PL62776B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 25.Y.1966 Japonia Opublikowano: 18.VII.1971 62776 KI. 12 o, 16 MKP C 07 c, 103/48 CZYTELNIA UrzW% stenie Mtftoi iun^h. tt i Wspóltwórcy wynalazku: Noriyuki Okuda, Ieji Kuniyoshi, Masahiro Ka- mada, Kiyoshi Nakagawa Wlasciciel patentu: Daiichi Seiyaku Company Limited, Tokio (Japonia) Sposób wytwarzania dl — pantotenianu wapniowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dl-pantotenianu wapniowego przez racemiza- cje 1-pantotenianu wapniowego.Wsród optycznie czynnych kwasów pantoteno¬ wych kwas d-pantotenowy odgrywa wazna role jako skladnik procesów biochemicznych w zywych organizmach, a jego sól wapniowa ma znaczenie jako srodek leczniczy.Ontycznie czysty d-pantotenian wapniowy wy¬ twarza sie na drodze chemicznej, kondensujac //-alanine z optycznie czystym d(-)-pantolaktonem, otrzymywanym przez optyczne rozdzielenie syn¬ tetycznego racematu za pomoca takich srodków rozdzielajacych, jak chinina (opis patentowy Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 2 319 545), brucy- na (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr nr 2 390 281, 2 474 719 i 2 967 869) lub in¬ ne. W zwiazku z tym, w celu otrzymania optycz¬ nie czynnego d-pantotenianu wapniowego trzeba przeprowadzac rozdzielanie w stadium syntezy pantolaktonu. Metody te maja szereg wad i nie daja zadowalajacych wyników przy stosowaniu ich na skale przemyslowa.Sposób wedlug wynalazku umozliwia bezpósred- , nia racemizacje 1-pantotenianu wapnia. Sposób ten polega na tym, ze 1-pantotenian wapnia ogrze¬ wa sie i racemizuje w roztworze lub w zawiesi¬ nie nizszego alifatycznego alkoholanu metalu alka¬ licznego lub metalu ;ziem alkalicznych w nizszym alkoholu alifatycznym w takich warunkach, ze 10 15 zawartosc wody w mieszaninie reakcyjnej jest mniejsza niz 1,5%, a korzystnie mniejsza niz 0,6% w stosunku wagowym do ilosci uzytego 1-panto¬ tenianu wapnia, przy czym uzyskuje sie dl-panto- tenian wapnia.Jako rozpuszczalnik stosuje sie nizszy alkohol alifatyczny, na przyklad metanol, etanol lub izo- propanol, przy czym ze wzgledu na wydajnosc procesu krystalizacji dl-pantotenianu wapnia naj¬ korzystniej jest stosowac metanol.Ilosc stosowanego nizszego alkoholanu alifatycz¬ nego metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych, który odgrywa role katalizatora, moze wynosic mniej niz 1 mol na 1 mol 1-pantotenianu wapnia, ale proces racemizacji trwa wówczas zbyt dlugo totez korzystnie stosuje sie 1—2 moli alko¬ holanu na 1 mol 1-pantotenianu wapnia i wó¬ wczas proces trwa okolo 3 godzin. W procesie prowadzonym na skale techniczna, ze wzgledów 20 ekonomicznych jako katalizator stosuje sie alko¬ holan sodowy.Proces wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie w temperaturze wrzenia • uzytego rozpuszczal¬ nika. W nizej podanej tablicy zestawiono wyniki prób, w których zgodnie z wynalazkiem 1-panto¬ tenian dodawano do metanolowego roztworu me¬ tanolan u sodowego i ogrzewania w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna w obecnosci róznych ilosci wody, przy czym stosunek molowy pantotenianu 30 do metanolanu wynosil 1:2. 