PL61464B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 15.XI.1965 Wielka Brytania Opublikowano: 15.1.1971 MKP C 07 d, 35/22 UKD Twórca wynalazku: Frederick Charles Copp Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym oba podstawniki R1 i R2 ozna¬ czaja atomy wodoru, a wówczas oba podstawniki R4 i R5 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub tez gdy oba podstawniki R4 i R5 oznaczaja atomy wo¬ doru, wówczas oba podstawniki R1 i R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe albo razem z atomem* weg¬ la z którym sa zwiazane, tworza dwuwartosciowy rodnik 1,1-cykloalkanowy, R6 oznacza nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy o 1—4 ato¬ mach wegla, n oznacza liczbe calkowita 3—9, X oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Y oznacza nizszy rodnik alkilowy lub tez X i Y razem oznaczaja dodatkowe wiazanie pomiedzy ato¬ mem wegla w pozycji 1 i atomem wodoru w po¬ zycji 2, zas kazdy ze sprzezonych pierscieni moze byc podstawiony jednym lub kilkoma jednakowy¬ mi lub róznymi podstawnikami Z, przy czym Z oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, lub sprzezony pierscien heterocykliczny, taki jak metylenodwuoksylowy lub etylenodwuoksylowy, a A— oznacza anion dopuszczalny w lecznictwie, taki jak anion kwasu solnego, bromowodorowego, jodo- wodorowego, siarkowego, metanosulfonowego, .eta- nosulfonowego lub p-toluenosulfonowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja zdolnosc blokowania przewodnictwa ner- wowo-miesniowego i powoduja porazenie miesni prazkowanych, totez mozna je stosowac podczas zabiegów chirurgicznych.Znane zwiazki blokujace osrodki nerwowo-mies- niowe maja szereg wad. Tak np. d-tubokuraryna 5 i galamina powoduja dlugi okres porazenia i rege¬ neracja jest bardzo powolna, totez w celu ograni¬ czenia dzialania tych zwiazków trzeba stosowac srodki przeciwdzialajace, takie jak sole neostygmi- ny, edrofonium i fizostygminy. Równiez znane srod- io ki typu sukcynylocholiny, dekametonium i heksa- dwukarboksycholiny maja szereg wad, gdyz powo¬ duja porazenie osrodków nerwowo-miesniowych trwajace krótko, a poza tym, zwlaszcza sukcynylo- cholina, powoduja naprezenie miesnia i okresowe skurcze. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie maja tych wad i nie powoduja ta¬ kich zaburzen w ukladzie krazenia i w ukladzie wegetatywnym, jak znane srodki blokujace.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie ze zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R4, R5, X, Y, Z i n maja wyzej podane znaczenie, na drodze reakcji ze zdolnymi do reakcji estrami o ogólnym wzorze R6A, w którym R6 i A maja wyzej podane znaczenie. Jako estry stosuje sie korzystnie halogenki, p-toluenosulfonia- ny lub siarczany i reakcje prowadzi w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub keton me*- tyloetylowy. Korzystnie stosuje sie ester takiego kwasu, którego anion A jest dopuszczalny w lecz- 30 nictwie, ale mozna stosowac i estry innych kwa- 15 20 25 6146461464 3 4 Tablica 1 Numer kolejny Nazwa zwiazku 1 2 3 4 5 6 7 8 l,8-dwu-/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/- oktan l,8-dwu-/5,6-dwumetoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktan l,8-dwu-/6-etoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktan l,4-dwu-/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilic-l/-butan l,9-dwu-/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-nonan l,8-dwu-/6,7-dwumetoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktan l,8-dwu-/3,3-dwuetylo-6-metoksy-2-metylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktan l,8-dwu-/6,7-metyle,nodwuoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizoch,inolilio- -li/-oktan l,8-dwu-/-2-etylo-6,7-metylenodwuoksy-3,3-dwumetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio- -1/oktan 35 le symbole maja wyzej podane znaczenie, otrzymu¬ je sie przez reakcje zwiazku o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z halogenkiem alkilomagnezowym. f Szczególnie korzystne wlasciwosci maja te zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y oznacza¬ ja dodatkowe wiazanie podwójne pomiedzy atomem azotu i atomem wegla, R1 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, R* i R5 oznaczaja atomy wodoru, R° lo oznacza rodnik metylowy lub etylowy, n oznacza liczbe 4, 8 lub 9, a Z oznacza grupe 6,7-metyleno- dwuoksylowa, 6-metoksylowa lub 5,6-dwumetoksy- lowa, a najaktywniejsze sa zwiazki, w których n = 8. Zwiazki te wytwarza sie w ten sposób, ze 15 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R4, R5, n, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z estrem o ogólnym wzorze R6A, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a A oz¬ nacza dopuszczalny w lecznictwie anion. !0 Bardzo korzystne wlasciwosci ma sól 1,8-dwu- -/6,7-metylenodwuoksy-2, 3,3-trójmetylo-3,4-dwuwo- doroizochinolilio-l/-oktanu. Sól te otrzymuje sie w ten sposób, ze l,8-dwu-/6,7-metylenodwuoksy-3,3- -dwumetylo -3,4- dwuwodoroizochinolilo -II- oktan poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem metanolu, takim jak jodek metylu.Szczególnie korzystne wlasciwosci farmakologicz¬ ne maja te zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja dodatkowe wiazanie podwójne pomiedzy atomem wegla w pozycji 1 i atomem azotu w pozycji 2, R1 i R2 oznaczaja rodniki mety¬ lowe, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, R8 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, Z oznacza grupe 6,7- -metylenodwuoksylowa, 6-metoksylowa lub 5,6- dwumetoksylowa, a n oznacza 4, 8 lub 9, przy czym najcenniejsze sa te zwiazki, w których n = 8.W tablicy 1 podano przyklady kationów w zwiaz¬ kach o wzorze 1 majacych szczególnie cenne wlas¬ ciwosci lecznicze. 