicyliny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 0-4, A oznacza niepod- stawiony lub podstawiony rodnik alifatyczny, ali- cykliczny, aromatyczny lub heterocykliczny, a C oznacza asymetryczny atom wegla, znamienny tym, ze a-R-podstawiona benzylopenicyline lub jej sól o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa lub gru¬ pe, która moze byc przeksztalcona w grupe ami¬ nowa, na przyklad grupe nitrowa, azydowa lub atom chlorowca, a Y oznacza wodór lub kation, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, ro¬ dnik acyloksylowy, rodnik alkilosulfonyloksylowy lub rodnik arylosulfonyloksylowy, a n i A maja wyzej podane znaczenie, przy czym jezeli R ozna¬ cza grupe aminowa, to otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, a jesli R oznacza podstawiona grupe aminowa lub grupe, która moze byc przeksztalcona w grupe aminowa, to otrzymuje sie zwiazek po¬ sredni o wzorze 4, w którym R, n i A maja wyzej podane znaczenie, który nastepnie przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 przez przeksztalcenie podstawnika R w grupe aminowa, po czym otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze pochodna a-R-podstawionego kwasu feny¬ looctowego o wzorze 5 poddaje sie reakcji z estrem kwasu 6-aminobenzylopenicylanowego o wzorze 6 wedlug schematu 2, przy czym R we wzorze 5 oznacza n i A, we wzorze 6 maja znaczenie poda¬ ne w zastrz. 1, a grupy CO—Y' i X'—NH— we wzo¬ rach 5 i 6 oznaczaja rodniki, które reagujac ze soba tworza wiazanie —CO—NH—, przy czym je¬ zeli R oznacza grupe aminowa to otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, a jesli R oznacza podstawiona grupe aminowa lub grupe, która moze byc zasta¬ piona przez grupe aminowa, to otrzymuje sie zwia¬ zek posredni o wzorze 4, w którym R, n i A maja wyzej podane znaczenie i zwiazek ten przeprowa¬ dza sie w zwiazek o wzorze 1 przez przeksztalce¬ nie podstawnika R w grupe aminowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako reagent o wzorze 5 stosuje sie chlorowodorek chlorku D(-)-a-fenyloglicylowego, 15 20 25 30 3* 40 45 50 55 6065793 25

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako reagent o wzorze 5 stosuje sie mieszany bez¬ wodnik onaminy a-fenyloglicyny.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2 znamienny tym, ze podstawnik R w zwiazku posrednim o wzorze 4, oznaczajacy podstawiona grupe aminowa lub grupe, która moze byc zastapiona przez grupe ami¬ nowa przeksztalca sie w grupe aminowa droga re¬ dukcji.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze podstawnik R w zwiazku posrednim o wzorze 4, oznaczajacy podstawiona grupe aminowa, lub 26 grupe która moze byc zastapiona przez grupe ami¬ nowa, przeksztalca sie w grupe aminowa droga hydrolizy.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze proces redukcji prowadzi sie na drodze uwodornia¬ nia katalitycznego.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze proces redukcji prowadzi sie na drodze redukcji elektrolitycznej.

9. Sposób wedlug zastrz. 5 i 7, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie metal w po¬ staci pylu. * CH.CONH.CH NH2 CO- A ch c: N CH7Ó00CH20C0(CH2)n-A \Nz6r1 /CH3 'XCH3 ^Z CH.C0.NH.CH—CH t(^3 + o R 0=C I N Wzór 2 CH.COOY X.CH2.COC(CH2)-A Wzór 3 OCH.CO.NH.CH- — I I R 0=C- /h /CH3 N CH.C00.CH2.0C0CH2-A Wzór 4 Schemat 1KI. 12p, 4/01 65973 MKP C07d, 99/22 CH-C0-Y' + X'-NH-CH—CH V^3 I I I |XCH3 R . CO—N CH-C00CH, Wzór5 Wztr 6 Schemat 2 _^-l" Wzór 4 ^ Wzór 1 (CH2)-A R2-CH2-0C0(CH2)-A Wzór 7 4 godziny W.D.Kart. C/614/72, 195+15, A4 Cena zl 10.— PL PL