62 77662 3 Tablica Zawartosc wody w ukladzie reakcyjnym w % w stosunku do ilosci pantotenianu wapnia 0,45 0,53 0,63 i 1,12 1,37 3,64 Rozklad pantotenianu wapnia w procentach 8,0 8,9 10,2 14,1 17,6 50 lub wiecej | Wydajnosc dl-pantote- nianu wapnia w procentach 79,0 76,9 75,2 52,15 40,0 Z tabeli tej wynika, ze zawartosc wody w ukla¬ dzie reakcyjnym powinna byc mniejsza niz 1,5% w stosunku wagowym do ilosci 1-pantotenianu wap¬ nia, aby otrzymac dobra wydajnosc dl-pantotenia- nu wapnia. Wskazane jest, aby uklad byl mozli- 2( wie bezwodny, a przynajmniej aby zawieral mniej niz 0,6% wody.Wode wprowadza sie do mieszaniny reakcyjnej glównie z 1-pantotenianem wapnia i z rozpuszczal¬ nikiem, totez jest pozadane, aby wyjsciowy 1-pan- 2l totenian wapnia byl mozliwie bezwodny. Biorac zas pod uwage zawartosc wody w dostepnych w handlu „bezwodnych" nizszych alkoholach alifatycznych jar ko rozpuszczalnikach, zawartosc wody w wysuszo¬ nym 1-paritotenianie wapnia powinna wynosic ko¬ rzystnie ponizej 0,4%.Po zakonczeniu recemizacji, do roztworu poreak¬ cyjnego dodaje sie kwas mineralny, taki jak kwas solny lub siarkowy w celu zobojetnienia nadmia- 35 ru skladnika alkalicznego, po czym odsacza sie sól mineralna, ochladza przesacz w celu wydzielenia krysztalów, po czym oddziela sie je, otrzymujac z dobra wydajnoscia dl-pantotenian wapnia. Za¬ szczepienie przesaczu krysztalami -przyspiesza 40 proces krystalizacji. Otrzymany wilgotny dl-panto¬ tenian wapnia moze byc jako taki stosowany jako material wyjsciowy do procesu selektywnej kry¬ stalizacji. 45 Sposób wedlug wynalazku umozliwia uzyskiwa¬ nie z dobra wydajnoscia dl-pantotenianu wapnia z 1-pantotenianu wapnia.Przyklad I. W 75 ml bezwodnego metanolu rozpuszcza sie 2,3 g (0,1 mola) metalicznego sodu. 50 Do otrzymanego roztworu metanolanu sodu w me¬ tanolu dodaje sie 23,8 g (0,05 mola) 1-pantotenianu wapnia o zawartosci wody 0,16%, [a] 25 = 25,0° D (C = 5, woda). Calkowita zawartosc wody w ukla¬ dzie wynosi 0,11 g. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym skrecalnosc optyczna- mieszaniny, wynoszaca po¬ czatkowo — 1,78°, po uplywie 3 godzin wynosi — • 0,05°. Skrecalnosc roztworu metanolowego rozciera 60 czonego czterokrotna objetoscia wody mierzy sie w naczyniu o dlugosci 10 cm i przy dlugosci fali 589 milimikronów. Rozdzielenie pantotenianu wapnia obliczone na podstawie zawartosci ^-ala¬ niny wynosi8%. C5 776 4 Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie nastepnie do temperatury pokojowej i stopniowo zobojetnia okolo 10 ml stezonego kwasu solnego do pH = 7,0.Odsacza sie wydzielony chlorek sodowy, przesacz 5 chlodzi za pomoca mieszaniny mrozacej do tem¬ peratury —10° lub —5°C i dodaje 0,5 g kryszta¬ lów dl-pantotenianu wapniowego. Miesza sie w ciagu 6 godzin i oddziela krysztaly. Po wysusze¬ niu otrzymuje sie 19,3 g dl-pantotenianu wapnia 1 o temperaturze topnienia 194—196°C (z objawami rozkladu), [a] ™ = 0,1° (C = 5, woda). Po odlicze¬ niu dodanych krysztalów wydajnosc procesu wy¬ nosi 79,0% wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. W 75 ml bezwodnego metanolu rozpuszcza sie 1,7 g (0,075 mola) metalicznego so¬ du i do otrzymanego metanolowego roztworu me¬ tanolanu sodowego dodaje sie 23,8 g (0,05 mola) 1-pantotenianu wapnia o zawartosci wody 0,34%, [a] ^ = -25,0° (C = 5, woda). Calkowita zawartosc wody w ukladzie wynosi 0,16 g. Mieszanine ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna, przy czym jej skre¬ calnosc optyczna, wynoszaca poczatkowo — 1,78°, po uplywie 3 godzin wynosi — 0,10°C, a po ulywie, 5 godzin — 0,045°. Rozdzielenie pantotenianu wap¬ nia po uplywie 5 godzin wynosi 8,9%. Postepujac dalej jak opisano w przykladzie I, otrzymuje sie 17,9 g dl-pantotenianu wapnia, co stanowi 75,2% wydajnosci teoretycznej. Produkt topi sie w tem¬ peraturze 194—196.