25 30 ilica 1 Nazwa zwiazku )jmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/- oktan 3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizóchinolilio-l/-oktan netylo-3,4-dwuwodoroizochinoiilio-l/-oktan )jmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilic-l/-butan )jmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-nonan 3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktan toksy-2-metylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktan :sy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizO€h!inolilio- ^odwuoksy-3,3-dwumetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio- sów, a nastepnie wymieniac anion A w zwiazku 0 wzorze 1 na drodze reakcji podwójnej wymiany, prowadzonej w znany sposób w wodnym roztworze lub na kolumnie z wymieniaczem jonowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa zwiazkami no¬ wymi. Zwiazki o wzorze 2, w którym R4 i R5 ozna¬ czaja atomy wodoru, jedna z grup Z oznacza gru¬ pe alkoksylowa w pozycji 6, X i Y oznaczaja po¬ dwójne wiazanie pomiedzy atomem wegla w pozycji 1 i atomem azotu w pozycji 2, a R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie za pomoca reakcji Rittera (j. Amer. Chem. Soc. 1952, 74, 763 i 1949, 71, 4128). Na przyklad 2 mole benzylodwual- kilokarbinolu lub l,l-dwualkilo-2-benzyloetylenu poddaje sie reakcji z a,co-dwucyjanoalkanem w obecnosci stezonego kwasu siarkowego, w srodowis¬ ku lodowatego kwasu octowego. Otrzymana trzecio¬ rzedowa amine o wzorze 2 oczyszcza sie przepro¬ wadzajac ja w dwu-/wodoroszczawian/, dwu-/wodo- rosiarczan/ lub dwu-/nadchloran/ i ponownie uwal¬ niajac amine.Zwiazki o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja podwójne wiazanie pomiedzy atomem wegla w po¬ zycji 1 i atomem azotu w pozycji 2, a R1, R2, R4, R5, Z i n maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie metoda Bischlera i Napieralskiego (Org. Reac- tions, 1951, 6, 75). Na przyklad zwiazek o wzorze 3, w którym R1, R2, R4, R5, Z i n maja wyzej poda¬ ne znaczenie, traktuje sie tlenochlorkiem fosforu.Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, Y oznacza rodnik alkilowy, a R1, R2, R4, R5, Z i n maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez katalityczne uwodornianie zwiazków o wzo¬ rze 4, w którym wszystkie podstawniki maja wy¬ zej podane znaczenie. Reakcje te prowadzi sie w obecnosci katalizatora, takiego jak tlenek platyny.Zwiazki o wzorze 2, w którym oba podstawniki X i Y oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, a pozosta- W tablicy 2 podano okresy trwania czesciowej blokady ukladu nerwowo-miesniowego, wywolanej przez zwiazki zawierajace kationy nr 1 i nr 8 z ta¬ blicy 1, w porównaniu z okresami trwania blokady wywolanej przez znane zwiazki, a mianowicie ga- lamine i d-tubokuraryne. Wyniki te dotycza bloko¬ wania nerwu miesnia brzuchatego lydki królika, kota i malpy. W rubryce 3 tej tablicy obok nazwy 60 zwierzecia podano w nawiasie liczbe badanych zwierzat, przy czym wynik podany w tablicy jest wynikiem srednim z tych prób. Okresy czasu po¬ dane sa w tablicy w minutach i stanowia czas €5 sredni.61464 Tablica 2 Zwiazek badany 1 Nr 1 z tablicy 1 Nr 8 z tablicy 1 d-tubokura- ryna galamina [ Srednia dawka dozylnie w mg/kg 2 0,15 0,33 0,53 0,11 0,30 0,28 0,35 , 0,17 0,10 0,53 0,90 1,0 Zwierze badane 3 królik (13) kot (7) malpa (7) królik (8) kot (1) malpa (5) królik (2) kot (3) malpa (2) królik (4) kot (2) malpa (3) Blokada nerwu miesniowego Skutek maksymalny % porazenia 4 84 81 81 76 72 82 85 82 83 86 80 80 poczatek dzialania po uplywie czasu 5 3 , 3 3 1,7 1,0 2,5 9 5 5 3,5 4 7 czas trwania' blokady 6 1 2- 1,5 2,5 1,0 0,5 1,9 . 3,5 4 6,5 3 4,5 4,5 Sredni czas pelnej regeneracji 1 7 5,5 7 10 ' 7,5 7 13 26 33 39 15 26 23 Inne porównanie skutków dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku z dzia¬ laniem znanych zwiazków jest podane w tablicy 3, przy czym w badaniach tych zastosowano dawki wystarczajace do wywolania pelnego porazenia ner¬ wu miesniowego. Tablica 3 uwidocznia takze pew¬ ne skutki dzialania autonomicznego tych zwiazków, przy czym jako mierniki skutków dzialania zwia¬ zków na uklad parasympatyczny przyjeto zwolnie¬ nie czynnosci serca i spadek cisnienia krwi pod wplywem stymulacji nerwu blednego. Zmniejsze¬ nie napiecia ukladu sympatycznego zostalo okres¬ lone u królików i malp przez pomiary wzrostu wchlaniania karotydów, a u kotów przez obser¬ wowanie drgan blony pod wplywem pobudzania ukladu sympatycznego.U badanych zwierzat dawki zwiazku nr 1 z tab¬ licy 1, wystarczajace dla spowodowania pelnego po¬ razenia nerwowo-miesniowego oddzialywaja slabo na cisnienie krwi i wykazuja wplyw na pobudzenie przedzwojowych nerwów sympatycznych; zachodzi 10 15 umiarkowane dzialanie wagotoniczne o krótkim okresie trwania. W tych samych warunkach dawki zwiazku nr 8 z tablicy 1, wywolujace podobny sto¬ pien porazenia, wywieraja równiez maly wplyw lub nie daja zadnego efektu w odniesieniu do cis¬ nienia krwi i nie wywoluja reakcji przedzwojo¬ wych nerwów sympatycznych. Dzialanie wagoto¬ niczne, jakie zachodzi, ma krótki okres trwania.Podobne dawki porazajace galaminy wykazuja u królików i kotów silniejsze dzialanie wagotoniczne niz dawki zwiazku nr 1 i prawdopodobnie silniejsze niz dawki zwiazku nr 2. Ten ostatni przeciwdziala bardziej skutecznie edrofonium niz zwiazek nr 1.Natomiast d-tubokuraryna, szczególnie u kotów i malp, blokuje reakcje pobudzenia ukladu wagoto- nicznego i sympatycznego, a takze powoduje znacz¬ ny spadek cisnienia krwi u kotów.Tablica 3 podaje porównanie efektów autonomicz¬ nych przy dozylnych dawkach wystarczajacych dla wywolania pelnego porazenia u królików, kotów i malp.Tablica 3 Zwiazek badcny 1 d-tubo- kuraryna Zwierze badane 2 królik • (3) kot (1) malpa (1) Srednia dawka mg/kg dozylnie # 3 0,37 0,25 0,25 Porazenie Sredni okres trwania 4 ier 40 23 Sredni czas regeneracji 5 41 45 Zblokowanie wagotoniczne 6 60 0 0 Zblokowanie sympatyczne 