PL65210B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 10.X.1972 65210 KI. 12q,24 MKP C07d, 7/04 ¦¦¦¦' A Wspóltwórcy wynalazku: Wojciech Slawinski, Halina Bojarska-Dahlig, Zdzislaw Szypka, Wawrzyniec Chojnowski Wlasciciel patentu: Instytut Antybiotyków, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania estrów erytromycyny z kwasami dwukarboksylowymi oraz soli tych estrów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania astrów erytromycyny z kwasami dwukarboksylowy¬ mi oraz soli tych estrów.Erytromycyna jest znanym i stosowanym w te¬ rapii antybiotykiem. Wykazuje jednak kilka nieko- 5 rzystnych wlasciwosci, jak na przyklad odrazajacy, gorzki smak, szybko inaktywuje sie w srodowisku soku zoladkowego. Formy stosowane do iniekcji po podaniu domiesniowym wywoluja silny ból utrzy¬ mujacy sie w ciagu 24—48godzin. 10 Z tego wzgledu, na calym swiecie prowadzi sie badania nad uzyskaniem nowych pochodnych ery¬ tromycyny, które posiadalyby, przy zachowaniu pod¬ stawowego spektrum przeciwbakteryjnego, bardziej korzystne dla stosowania wlasciwosci, jak na przy- 15 Mad wieksza odpornosc na kwasne srodowisko, brak gorzkiego smaku.Otrzymano i opisano w pismiennictwie szereg astrów i ich soli, jak na przyklad estry jednokarbo- ksylowych kwasów alifatycznych, aromatycznych, 20 niektórych heterocyklicznych. Z szeregu soli wy¬ mienionych estrów znane sa przede wszystkim lau- rylosiarczany.Z pochodnych kwasów dwukarboksylowych znane sa obojetne i kwasne estry o nastepujacych wzorach 25 ogólnych: OO OO II II II II Er—O—C—R—C—O—Ri i Er—O—C—R—C—OH, w których Er oznacza reszte erytromycyny, R ozna- 30 2 cza reszte wiazaca ugrupowanie wywodzace sie z grup — COOH kwasów dwukarboksylowych, a Ri oznacza alkil zawierajacy od 1—16 atomów wegla.Metoda otrzymywania obojetnych estrów polega na reakcji erytromycyny z chlorkami kwasów dwukar¬ boksylowych, w których jedna grupa karboksylowa zostala zestryfikowana prostym alkoholem alifatycz¬ nym (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 2 967 129).Kwasne estry erytromycyny z kwasami dwukarbo¬ ksylowymi otrzymuje sie w reakcji erytromycyny z zewnetrznymi bezwodnikami kwasów dwukarbo¬ ksylowych jak np. z bezwodnikiem kwasu burszty¬ nowego, glutarowego (opis patentowy W. Brytanii nr 753 742).W obydwóch grupach zwiazków w czasteczce kwa¬ su dwukarboksylowego jedynie jedna grupa karbo¬ ksylowa zostala wykorzystana do zwiazania czaste¬ czki erytromycyny.Nowe estry erytromycyny otrzymane sposobem wg wynalazku sa zwiazkami w których na jedna reszte czasteczki kwasu dwukarboksylowego przy¬ padaja dwie reszty erytromycyny.Sposób wytwarzania estrów erytromycyny o wzo¬ rze 1, w którym Er oznacza reszte erytromycyny, R oznacza rodnik alifatyczny, aromatyczny lub he¬ terocykliczny, a n i ni moga byc takie same lub rózne i przyjmuja wartosci od 0—8 polega na dzia¬ laniu na erytromycyne w srodowisku rozpuszczal¬ nika organicznego chlorkami kwasów dwukarboksy¬ lowych o ogólnym wzorze 2 w którym R, n, ni €5 2103 65 210 4 posiadaja znaczenie jak wyzej, a otrzymany ester po wyodrebnieniu go ze srodowiska reakcji, ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól dzialaniem kwasu.Rodnik alifatyczny moze byc nasycony lub nie¬ nasycony, przy czym jeden lub kilka atomów wo¬ doru w rodniku moga byc zastapione przez grupy