PL64736B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 28.IV.1972 64736 KI. 12 p, 7/10 MKP C 07 d, 57/48 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Pawel Nantka-Namirski, Barbara Jarymowicz, Jan Wojciechowski Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania pochodnych 8-uretylometyloteofiliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 8-uretylometyloteofiliny o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza nasycona lutb nienasycona grupe alki¬ lowa o 1—'6 atomach weigla, grupe aryloalkilowa lub grupe heteroiloaOkilowa, przy czym grupy te moga byc podstawione grupa hydroksylowa, N — podstawiona grupa aminowa i grupe nitrowa.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi nieopisanymi w literaturze i wykazuja dzialanie farmakologiczne. Wywieraj^ one tonizujacy wplyw na dzialanie miesnia ser¬ cowego, posiadaja wlasnosci spazmolityczne, obni¬ zaja cisnienie krwi, dzialaja pobudzajaco na od¬ dech, rytm -i kurczliwosc miesnia sercowego.

Sposobem wedlug wynalazku sole metali alka¬ licznych 8-uretylometyloteofilany kondensuje sie ze zwiazkami o wzorze ogólnym R-X, w którym R ma podane wyzej znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.

Kondensacje prowadzi sie w roztworze wod¬ nym, wodnoalkoholowym ilub alkoholowym w tem¬ peraturze 50—100X!, korzystnie w temperaturze wrzenia imieszaniny reakcyjnej.

Produkty reakcji wydziela sie z mieszaniny po¬ reakcyjnej przez odsaczenie, ewentualnie przez zatezenie mieszaniny poreakcyjnej i odsaczenie, lufo przez ekstrakcje odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem, oraz krystalizacje z wody, alkoholu lub z mieszaniny obu tych rozpuszczalników. 10 15 25 30 Stosowana jako produkt wyjsciowy 8-iuretylome- tyloteofilina moze byc otrzymana sposobem we¬ dlug opisu patentowego nr (lPh134974).

Przyklad I. 8-UretylometyfLokofeina. 2,8 g <0,Ol mola) 8-uretylometyiloteofiliny rozpuszczono w roztworze sporzadzonym z 0,4 g (0,01 mola) wo¬ dorotlenku sodowego i 5 ml wody. Do roztworu dodano 2,12 ig (0,0il5 mola) jodku metylu i 5 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod ehlodJSica.zawrotna, przez 1,5 godziny. Produkt re¬ akcji wydzielono przez odsaczenie, rozpuszczenie w wodzie i ekstrakcje roztworu wodnego chloro¬ formem. Po oddestylowaniu chloroformu krystali¬ zowano z etanolu. Otrzymano 8-uretylometyloko- feine o temperaturze topnienia 160—162°C z wy¬ dajnoscia 60%.

Analiza dla wzoru C^Hi^Ns: obliczono: C 48,(14; H 5,81; 20 otrzymano: C 48,10; H 5,79; N 23,80%.

Przyklad II. 7-Propylo-8-uretylometylOteofili- na. 0,4 g (0,01 mola) wodorotlenku sodowego roz¬ puszczono w 5 ml wody i dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylometyloteofiiliny, a po rozpuszczeniu sie osadu dodano 1,7 g (0,01 mola) 1-jodopropanu, i 5 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Otrzymana 7-propylo-8-uretylometylloteofiline wydzielono z mieszaniny reakcyjnej przez odsaczenie i krystali- 64 73664 736 3 zacje z mieszaniny woda — etanol (>lsl). Otrzyma¬ no zwiazek o temperaturze topnienia 129°—il31°C z wydajnoscia 59%.

Analiza dla wzoru C14H21G4N5: obliczono: C 52,00; H 6,54; N 21,66% 5 otrzymano: C 51,88; H 6,45; N 22,00%.

Przyklad III. 7-/2', 3'-dwuhyd'roksypropylo/- -8-uretylometyloteofilina. 0,4 g (0,01 mola) wodo¬ rotlenku sodowego rozpuszczono w 10 ml wody, dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylometyloteofiliny, 10 a po rozpuszczeniu sie osadu dodano 1,1 g (0,01 mola) l-chloro-2, 3 dwuhydroksypropanu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewano ipod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czyim pozostawiono do kry¬ stalizacji. Produkt reakcji 7-/2', S^dwuhydroksy- 15 -propylo/-8-uretylometyloteofiliny wydzielono przez odsaczenie i krystalizacje z etanolu. Otrzymano krystaliczny osad o temperaturze topnienia 131°— 134°C z wydajnoscia 711%.