7 ioa 0 10 Spadek cisnienia krwi 8 100 33 8061464 ciag dalszy tablicy 3 i galamina Nr 1 z tablicy 1 Nr 8 z tablicy 1 2 królik kot malpa królik kot malpa królik kot malpa (3) (1) (2) (7) (4) (8) (4) (1) (3) 3 1,3 2,5 1,4 0,22 0,72 1,0 0,13 0,65 0,40 4 22 30 27 6,5 9,5 13 2,5 9 6,4 5 ' 36 — 47 8 14 13 9,5 10 16 6 40 0 20 80 54 64 86 15 15 7 100 80 70 100 78 50 100 100 100 8 100 80 103 106 78 84 108 100 106 Tablica 4 uwidocznia porazajace dzialanie nie¬ których zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 8, X i Y oznaczaja podwójne wia¬ zanie pomiedzy atomem wegla w pozycji 1 i ato¬ mem azotu w pozycji 2, a znaczenie pozostalych symboli jest podane w tablicy. Z tablicy tej wyni¬ ka, ze zwiazki majace w polozeniu 3,3- lub 4,4- grupy alkilowe sa aktywniejsze niz analogiczne zwiazki nie majace tych grup. Próby, których wy¬ niki podano w tablicy 4, byly przeprowadzone na uspionych królikach w takich samych warunkach, w jakich prowadzono badania omówione w tabli¬ cach 2 i 3. W tablicy 4 symbol Me oznacza rodnik metylowy, a Et oznacza rodnik etylowy.Tablica 4 badanego zwiazku 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 Znaczenie symboli Z 6-(OMe) 6-(OMe) 6-(OMe) 6,7-CH2(0-)2 6,7-CH2(0-)2 6,7-CH2(0-)2 <;,7-CH2(0-)2 6,7-CH2(0-)2 6,7-(OMe)2 6,7-(OMe)2 R1 H Me Et H Me Me H Me H H R2 | R4 | R5 H Me Et H Me Et H Me H H H H H H H H H H H Me H H H H H H H H H Me | R6 Me Me Me Me Me Me Et Et Me Me Dawka dozylna mg/kg 2,5 0,15 0,22 0,25 0,30 0,75 1,0 0,11 0,13 0,07 0,10 0,40 0,60 0,03 0,05 0,10 0,20 1,0 0,05 0,07 Stopien porazenia % 1 75 84 100 75 100 75 90 76 100 75 98 50 95 60 90 98 80 100 65 979 Z tablicy 4 wynika, ze zwiazki o wzorze i, na przyklad zwiazki zamieszczone pod nr 2 i nr 5, be¬ dace zwiazkami nr 1 i nr 8 podanymi w tablicy 1, w porównaniu ze znanymi srodkami blokujacymi nerwy miesniowe maja te zalety, ze okres ich dzia- 5 lania jest dosc krótki, a regeneracja nastepuje szybko, poza tym zwiazki te nieznacznie wplywa¬ ja na obnizenie cisnienia krwi i nie tlumia czyn¬ nosci autonomicznych, a na podstawie ich mecha¬ nizmu dzialania nalezy wnioskowac, ze nie wywo- lo * luja one skurczów miesni.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do blokowania nerwów miesniowych u ludzi i zwierzat. Moga one byc stosowane jako preparaty do podawania pozajelitowego, w postaci 15 roztworów wodnych, roztworów nie zawierajacych wody lub emulsji w cieczach stosowanych w lecz¬ nictwie. Preparaty te moga równiez zawierac znane dodatki, np. grodki bakteriostatyczne, antyutlenia- cze, substancje buforowe, zageszczajace, dyspergu- 20 jace i tp. Preparaty takie przygotowuje sie w po¬ staci dawek jednorazowych w ampulkach lub w postaci dawek wielokrotnych, np. w butelkach.Preparaty te powinny byc wyjalawiane. Korzystnie jest stosowac takie preparaty w postaci wodnych 25 roztworów zwiazków o wzorze 1, otrzymywanych przez zwykle rozpuszczenie tych zwiazków w asep- tycznych warunkach w uprzednio wyjalowionej wodzie. , Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony 30 w nastepujacych przykladach. Wszystkie zwiazki o wzorze 1, których wytwarzanie opisano w przy¬ kladach, topnieja z objawami rozkladu.Przyklad I. 33 g m-metoksyfenyloacetonu dodaje sie powoli, mieszajac, do lodowato zimnego 35 roztworu jodku metylomagnezowego, przygotowane¬ go uprzednio z 5,5 g wiórków magnezowych i 14 ml jodku metylu w 350 ml bezwodnego eteru. Otrzy¬ many roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut i nastepnie oziebia w kapieli z 40 lodem, dodajac równoczesnie stopniowo 200 ml 2 n kwasu solnego. Warstwe eterowa oddziela sie od kwasnej warstwy wodnej, która ponownie ekstra¬ huje sie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ mywa sie woda i wodnym roztworem wodorosiar- 45 czynu sodowego. Pozostaly roztwór eterowy suszy sie nad weglanem potasowym, przesacza i odparowuje.Oleista pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 28,5 g 2-m-metoksybenzylo- propanolu-2 o temperaturze wrzenia 131—133°C/ 50 /li mm Hg.Roztwór 13 g tego alkoholu i 6 g nitrylu kwa*u sebacynowego w 18 ml lodowatego kwasu octo¬ wego miesza sie i dodaje stopniowo mieszanine 9 ml lodowatego kwasu octowego i 18 ml stezone- 55 go kwasu siarkowego. Wydziela sie przy tym znacz¬ na ilosc ciepla, totez konieczne jest takie regulo¬ wanie dodawania, aby utrzymac temperature mie¬ szaniny reakcyjnej w granicach 50—60°C. Otrzyma¬ na mieszanine odstawia sie na przeciag 3 godzin «o i nastepnie wylewa na lód. Niepozadane produkty usuwa sie przez ekstrakcje eterem, po czym do wodnego roztworu dodaje sie nadmiaru stezonego amoniaku w celu wytracenia oleju, który oddziela ; sie eterem w zwykly sposób. Po odparowaniu ete- 65 10 ru uzyskuje sie 18 g surowej zasady, która zadaje sie 12 g kwasu szczawiowego w 50 ml etanolu. Po ochlodzeniu dodaje sie 20 ml octanu etylu, powo¬ dujac stopniowa krystalizacje wzglednie czystego dwu/wodoroszczawianu/ l,8-dwu-/6-metoksy-3,3- -dwumetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilo-l/-oktanu o temperaturze topnienia 173^176°C. Produkt ten oczyszcza sie przez krystalizacje z etanolu i na¬ stepnie ponowna krystalizacje z metanolu, otrzy¬ mujac 9 g zwiazku o temperaturze topnienia 183— 184°C. 5,8 g tej soli miesza sie z 20 ml goracego meta¬ nolu i do powstalej zawiesiny dodaje nadmiaru stezonego amoniaku i nastepnie 50 ml wody. Wytra¬ cona oleista zasade ekstrahuje sie w zwykly spo¬ sób eterem i ogrzewa pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia sladów amoniaku. Pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml metyloetyloketonu i dodaje 5 ml jodku metylu. Przy podgrzewaniu pod chlod¬ nica zwrotna wydziela sie szybko zadany dwujodek l,8-dwu/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoro- izochinolilio-l/-oktanu w postaci zóltych kryszta¬ lów. Po 6 godzinach produkt ten