takie jak alkil lub aryl.Estryfikacje erytromycyny prowadzi sie korzy¬ stnie w obecnosci wodoroweglanu sodu w nadmia¬ rze w stosunku do ilosci chlorku kwasowego.Sole estrów erytromycyny otrzymuje sie dziala¬ jac na ester w rozpuszczalniku organicznym, wodzie lub ich mieszaninie, wprowadzanym lub wytwarza¬ nym w srodowisku reakcji kwasem nieorganicznym lub organicznym.Wsród otrzymanych, sposobem wedlug wynalazku, substancji uzyskano zwiazki, których aktywnosc bio¬ logiczna jest równa aktywnosci teoretycznej, w wo¬ dzie nie ulegaja one hydrolizie, sa pozbawione gorz¬ kiego smaku, przez co nadaja sie do stosowania doustnego w odpowiedniej formie leku. Niektóre z nich jak na przyklad sole estrów z kwasem lau¬ rylosiarkowym, wykazuja duza odpornosc na kwas¬ ne srodowisko soku zoladkowego.Wstepne badania farmakologiczne estrów erytro¬ mycyny z kwasami dwukarboksylowymi wykazaly, ze preparaty te sa znacznie mniej toksyczne w po¬ równaniu z erytromycyna w postaci zasady. Toksycz¬ nosc ostra badanych zwiazków przy podaniu myszom per os jest 30—100% nizsza do toksycznosci erytro¬ mycyny. Badania wchlanialnosci i poziomu we krwi wskazuja, ze niektóre sposród tej grupy zwiazków dobrze wchlaniaja sie z przewodu pokarmowego, dlugo utrzymuja poziom terapeutyczny we krwi i tkankach oraz dobrze przenikaja do narzadów.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nastepujace przyklady: Przyklad I. Dó roztworu 7,34 g (0,01 mola) erytromycyny w 75 ml acetonu, dodano 4 g (0,05 mo¬ la) NaHC03 i w temperaturze pokojowej w czasie mieszania wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 1,15 g (0,0068 mola) dwuchlorku glutaroilu w 10 ml acetonu. Mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin po czym pozostawiono na 20 godzin w temperaturze poko¬ jowej, nastepnie dodano wody do wytracenia estru.Wyodrebniony surowy produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w acetonie i wytracenie woda. Otrzy¬ mano' 5,0 g glutaranu erytromycyny (63% wydaj¬ nosci teoretycznej), temperatura topnienia 152— 160°C.Przyklad II. Do roztworu 7,34 (0,01 mola) ery¬ tromycyny w 75 ml acetonu, dodano 4 g (0,05 mola) NaHC03 i w temperaturze pokojowej w czasie mie¬ szania wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 1,2 g (0,007 mola) dwuchlorku adypinoilu w 10 ml ace¬ tonu. Mieszano jeszcze 2 godziny po czym pozosta¬ wiono na 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po wyodrebnieniu jak w przykladzie I i oczyszczeniu otrzymano 5,5 g adypinianu erytromycyny (70% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 145—152°C.Przyklad III. Do rozworu 7,34 g (0,01 mola) erytromycyny w 75 ml acetonu, 4 g (0,05 mola) NaHC03 i w temperaturze pokojowej w czasie mie¬ szania wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 1,2 g (0,005 mola) dwuchlorku sebacynoilu w 10 ml ace¬ tonu. Mieszano jeszcze 2 godziny po czym pozosta¬ wiono na 20 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodano wody do wytracenia estru. Su- 5 rowy produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w ace¬ tonie i wytracenie woda. Otrzymano 6,5 g sebacy- nianu erytromycyny (79% wydajnosci teoretycznej)^ temperatura topnienia 143—150°C.Przyklad IV. Do roztworu 3,67 g (0,005 mola) 10 erytromycyny w 40 ml acetonu dodano 2 g (0,025 mola) NaHC03 i w temperaturze