Analiza dla wzoru C^H^Ot/Ng: 20 obliczono: C 47,32; H 5,95; N 19,71% otrzymano: C 47,31 ; H 5^95; N 19, Przyklad IV. 7-//ffnhydroksy-etyloZ-S-uretylo- metyloteofilina. 0,4 i(0,oimola) wodorotlenku sodo¬ wego rozpuszczono w 5 ml wody, po czym dodano ** 2$™g t0,01 mola) B-uretylometyloteofiliny, a iw rozpuszczeniu sie osadu dodano 1,24 g (0,01 mola) 2-bromoetanolu i 5 ml metanolu. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Otrzymano 7-/^Hhydroksy-etyilo/-8-urety- M lometyloteofiline w postaci bialego krystalicznego osadu trudno rozpuszczalnego w wodzie o tempera¬ turze topnienia 160—162°C z wydajnoscia 80%.

Analiza dla wzoru CuHisO^Nj: Obliczono: C 47,99; H 5,88; N 21,50% 55 otrzymano: C 48,08; H 5,90; N 21,32°/©.

Przyklad V. 7-Allilo-8-uretylometyIoteofilina. 0,4 g i(0,01 mola) wodorotlenku sodowego rozpusz¬ czono w 5 ml wody, dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylometyloteofiliny, a po rozpuszczeniu sie osadu dodano 1,8 g (0,015 mola) bromku allilu w 15 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Odsaczono 7-allilo-8-uretylometyloteofiline i oczyszczono przez krystalizacje z etanolu, uzyskujac produkt z wydaj¬ noscia 80% o temperaturze topnienia 129^131°C.

Analiza dila wzoru: C^HjdN/^: obliczono: C 52,32; H 5,86; N 21,79% otrzymano: C 52,53; H 6,03; N 21,85%. 50 Przyklad VI. Chlorowodorek 7-/N-dwuetylo- aminoetylo/-8-uretylometyloteofiliny. 0,8 g (0,02 mola) wodorotlenku sodowego rozpuszczono w 5 ml wody, dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylomety¬ loteofiliny 1,7 g 1(0,01 mola) chlorowodorku l-dwuetyloamino-2-chloroetanu i 5 nil etanolu.

Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. 7-/N-dwuetyloamino/-ety- loj8-uretylometyloteofiline wyodrebniono przez odsaczenie i krystalizacje z wody. Otrzymano bia¬ ly krystaliczny zwiazek z wydajnoscia 70%, trudno 60 rozpuszczalny w wodzie i etanolu, o temperaturze topnienia 117-^119°IC.

Analiza dla wzoru: C17H2^N604: Obliczono: C 53,7; H 7,4; N 22,1% otrzymano: C 53,3; H 7,6; N 22,5%. 65 40 45 55 Chlorowodorek 7-/!N-dwuetyloaminoetylo/-4J-ure- tylornetyloteofiiiny otrzymano w zwykly sposób dzialajac etanolowym roztworem chlorowodoru.

Temperatura topnienia 189—191°C.

Przyklad VII. 7-Benzyilo-8-uretylometyloteo- filina. 0,56 g (0,01 mola) wodorotlenku potasowego rozpuszczono w 15 ml etanolu, dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylometyloteofiliny, a po calkowitym rozpuszczeniu sie osadu dodano 1,26 g (0$i mola) chlorku benzylu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. 7^Benzylo- -8-uretylometyloteofiline wydzielono przez odsacze¬ nie' i oczyszczono przez krystalizacje z etanolu.

Otrzymano bialy krystaliczny zwiazek o tempera¬ turze topnienia 148—151°C z wydajnoscia 70%.

Analiza dla wzoru C^H^N^: ¦ obliczono: C 58,20; H 5,70; N 18,90% " otrzymano: C 57,90; H 5,90; (N 18,70»°/o.