odsacza sie i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 6,5 g produktu, który rekrystal'i»uje sie az do uzyskania stalego wspólczynnika ekstynkcji w etanolu, rów¬ nego przy 329 milimikronach 35.920. Temperatura topnienia takiego produktu wynosi 222—223°C Intensywnosc absorbcji pozostaje prawie niezmie¬ niona w etanolowym roztworze kwasu solnego (0,1 n), ekstynkcja czasteczkowa = 35.600, maks. 328 milimikronów.Przyklad II. Stosujac metode opisana w przykladzie I, 2-m-metoksybenzylopropanol-2 pod¬ daje sie reakcji z nitrylem kwasu adypinowego w roztworze kwasu octowego, dodajac stezony kwas siarkowy w roztworze kwasu octowego. Otrzyma¬ ny dwu/wodorosiarczan/ l,4-dwu-/6-metoksy-3,3- -dwumetylo - 3,4 - dwuwodoroizochinolilo-l/-butanu krystalizuje bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej.Zwiazek ten po przekrystalizowaniu z metanolu ma temperature topnienia 261°C. Traktowanie wodne¬ go roztworu tej soli stezonym amoniakiem daje odpowiednia wolna zasade, która oddziela sie ete¬ rem i krystalizuje jako cialo stale o temperaturze topnienia 90—92°C. Zwiazek ten poddaje sie reak¬ cji z nadmiarem jodku metyllu w metyloetyloketo- nie uzyskujac dwujodek l,4-dwu-/6-metoksy- -2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-bu- tanu. Zwiazek ten otrzymuje sie najpierw jako trójwodzian o temperaturze topnienia 125—127°C, po przetopieniu i ponownym zestaleniu ma tempe¬ rature topnienia 226—227°C. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C jest produktem bezwodnym o temperaturze topnienia 226—227°C.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 2-m-metoksybenzylopropanol-2 poddaje sie reakcji z dwunitrylem nonametyleno- wym w roztworze kwasu octowego, w obecnosci mieszaniny stezonego kwasu siarkowego i lodowa¬ tego kwasu octowego. Uzyskany surowy 1,9-dwu- -/6-metoksy-3,3-dwumetylo-3,4-dwuwodoroizochino- lilo-l/-nonan wyosabnia sie w zwykly sposób i przeprowadza w dwu-/wodoroszczawian/ podobnie61464 11 12 jak w przykladzie I. Sól ta, krystalizowana z izo- propanolu i eteru ma temperature topnienia 100— —101°C. Wolna zasada ma temperature topnienia 72—73°C. Przez reakcje tej zasady z jodkiem me- v tylu w metyloetyloketonie otrzymuje sie dwujodek 5 l,9-dwu-/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo - 3,4-dwuwodo- roizochinolilio-l/-nonanu, który przekrystalizowany z etanolu ma temperature topnienia 186—188°C. temperature topnienia po krystalizacji z izopropa- nolu 193—194°C.Przyklad VI. Stosujac procesy opisane w 5 przykladzie I, 2-m-etoksybenzylopropanol-2 pod¬ daje sie reakcji z nitrylem kwasu adypinowego w lodowatym kwasie octowym z dodatkiem miesza¬ niny stezonego kwasu siarkowego w roztworze lo¬ dowatego kwasu octowego. Uzyskany l,4-dwu-/6- -etoksy-3,3-dwumetylo-3, 4-dwuwodoroizochinolilo- -l/-butan oczyszcza sie przeprowadzajac go w dwu- /wodoroszczawian/, który przekrystalizowany z me¬ tanolu ma temperature topnienia 224—226°C. Wolna zasade o konsystencji zywicy poddaje sie reakcji z nadmiarem jodku metylu w roztworze metylo- etyloketonu, uzyskujac dwujodek l,4-dwu-/6-eto- ksy -2,3,3- trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/- -butanu o temperaturze topnienia 212—214°C.Przyklad VII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie V 2,3-dwumetoksybenzalde- hyd poddaje sie reakcji z nitroetanem w roztwo¬ rze toluenu w obecnosci n-butyloaminy. Otrzymu¬ je sie l-/2,3-dwumetoksyfenylo/-2-nitropropen-l o temperaturze topnienia 80—81°C. Produkt ten prze¬ prowadza sie w 2,3-dwumetoksyfenyloaceton o tem¬ peraturze wrzenia 114—116°/0,5 mm. Produkt ten, traktowany nadmiarem eterowego roztworu jodku metylomagnezowego, daje 2-/2,3-dwumetoksybenzy- lo/-propanol-2 o temperaturze wrzenia 112—116°C/ /0,5 mm Hg.Roztwór tego alkoholu i nitrylu kwasu sebacy¬ nowego w lodowatym kwasie octowym traktuje sie mieszanina stezonego kwasu siarkowego i lodo¬ watego kwasu octowego, podobnie jak w przykla¬ dzie I, uzyskujac l,8-dwu-/5,6-dwumetoksy-3,3-dwu- metylo-3,4-dwuwodoroizochinolilo-l/-oktan, który oczyszcza sie jako dwu/wodoroszczawian/ o tempe¬ raturze topnienia 130—132°C. Wolna zasada tego zwiazku poddana dzialaniu nadmiaru jodku mety¬ lu w metyloetyloketonie daje dwujodek 1,8-dwu- -/5,6 - dwumetoksy-2,3,3-trójmetylo-dwuwodcroizo- chinolilio-l/-oktanu o temperaturze topnienia 237— 238°C.Przyklad VIII. Mieszanine 68 g m-metoksy- benzaldehydu, 45 g 1-nitropropanu i 5 ml n-butylo¬ aminy utrzymuje sie w zamknietym naczyniu w ciagu 30 dni, w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine rozpuszcza sie w 500 ml benzenu i usu¬ wa wode wytworzona w czasie trwania reakcji.Roztwór benzenowy suszy sie nad weglanem pota¬ sowym, przesacza i odparowuje. Pozostalosc desty¬ luje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jako frakcje 100—115°/0,15 mm 1-m-metoksyfenylo- -2-nitrobuten-l. Produkt krystalizuje sie z metano¬ lu w temperaturze —20°C. uzyskujac 36 g ciemno¬ zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 45— —47°C.Mieszanine 16 g tego produktu, 30 g sproszkowa¬ nego zelaza, 1,2 g chlorku zelazowego i 150 ml eta¬ nolu oraz 364 ml wody miesza sie i cgrzewa pod chlodnica zwrotna, dodajac powoli w okresie okolo godziny 15 ml stezonego kwasu solnego. Mieszani¬ ne miesza sie nastepnie w ciagu dalszych 2 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna i destyluje z para wod- Przyklad IV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, 2-m-metoksybenzylopropanol-2 poddaje sie reakcji z dwunitrylem trójmetylenowym w roztworze kwasu octowego z dodatkiem miesza¬ niny stezonego kwasu siarkowego i lodowatego kwasu octowego. Otrzymany surowy l,3-dwu-/6, -metoksy-3,3-dwumetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilo- 15 -1/-propan oddziela sie i przeprowadza w dwu-/wo- doroszczawian/, który przekrystalizowany z etanolu i eteru ma