pokojowej w czasie mieszania wkroplono w ciagu 20 minut roztwór 0,45 g (0,0025 mola) dwuchlorku kwasu mukonowego w 10 ml acetonu. Mieszano jeszcze w ciagu 5 godzin 15 po czym pozostawiono na 20 godzin w temperaturze pokojowej. Wyodrebniony jak wyzej produkt oczysz¬ czono przez rozpuszczenie w acetonie i wytracenie woda. Otrzymano 2 g mukonianu erytromycyny (51% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnie- 20 nia 174—178°C.Przyklad V. Do roztworu 3,67 g (0,005 mola) erytromycyny w 40 ml acetonu, dodano 4 g (0,05 mola) NaHC03 i w temperaturze pokojowej w czasie mieszania wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 25 0,61 g (0,0025 mola) dwuchlorku kwasu etylofenylo- malonowego. Mieszano jeszcze w ciagu 4 godzin po czym pozostawiono na 20 godzin w temperaturze po¬ kojowej, a nastepnie dodano wody do wytracenia estru. Surowy produkt oczyszczono przez rozpuszcze- 30 nie w acetonie i wytracenie woda. Otrzymano 1,4 g etylofenylomalonianu erytromycyny (35% wydajno¬ sci teoretycznej), temperatura topnienia 120—127°C.Przyklad VI. Do roztworu 7,34 g (0,01 mola) erytromycyny w 75 ml acetonu dodano 4 g (0,05 mo- 35 la) NaHC03 i w temperaturze pokojowej w czasie mieszania wkroplono w ciagu 1 godziny roztwór 1,15 g (0,0056 mola) dwuchlorku tereftaloilu w 15 ml acetonu. Mieszano jeszcze 5 godzin po czym pozo¬ stawiono na 20 godzin w temperaturze pokojowej* 40 a nastepnie dodano wody do wytracenia estru. Su¬ rowy produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w acetonie i wytracenie woda. Otrzymano 4,1 g te- reftalanu erytromycyny (51% wydajnosci teoretycz¬ nej), temperatura topnienia 176—180°C. 45 Przyklad VII. Do roztworu 7,34 g (0,01 mola) erytromycyny w 50 ml acetonu dodano 2 g (0,025 mola) NaHC03 i w temperaturze pokojowej w czasie mieszania wkroplono w ciagu 30 minut roztwór 1;25 g (0,006 mola) dwuchlorku dwunikotynoilu w 50 10 ml acetonu. Mieszano jeszcze 2 godziny po czym pozostawiono na 20 godzin w temperaturze pokojo¬ wej, nastepnie dodano wody do wytracenia estru.Surowy produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w acetonie i wytracenie woda. Otrzymano 6,0 g dwu- 55 nikotynianu erytromycyny (70% wydajnosci teore¬ tycznej), temperatura topnienia 171—176°C.Przyklad VIII. 3,12 g (0,002 mola) glutaranu erytromycyny zawieszono w 80 ml wody, wkroplo¬ no In CH3COOH az do rozpuszczenia estru, a na- 60 stepnie dodano 1,15 g (0,004 mola) laurylosiarczanu sodu w 20 ml wody. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i suszono w prózni w temperaturze 56°C w ciagu 4 godzin. Otrzymano 3 g dwulaurylo- siarczanu glutaranu erytromycyny (75% wydajnosci 65 teoretycznej), temperatura topnienia 140—145°C.5 65 210 6 Przyklad IX. 1,58 g (0,001 mola) adypinianu erytromycyny zawieszono w 20 ml wody, wkroplono In CH3COOH do rozpuszczenia estru, a nastepnie do¬ dano 0,577 g (0,002 mola) laurylosiarczanu sodu w 10 ml wody. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i suszono w prózni w temperaturze 56°C w cia¬ gu 4 godzin. Otrzymano 1,5 g dwulaurylosiarczanu adypinianu erytromycyny (70% wydajnosci teorety¬ cznej), temperatura topnienia 140—145°C.Przyklad X. 8,17 g (0,005 mola) sebacynianu erytromycyny rozpuszczono w 40 ml acetonu, a na¬ stepnie dodano roztwór 2,88 g (0,01 mola) laurylo¬ siarczanu sodu w 40 ml wody zawierajacej 0,9 ml (0,016 mola) lodowatego kwasu octowego. Do otrzy¬ manego roztworu dodano 100 ml wody. Odsaczono wytracony osad, przemyto woda i suszono w prózni w temperaturze 56°C w ciagu 4 godzin. Otrzymano 7 g dwulaurylosiarczanu sebacynianu erytromycyny (65% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnie¬ nia 140—145°C.Przyklad XI. Fosforan sebacynianu erytro¬ mycyny. 