Przyklad VIII. 7-//7-fenyloetylo/-8-uretyIome- tyloteofilina. 0,56 g i(0,01 mola) wodorotlenku pota¬ sowego rozpuszczono; w 5 ml wody, dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylometyloteofiline i po rozpusz¬ czeniu-osadu dodano, 1,4 g (0,01 mola) /?-chloroety- lobenzenu i 15 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin.

Otrzymano 7-//?-fenyloetylo/^-uretyflometyloteofili- ne wydzielajac ja z mieszaniny poreakcyjnej przez odsaczenie i krystalizacje z etanolu. Bialy krysta¬ liczny zwiazek o temperaturze topnienia 156— 158QC.

Analiza dla wzoru C19H2*N504: obliczono: C 59,20; H 6,00; N 18,10% otrzymano: C 59,45; H 6,45; N 17,80%, Przyklad IX. 7-[3-Pirydylometylo]-8-uretylo- metyloteofilina. 0,8 g *(0,02 mola) wodorotlenku so¬ dowego rozpuszczono w 5 ml wody, dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylometyloteofiliny i po rozpusz¬ czeniu sie osadu dodano 1,8 g (0,01 mola) chloro¬ wodorku 3-chlorometylopirydyny. Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano 1 godzine pod chlodnica zwrotna. 7-/3-Pirydylornetylo/-8-uretylometyloteofiline wy¬ dzielono przez odsaczenie z mieszaniny (poreakcyj¬ nej. Po krystalizacji z etanolu otrzymano bialy krystaliczny zwiazek trudno rozpuszczalny w wo¬ dzie o temperaturze topnienia 188—1890C z wy¬ dajnoscia 40%.

Analiza dla wzoru C^HjgiNeO^ obliczono: C 55,0; H 5,1; N 22,6% otrzymano: C 55,3; H 5,6; N 22,7%.

Chlorowodorek 7-/3-pirydylometylo/-8-uretylome- tyloteofiliny o temperaturze topnienia 204—206^C po krystalizacji z etanolu otrzymano w zwykly sposób dzialajac na otrzymany zwiazek alkoholo¬ wym roztworem chlorowodoru.

Analiza dla wzoru C17H2iNd04Cl: obliczono: C 50,0; H 5,1; N 20,5% otrzymano: C 49,7; H 5,3; N 20,2%.

Przyklad X. 7-/p-JNitrobenzylo/-8-uretylome- tyloteofilina. 0,4 g (0,01 mola) wodorotlenku sodo¬ wego rozpuszczono w 5 ml wody, dodano 2,8 g (0,01 mola) 8-uretylometyloteofiliny i po rozpusz¬ czeniu sie osadu dodano 2 g (0,01 mola) bromku p-nitrobenzylu i 10 ml etanolu. Mieszanine ogrze-84 736 5 wano w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. !7-/p-Nitro(benzylo/-8-iiretylO!metyloteofiline wydzie¬ lono .przez odsaczenie. Po krystalizacji z mieszani¬ ny etanol-woda otrzymano zwiazek o temperaturze topnienia 186—187°C z wydajnoscia 85%.

Analiza dla wzoru C18HhJN£)6: obliczono: C 51,92; H 4,80; N 20,20% otrzyma-no: C 52,20; H 4,70; N 20,40%.

Z a s t -rzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 8-uretylome- tyioteofiliny o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza nasycona lub niena- 10 6 sycona grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, gru¬ pe aryloalkillowa lub grupe heteroiloalkilowa, przy czym grupy te moga byc podstawione grupa hydro¬ ksylowa, N-ipodstawiona grupa aminowa lub grupa nitrowa, znamienny tym, ze sole metali alkalicz¬ nych 8-uretylometyioteofiliny kondensuje sie ze zwiazkami o wzonze ogólnym R-X, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlor, brom lub jod. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w roztworach wodnych, alkoholowych, lub wodno-alkoholowych w tempe¬ raturze 50—100°C, korzystnie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.KI. 12 p, 7/10 64 736 MKP C 07 d, 57/4& 0 II H.C-N C —N-R I II I 0=c c c-ch2nhc00c,h< ch3 W20T ZF ,,Ruch" W-wa, zam, 1610-71 naklad 200 egz. + 20 Cena zj 10,—