temperature topnienia 223—225°C. Od¬ powiednia wolna zasada ma postac zywicy. Po po¬ traktowaniu jej nadmiarem jodku metylu w mety- 20 loetyloketonie, otrzymuje sie dwujodek 1,3-dwu- -/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo- 3,4 -dwuwodoroizochi- nolilio-l/-propanu, majacy po krystalizacji z eta¬ nolu temperature topnienia 197°C. 25 Przyklad V. Mieszanine 75 g m-etoksyben- zaldehydu, 46 g nitroetanu, 100 ml toluenu i 10 ml n-butyloaminy utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a wytworzona w czasie reakcji wode zbiera sie w aparacie Deana-Starka. Po 12 30 godzinach ogrzewania oddestylowuje sie toluen pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1-m-eto- ksyfenylo-2-nitropropen-l w postaci zóltego oleju o temperaturze wrzenia 95—110°C/0,1 mm Hg. Olej M ten przekrystalizowuje sie z metanolu w tempera¬ turze —40°C i nastepnie suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 72 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 35°C.Mieszanine 32 g tego produktu, 60 g sproszkowa- 40 nego zelaza, 2,4 g chlorku zelazowego, 300 ml etano¬ lu i 7?0 ml wody miesza sie i ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna, nastepnie W ciagu 1 1/2 godziny do¬ daje sie powoli 30 ml stezonego kwasu solnego.Otrzymana mieszanine miesza sie i ogrzewa pod 45 chlodnica zwrotna w ciagu 2 1/2 godziny, po czym destyluje sie z para wodna. Destylat wysyca sie sola i ekstrahuje trzy razy eterem, otrzymujac 25 g m-etoksyfenyloacetonu o temperaturze wrzenia 146 —148°C/12 mm. Keton ten poddaje sie reakcji 50 z nadmiarem jodku metylomagnezowego w eterze, otrzymujac 2-m-etoksybenzylopropanol-2 o tem¬ peraturze wrzenia 172—176°C/25 mm Hg.Otrzymany alkohol poddaje sie reakcji z nitry¬ lem kwasu sebacynowego w lodowatym kwasie oc- 55 towym z dodatkiem mieszaniny stezonego kwasu siarkowego i lodowatego kwasu octowego. Otrzymu¬ je sie l,8-dwu-/6-etoksy-3,3-dwumetylo-3,4-dwuwo- doroizochinolilo-l/-oktan, który oczyszcza sie prze¬ prowadzajac go w dwu-/wodoroszczawian/ o tem- 60 peraturze topnienia 137—139°C. Odpowiednia zasa¬ de w postaci zywicy poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem jodku metylu w metyloetyloketonie, uzyskujac dwujodek 1,8-dwu-/6-etoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4- -dwuwodoroizochinolilio-l/-oktanu. Zwiazek ten ma 6561464 13 na. Po wysyceniu destylatu sola ekstrahuje sie go -eterem. Otrzymany l-m-metóksyfenylobutanon-2 jest ciecza o temperaturze wrzenia 158°C/12 mm Hg' ^wydajnosc 12 g). Keton ten poddaje sie reakcji z nadmiarem eterowego roztworu jodku etylomag- nezowego, otrzymujac 3-m-metoksybenzylopenta- nol-3 o temperaturze wrzenia 154^157°C/13 mm Hg. 2,75 g nitrylu kwasu sebacynowego dodaje sie powoli, mieszajac, do mieszaniny 9 ml stezonego kwasu siarkowego i 9 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, utrzymujac w tym czasie temperature 20°C.Nastepnie, mieszajac, dodaje sie powoli mieszanine 3-m-metoksybenzylopentanolu-3 (6,9g) i lodowatego kwasu octowego (4 ml) utrzymujac w czasie dodawa¬ nia temperature 60°C. Uzyskana mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 3 godzin i nastepnie wylewa na lód. Nierozpuszczalne czesci usuwa sie eterem, a po¬ zostaly kwasny roztwór alkalizuje stezonym roz¬ tworem wodnym amoniaku. Wytracona wolna za¬ sade o konsystencji zywicy oddziela sie w zwykly sposób eterem i przeprowadza w dwunadchloran.Otrzymany dwunadchloran l,8-dwu-/3,3-dwuetylo- -6-metoksy-3,4-dwuwodoroizochinolilo-l/-oktanu o- czyszcza sie przez wytracenie eterem z acetonu.Produkt ma temperature topnienia 164^165°C (wy¬ dajnosc 9,5 g).Roztwór 3,1 g tej soli w 20 ml metanolu traktuje sie nadmiarem amoniaku i 50 ml wody dla wytra¬ cenia wolnej zasady, która oddziela *sie eterem w zwykly sposób. Zasade te poddaje sie reakcji z nad¬ miarem jodku metylu w metyloetyloketonie uzys¬ kujac 2,7 g dwujodku l,8-dwu-/3,3-dwuetylo-6-me- toksy-2-metylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio - l/-ok- tanu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i octanu etylu ma temperature topnienia 187—188°C.Zawiesine 2,7 g tego dwujodku i duzego nadmiaru dobrze sproszkowanego bromku srebra (7 g) w me¬ tanolu miesza sie i ogrzewa w ciagu 5 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine przesacza sie i osad soli srebrowych przemywa parokrotnie -swiezo zagotowanym metanolem. Polaczone filtraty odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, o- irzymujac pozostalosc, która krystalizuje sie z wrza¬ cego acetonu. Uzyskany dwubromek l,8-dwu-/3,3- -dwuetylo-6-metoksy -2-metylo-3,4-dwuwodoroizo-, chinolilio-1/-oktanu rekrystalizuje sie z etanclu i eteru, otrzymujac 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 190—191 °C.Przyklad IX. 3-4-dwumetoksyfenyloaceton poddaje sie reakcji z nadmiarem eterowego roz¬ tworu jcdku metylomagnezowego, uzyskujac "2-/3,4-cwumetoksybenzylo/propanol-2 o temperatu¬ rze wrzenia 118—122°C/0,5 mm Hg. Oddzielnie przygotowuje sie mieszanine utworzona przez do¬ danie 3,28 g nitrylu kwasu sebacynowego do mie¬ szaniny 20 ml lodowatego kwasu octowego i 10 ml stezonego kwasu siarkowego, w temperaturze 60°C.Tak przygotowana mieszanine miesza sie i dodaje do niej 8,4 g 2-/3,4-dwumetoksybenzylo/-propano- lu-2 utrzymujac temperature 50—60°C. Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 2 godzin i nastepnie wlewa do lodowatej wody, a nierozpuszczalna w niej czesc ekstrahuje eterem. Wodny roztwór alka- Tlizuje sie nadmiarem stezonego amoniaku i wytra- 14 cona zasade ekstrahuje sie chloroformem. Otrzy¬ many l,8-dwu/6,7-dwumetoksy-3,3-dwumetylo-3,4- -dwuwodoroizochinolilo-1/-oktan oczyszcza sie jako dwu/wodoroszczawian/, który przekrystalizowany z metanolu ma temperature topnienia 140—142°C.Regenerowana zasade macierzysta poddaje sie re¬ akcji z nadmiarem jodku metylu w nietyloetylo- ketonie, uzyskujac dwujodek, l,8-dwu-/6,7-dwume- toksy-2,3,3-trójmetylo-3,4 - dwuwodoroizochinolilio- -1/-oktanu, który rekrystalizowany z mieszaniny izopropanolu, etanolu i octanu etylu ma tempera¬ ture topnienia 215—217°C.Przyklad X. Zawiesine 28 g dwujodku 1,8- dwu/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo-3,4- dwuwodoroizo- chinolilio-l/-oktanu i duzy nadmiar (40 g) dobrze sproszkowanego, suchego chlorku srebra w 150 ml metanolu miesza sie i podgrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut. Nierozpuszczalne sole srebra odsacza sie i przemywa kilkakrotnie swie¬ zym, goracym metanolem. Filtrat i roztwory z prze¬ mycia laczy sie, odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem i w postaci zywicy traktuje wrzacym ace¬ tonem, przy czym nastepuje krystalizacja. Otrzy¬ mana zawiesine ochladza sie przez kilka godzin, 25 osad odsacza sie, przemywa mala iloscia swiezego, bezwodnego acetonu i natychmiast suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany dwuchlorek l,8-dwu-/6-metoksy - 2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodo- roizochinolilic-l/-oktanu krystalizuje sie przez 30 stopniowe wytracanie z izopropanolu octanem ety¬ lu. Jest to bezbarwne cialo stale, którego tempera¬ tura topnienia zalezy od predkosci ogrzewania, zwykle jednak wynosi 195—200°C.W wyniku reakcji dwujodku l,8-dwu-/6-metoksy- 35 -2,3,3-trójmetylo - 3,4-dwuwodoroizochinolilio - II- .'Oktanu z nadmiarem bromku srebra, jak to wyzej opisano, uzyskuje sie dwubromek l,8-dwu-/6—meto- ksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio - 1/ /-oktanu o temperaturze topnienia 203—204°C. 40 Przyklad XI. 45 g 3,4-metylenodwuoksyfeny- loaceton dodaje sie powoli mieszajac do lodowa¬ to zimnego roztworu jodku metylomagnezowego, przygotowanego uprzednio z 12 g magnezu i 72 g jodku metylu w 400 ml suchego eteru. Uzyskana 45 zawiesine utrzymuje sie w ciagu 12 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i nastepnie ogrzewa w ciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do¬ daje sie powoli, mieszajac, roztwór 50 g chlorku amonowego w 200 ml wody. Gdy rozklad jest za- 50 konczony, usuwa sie warstwe eterowa, a pozostala warstwe wodna ekstrahuje ponownie eterem. Po¬ laczone roztwory eterowe przemywa sie woda, su¬ szy nad weglanem potasowym, przesacza i odparo¬ wuje. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym 55 cisnieniem, otrzymujac 2-/3,4-metylenodwuoksyben- zylo/-propanol-2 o temperaturze wrzenia 120—130 °C/0,1 mm Hg.Rcztwór 8,3 g tego alkoholu w 10 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie powoli, mieszajac, do 60 podgrzanej uprzednio do temperatury 50—60°C mie¬ szaniny 3,2 g nitrylu kwasu sebacynowego, 20 ml " lodowatego kwasu octowego i 10 ml stezonego kwa¬ su siarkowego. Dodawanie prowadzi sie korzystnie z taka szybkoscia, aby utrzymac temperature reak- « cji okolo 60CC. Po odstaniu w ciagu 12 godzin15 61464 16 otrzymany ciemnobrazowy roztwór wlewa sie do wody i zawiesine przesacza sie. Po dodaniu do fil¬ tratu nadmiaru stezonego amoniaku wytraca sie cialo stale, które odsacza sie, przemywa woda i ekstrahuje eterem.Nierozpuszczalna pozostalosc amidu kwasu sebacy- nowego odsacza sie, a filtrat odparowuje. Pozosta¬ losc poddaje sie reakcji z malym nadmiarem kwa¬ su nadchlorowego w izopropanolu, uzyskujac dwu- nadchloran l,8-dwu-6,7-metylenodwuoksy-3,3-dwu- metylo-3,4-dwuwodoroizochinolilo-l/-oktanu, który po przekrystalizowaniu z metanolu i eteru ma tem¬ perature topnienia 229—230°C. 1,8 g tej soli miesza sie z 20 ml wody i dodaje nadmiaru stezonego amo¬ niaku, otrzymujac zywice, która oddziela sie eterem w zwykly sposób, otrzymujac cialo stale o tempe¬ raturze topnienia 142—143°C. Substancje te dodaje sie do 5 ml metyloetyloketonu i 5 ml jodku me¬ tylu i ogrzewa w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Otrzymane cialo stale odsacza sie i re- krystalizuje z etanolu, zawierajacego troche eteru.Otrzymuje sie dwujodek l,8-dwu-/6,7-metylenodwu- oksy-2,3,3-trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio - 1 /-oktanu o temperaturze topnienia 234—235°C.Jezeli cialo stale przekrystalizuje sie z metanolu, uzyskany produkt ma postac zóltych krysztalów, które topnieja w temperaturze 245°C; jesli produkt przekrystalizuje sie z wódy, otrzymany produkt jest prawie bezbarwny i topnieje w temperaturze 178^180°C. Oba z tych produktów sa prawdopo¬ dobnie dwujodkiem l,8-dwu-/6,7-metylenodwuoksy- -2,3,3-trójmetylo-3,4 - dwuwodoroizochinolilio - 1/- -oktanu, przy czym zwiazek ten zawiera okolo 1 1/2 czasteczki wody krystalizacyjnej.Przyklad XII. Mieszanine 68 g 3,4-etyleno- dwuoksybenzaldehydu, 30 g nitroetanu, 70 ml tolu¬ enu i 8 ml butyloaminy ogrzewa, sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, a utwo¬ rzona wode zbiera sie w aparacie Deana-Starka.Nastepnie toluen usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac olej, który krystalizuje przy dodaniu 200 ml metanolu, dajac l-6'-benzdwuoksy- nilo/2-nitropropen-l o temperaturze topnienia 86°C.Zawiesine 44,5 g tego produktu i 90 g pylu zelaz¬ nego w mieszaninie 450 ml etanolu i 1000 ml wody, zawierajacej 35 g chlorku zelazowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i miesza. Nastepnie dodaje sie powodli w ciagu okolo godziny 45 ml stezonego kwa¬ su solnego. Otrzymana mieszanine przesacza sie i po¬ zostalosc starannie przemywa eterem. Wodna war¬ stwe przesaczu oddziela sie i ekstrahuje 5 razy swiezym eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym wegla¬ nem potasowym, przesacza i odparowuje. Otrzymu¬ je sie l-6'-benzdwuoksyniloaceton w postaci oleju o temperaturze wrzenia 130—131°C/0,04 mm Hg.Keton ten poddaje sie w znany sposób reakcji z jodkiem metylomagnezowym w eterze, przy czym otrzymuje sie 2-6'-benzdwuoksynilometylopropa- nol-2 o temperaturze wrzenia 