1,7 g (0,001 mola) sebacynianu erytromy¬ cyny rozpuszczono w 10 ml acetonu i dodano 0,07 g (0,0007 mola) kwasu o-fosforowego. Do roztworu soli dodano eteru etylowego az do calkowitego wy¬ tracenia soli. Otrzymano 0,5 g temperatura topnie¬ nia 154—160°C.Przyklad XII. Sól sebacynianu erytromycyny z kwasem 3-pirydynosulfonowym. 3,34 g (0,002 mo¬ la) sebacynianu erytromycyny rozpuszczono w 10 ml acetonu, dodano 0,636 g (0,004 mola) kwasu piry¬ dyno 3-sulfonowego. Po rozpuszczeniu kwasu do¬ dano eteru etylowego, az do calkowitego wytra¬ cenia soli. Otrzymano 3 g soli o temperaturze top¬ nienia 159—164°C.Przyklad XIII. 4,8 g (0,003 mola) estru dwu- nikotynowego erytromycyny zawieszono w 60 ml wody, dodano 9,5 ml In CH3COOH, a po rozpusz¬ czeniu estru zadano roztworem 1,8 g (0,006 mola) laurylosiarczanu sodu w 30 ml H20. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i suszono w próz¬ ni w temperaturze 56°C w ciagu 5 godzin. Otrzy¬ mano 5,8 g dwulaurylosiarczanu dwunikotynianu erytromycyny (90% wydajnosci teoretycznej), tem¬ peratura topnienia 158—161°C.Przyklad XIV. Sól dwunikotynianu erytro¬ mycyny z kwasem 3-pirydynosulfonowym. 3,2 g (0.002 mola) dwunikotynianiu erytromycyny rozpu¬ szczono w 10 ml acetonu i dodano 0,636 g (0,004 mo¬ la) kwasu pirydyno 3-sulfonowego. Po rozpuszczeniu kwasu dodano eteru etylowego az do calkowitego wytracenia soli. Otrzymano 3 g soli o temperaturze topnienia 178—182°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania estrów erytromycyny o wzorze 1 w którym Er oznacza reszte erytromycyny a R oznacza rodnik alifatyczny, aromatyczny lub heterocykliczny, a n i ni moga byc takie same lub rózne i przyjmuja wartosci od 0—8 znamienny tym, ze erytromycyne poddaje sie reakcji w srodowisku rozpuszczalnika organicznego z chlorkami kwasów dwukarboksylowych o ogólnym wzorze 2, w którym R, n i ni posiadaja znaczenie jak wyzej, a otrzyma¬ ny ester po wyodrebnieniu go ze srodowiska reakcji, ewentualnie przeprowadza w sól dzialaniem kwasu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze rodnik alifatyczny moze byc nasycony lub niena¬ sycony. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze je¬ den lub kilka atomów wodoru w rodniku moga byc zastapione przez grupy takie jak alkil lub aryl. 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3 znamienny tym, ze estryfikacje erytromycyny prowadzi sie korzystnie w obecnosci wodoroweglanu sodu w nadmiarze w stosunku do ilosci chlorku kwasowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—3 znamienny tym, ze sole estrów erytromycyny otrzymuje sie dzialajac na ester w rozpuszczalniku organicznym, wodzie lub ich mieszaninie, wprowadzonym lub wytwarzanym w srodowisku reakcji kwasem nieorganicznym lub organicznym. 10 15 20 25 30 35KI. 12q,24 65 210 MKP C07d, 7/04 0 0 Er-0-C- (CH2)n-R- (CH2)nrC- 0-Er Wzór i. o o Cl-C-(cH2)n-R-(CH^-C-Q Wzór

2. 594 _ LDA — 4.2.72 — 185 egz. Cena zl 10.— PL PL