°C z objawami rozkladu, [a] 25 = = - 0,2°.Przyklad III. W 100 ml bezwodnego metano¬ lu rozpuszcza sie 4,0 g (0,1 mola) metalicznego wapnia i miesza sie ogrzewajac lagodnie w celu wytworzenia zawiesiny metanolanu wapnia. Do zawiesiny dodaje sie 23,8 g (0,05 mola) 1-pentote- nianu wapnia o zawartosci wody 0,16'%), [a] ^ = = -25,0° i ogrzewa mieszanine pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, a nastepnie chlodzi i zobojetnia 14 ml 40% kwasu siarkowego do pH = 7,5.Po dodaniu malej ilosci wegla aktywowanego odsacza sie, przesacz chlodzi do temperatury —10° — —5°C, zaszczepia krysztalami dl-pantotenianu wapnia i miesza w ciagu 10 godzin, a nastep¬ nie odsacza wydzielone krysztaly. Otrzymuje sie 17,4 g dl-pantotenianu wapnia, co stanowi 73°/* wydajnosci teoretycznej. Produkt topi sie w tern- peraturze 195—196°C z objawami rozkladu, [a] = = —0,2° (C = 5, woda).Przyklad IV. W 75 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 2,3 g (0,1 mola) metalicznego sodu i do otrzymanego etanolowego roztworu etanolanu sodu dodaje 23,8 g (0,05 mola) 1-pantotenianu wap¬ nia o zawartosci wody 0,16%, [a] ' = -25,0° (C = 5, woda) po czym mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I, otrzymu¬ je sie 15,1 g dl-pantotenianu wapnia. Wydajnosc procesu wynosi 64% wydajnosci teoretycznej, pro¬ dukt ma temperature topnienia 195—196°C (obja¬ wy rozkladu), [a] ^ = 0° (C — 5, woda).62 776 6 PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dl-pantotenianu wapnio¬ wego, znamienny tym, ze 1-pantotenian wapniowy racemizuje sie przez ogrzewanie z nizszym alifa¬ tycznym alkoholanem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w srodowisku nizszeglo alkoholu alifatycznego i przy zawartosci wody w mieszaninie reakcyjnej mniejszej od 1,5% wago¬ wych w stosunku do ilosci uzytego 1-pantotenianu wapniowego, po czym wydziela sie produkt w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ogrzewaniu poddaje sie mieszanine reakcyjna za-, wierajaca mniej niz 0,6% wagowych w stosunku do ilosci uzytego 1-pantotenianu wapniowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie 1-pantotenian wapniowy zawierajacy mniej niz 0,4°/o wagowych wody.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-pantotenian wapniowy ogrzewa sie z metanolem s sodu w metanolu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racemizacje prowadzi sie w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika. 10

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze po procesie racemizacji roztwór zobojetnia sie kwasem mineralnym, odsacza wytracona sól nie¬ organiczna i chlodzi przesacz, w celu wykrystali¬ zowania dl-pantotenianu wapniowego. 15

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako kwas mineralny stosuje sie kwas solny lub kwas siarkowy. PL PL