120°C/0,08 mm Hg.Stosujac metody opisane w przykladach IX i XI, alkohol ten poddaje sie reakcji z nitrylem kwasu sebacynowego w mieszaninie stezonego kwasu siar¬ kowego i lodowatego octowego. Otrzymuje sie 1,8- rdwu-/6,7-etylenodwuoksy-3,3-dwumetylo-3,4 -dwu* wodoroizochinolilo-l/-oktanu. Zasade te oddziela sie pod postacia jej dwunadchloranu, który prze- krystalizowany z metanolu i eteru ma temperature topnienia 252—253°C. Oczyszczona zasade poddaje- 5 sie reakcji z jodkiem metylu w metyloetyloketonie uzyskujac dwujodek l,8-dwu-/6,7-etylenodwuoksy- -2,3,3-trójmetylo-3,4 - dwuwodoroizochinolilio - 1/- -oktanu o temperaturze topnienia 265°C.Przyklad XIII. Postepujac w sposób podany io w przykladzie I, 4-etoksy-3-metoksyfenyloaceton poddaje sie reakcji z jodkiem metylomagnezowym^ Otrzymuje sie 2-/4-etoksy-3-metoksybenzylo/-pro- panol-2, w postaci oleju o temperaturze wrzenia 110—115°C/0,05 mmHg. Olej ten nastepnie zestala- 15 sie. Zwiazek ten kondensuje sie z nitrylem kwasu sebacynowego w mieszaninie stezonego kwasu siar¬ kowego i kwasu octowego lodowatego, stosujac me¬ tody opisane w przykladzie IX i uzyskuje sie dwu- /wodoroszczawian/ l,8-dwu-/7-etoksy-6-metoksy-3,3- 20 -dwumetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilo-l/ - oktanu, który przekrystalizowany z metanolu i eteru ma temperature topnienia 132—133°C. Wolna zasada przekrystalizowana z metyloetyloketonu topnieje w temperaturze 167—169°C. Zwiazek ten poddaje sie 25 reakcji z metyloetyloketonem, uzyskujac dwujodek 1,8 - dwu-/7-etoksy-6-metoksy-2,3,8-trójmetylo - 3,4- -dwuwodoroizochinolilio-l/-oktanu o temperaturze topnienia 201—203°C.Przyklada XIV. 38,8 g 3,4-dwumetoksyfenylo- 30 acetonu poddaje sie reakcji z jodkiem etylomagne- zowym, wytworzonym z 68,6 g jodku etylu i 9,6 g magnezu w 300 ml bezwodnego eteru. Uzyskany w ten sposób 2-/3,4-dwumetoksybenzylo/-butanol-2" oddziela sie w zwykly sposób jako olej o tempera- 35 turze wrzenia 182—186°C/15 mm. W wyniku re¬ akcji tego zwiazku z nitrylem kwasu sebacynowego,. przy zastosowaniu metod opisanych w przykladzie IX i XII, otrzymuje sie l,8-dwu-/3-etylo-6,7-dwu- metbksy-3-metylc-3,4- dwuwodoroizochinolilo - 1/- 40 -oktan, który wyosabnia sie w postaci dwu-/wodo- roszczawianu/ o temperaturze topnienia 136—138°C, Wolna zasade o temperaturze topnienia 122—124°C poddaje sie reakcji z jodkiem metylu w metylo- etyloketonie, otrzymujac dwujodek l,8-/3-etylo-6,7- 45 -dwumetoksy-2,3-dwumetylo -3,4- dwuwodoroizochi- nolilio-l/-oktanu o temperaturze topnienia 206— —208°C.Przyklad XV. 20 g cyklopentanonu poddaje sie reakcji z chlorkiem m-metoksybenzylomagnezo- 50 wym, wytworzonym z 36 g chlorku m-metoksyben- zylowego i 6,2 g magnezu w 200 ml bezwodnego eteru otrzymujac 1-m-metoksybenzylocyklopenta- nol-1 o temperaturze wrzenia 90—98°C/0,03 mm Hg.Produkt ten poddaje sie reakcji z nitrylem kwasu 55 sebacynowego w sposób opisany w przykladzie I- Surowa mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje eterem obojetny, nierozpuszczalny olej.Przez dodanie do pozostalego wodnego roztworu nadmiaru kwasu nadchlorowego wytraca sie olej, 60 który nastepnie zestala sie. To cialo stale jest dwu- nadchloranem l,8-dwu-/6-metoksy-3,3-czterometyle- no-3,4-dwuwodoroizochinolilo-l/-oktanu, który prze¬ krystalizowany z etanolu ma temperature topnie¬ nia 168—170°C. Wolna zasade poddaje sie reakcji 85 z jodkiem metylu w metyloetyloketonie, otrzymu-61464 19 20 peraturze wrzenia 40—60°C. Produkt odsaczony i osuszony pod zmniejszonym cisnieniem ma tem¬ perature topnienia 103—104°C.Mieszanine 11 g tego dwuamidu i 110 ml tleno¬ chlorku fosforu ogrzewa sie w ciagu godziny na 5 lazni olejowej w temperaturze 110°C, przy czym ulatnia sie chlorowodór. Po 2 godzinach miesza¬ nine chlodzi sie i ostroznie rozklada woda z lodem, uzyskujac klarowny roztwór. Roztwór ten traktu¬ je sie powoli nadmiarem kwasu nadchlorowego, i0 otrzymujac krystaliczny osad dwunadchloranu 1,8- -dwur/6,7-dwumetoksy-4,4-dwumetylo - 3,4-dwuwo- mywa mala iloscia wody i rekrystalizuje z meta¬ nolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnie- 15 nia 184^185°C. Wolna zasade rekrystalizuje sie z benzyny ekstrakcyjnej (frakcja 80—100°C), zawie¬ rajacej slady acetonu. Przez reakcje tej zasady z nadmiarem jodku metylu w metyloetyloketonie otrzymuje sie diwujodek l,8-dwu-/6,7-dwumetoksy- 2o -2,4,4-trójmetylo -3,4- dwuwodoroizochinolilio - 1/- -oktanu o temperaturze topnienia 244°C.Przyklad XXIII. Mieszanine 1,2 g 1,8-dwu- -/6,7-dwumetoksy^4,4 - dwumetylo-3,4-dwuwodoro- izochinolilo-1/-oktanu, 7 ml metyloetyloketonu i 0,6 25 ml siarczanu etylu ogrzewa sie na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna, otrzymujac czysty roztwór, który nastepnie krystalizuje. Otrzymany dwuetylo- siarczan l,8-dwu-/2-etylo-6,7-dwumetoksy-4,4-dwu- metylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktanu rekry- 30 stalizuje sie z etanolu i eteru, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 193—194°C.Przyklad XXIV. Mieszanine 1 g l,8-dwu-/6,7- -dwumetoksy-4,4- dwumetylo-3,4 - dwuwodoroizo- bromku allilowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym wydziela sie krysta¬ liczny produkt. Otrzymany dwubromek l,8-dwu-/2- -allilo-6,7- dwumetoksy -4,4-dwumetylo-3,4- dwu¬ wodoroizochinolilio-l/-oktanu rekrystalizuje sie z 40 etanolu i eteru, otrzymujac produkt o temperatu¬ rze topnienia 208—209°C.Przyklad XXV. Mieszanine 5 g dwubromku 1,8-dwu -/6-metoksy-2,3,3-trójmetylo -3,4- dwuwo- doroizochinolilio-l/-oktanu, 150 ml etanolu i 100 mg 45 katalizatora Adamsa (tlenku platynowego) miesza sie w atmosferze wodoru, w temperaturze pokojo¬ wej i pod cisnieniem atmosferycznym. Nastepuje szybkie pochlanianie wodoru, które ustaje lub sta¬ je sie bardzo powolne, gdy zaobsorbowane sa 2 mo- le wodoru na 1 mol zwiazku. Otrzymana miesza¬ nine przesacza sie w celu usuniecia katalizatora i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie- m niem. Pozostala zywice krystalizuje sie z wrzacego acetonu, otrzymujac dwubromowodorek 1,8-dwu- 55 /6-metoksy-2,3,3-trójmetylo-l,2,3,4- czterowodoroizo- chinolilo-l/-oktanu. Produkt ten miesza sie z wrza¬ cym izopropanolem i po ochlodzeniu odsacza i osad przekrystalizowuje z etanolu zmieszanego z eterem, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 210— 60 —211°C.Wolna zasade poddaje sie nastepnie reakcji z nadmiarem jodku metylu we wrzacym metyloety¬ loketonie, otrzymujac dwujodek l,8-dwu-/6-meto- ksy-2,2,3,3-czterometylo-1,2,3,4- czterowodoroizochi- 65 nodilio-l/-oktanu, który przekrystalizowany z me¬ tanolu i eteru topnieje w temperaturze 229—230°C.Przyklad XXVI. Lodowato zimna mieszanine- 125 g l,8-dwu-/6,7-metylenodwuoksy-3,3-dwumety- lo-3,4-dwuwodcroizochinolilo-l/-oktanu, 200 ml bromku metylu i 300 ml metyloetyloketonu ogrze¬ wa sie w ciagu 3 godzin w zamknietym autoklawie^ w temperaturze 75°C. Po ochlodzeniu zawartosc autoklawu przenosi sie do kolby i odparowuje na lazni wodnej, do objetosci okolo 250 ml. Miesza¬ nine miesza sie i sciany kolby pociera paleczka dla zapoczatkowania krystalizacji, po czym miesza¬ nine pozostawia sie na ckres 1 godziny w tempe¬ raturze 0°C. Uzyskany dwubromek l,8-dwu-/6,7- -metylenodwuoksy-2,3,3- trójmetylo -3,4-dwuwodo- roizochinolilio-l/-oktanu oddziela sie i rekrystali¬ zuje z 1800 ml izppropanolu, otrzymujac produkt O temperaturze topnienia 221—223°C.Przyklad XXVII. Nitryl kwasu 2-/3,4-mety- lenodwuoksyfenylo/-2-metylopropionowego otrzy¬ muje sie z nitrylu kwasu 3,4-metylenodwuoksyfe- nylooctowego metoda opisana w przykladzie XXII^ po czym redukuje sie go wodorkiem litowoglino- wym do 2-/3,4-metylenodwuoksyfenylo/-2-metylo- propyloaminy o temperaturze wrzenia 100—110°cr /0,05 mm Hg. Reakcja tego zwiazku z chlorkiem sebacynoilowym prowadzi do amidu kwasu N,N'- -dwu/2-3,,4,-metylenodwuoksyfenylo -2- metylopro— pylo/-sebacynowego. Substancje te odwodornia sie tlenochlorkiem fosforowym, otrzymujac 1,8-dwu— -/4,4-dwumetylo -6,7- metylenodwuoksy -3,4- dwu- wodoroizochinolilo-l/-Dktan, który oddziela sie w postaci dwunadchloranu o temperaturze topnienia 223—224°C. Wolna zasade przereagowuje sie z nad¬ miarem jodku metylu w metyloetyloketonie, otrzy¬ mujac dwujodek l,8-dwu-/4,4-dwumetylo-6,7-mety- lenodwuoksy-3,4-dwuwodoroizochinolilio -l/-oktanir p temperaturze topnienia 100°C.Przyklad XXVIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXII przez reakcje 2,5-dwume- toksyfenyloacetonitrylu z jodkiem metylu i dwu- metylobursztynianem sodowym w srodowisku sul- fotlenku dwumetylu otrzymuje sie nitryl kwasu 2-/2;5-dwumetoksyfenylo/-2-metylopiropionowego o temperaturze wrzenia 110—116°C/0,05 mm Hg. Re¬ dukcja tego nitrylu wodorkiem litowoglinowym da¬ je 2-/2,5-dwumetoksyfenylo/-2-metylopropyloamine- o temperaturze wrzenia 98—101°C/0,1 mm^ Zwiazek ten poddaje sie reakcji z chlorkiem seba¬ cynoilowym, otrzymujac amid kwasu N,N'—dwu- -/2-2,,5,-dwumetoksyfenylo -2-metylopropylo/- seba- cynowego o temperaturze topnienia 88—90°C.Roztwór 10 g tego dwuamidu w 50 ml tlenochlor¬ ku fosforu ogrzewa sie w ciagu 30 minut na lazni" olejowej o temperaturze 100°C i w ciagu 90 mi- . nut w temperaturze 120°C. Przy ogrzewaniu wy¬ dziela sie chlorowodór. Otrzymany ciemnozólty- roztwór rozklada sie woda, otrzymujac zawiesine zóltego ciala krystalicznego. Ochlodzona zawiesine odsacza sie otrzymujac dwuchlorowodorek 1,8-dwu -/5,8- dwumetoksy-4,4-dwumetylo-3,4- dwuwodoro- izochinolilio-l/-oktanu. Wolna zasada jest bezbarw¬ nym cialem stalym o temperaturze topnienia 88— —90°C. Po poddaniu tej zasady reakcji z nadmia¬ rem jodku metylu w metyloetyloketonie, otrzymu-r61464 21 Je sie dwujodek l,8-dwu-/5,8-dwumetoksy-2,4,4- —trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinolilio-l/-oktanu o temperaturze topnienia 199—201°C. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych izochinoliny o ogólnym wzorze 1, w którym, w przypadku gdy -oba podstawniki R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, -wówczas oba podstawniki R1 i R2 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub razem z atomem wegla, z któ- iym sa zwiazane, tworza dwuwartosciowy rodnik 1,1-cykloalkanowy, zas gdy oba podstawniki R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, wówczas oba pod¬ stawniki R4 i R5 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, ~H8 oznacza nasycony lub nienasycony rodnik we¬ glowodorowy o 1—4 atomach wegla, n oznacza liczbe calkowita 3—9, X oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, Y oznacza nizszy rodnik alkilowy lub tez X i Y razem oznaczaja dodatkowe wiazanie pomiedzy atomem wegla w pozycji 1 i atomem azotu w pozycji 2, zas kazdy ze sprzezo¬ nych pierscieni benzenowych moze byc ewentual¬ nie podstawiony jednym lub kilkoma podstawni¬ kami Z, przy czym Z oznacza jednakowe lub róz¬ ne grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla lub sprzezony pierscien heterocykliczny, taki jak me- tylenodwuoksylowy lub etylenodwuoksyIowy, a A— oznacza anion dopuszczalny w lecznictwie, zna- .mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w 22 10 15 20 którym R1, R2, R*, R8, X, Y, Z i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym R6A, w którym R8 i A maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany produkt przeprowadza sie ewentualnie w sól o innym anionie, odpowiadajacym znaczeniu symbolu A.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, R4 i R5 oznaczaja ato¬ my wodoru, X i Y razem oznaczaja dodatkowe wia¬ zanie pomiedzy atomami wegla i azotu w pozycjach 1 i 2, n oznacza 4, 8 lub 9, a Z oznacza grupe 6,7- -metylenodwuoksylowa, 6-metoksylowa lub 5,6- -dwumetoksylowa, poddaje sie reakcji z estrem o wzorze R8A, w którym R8 oznacza rodnik metylo¬ wy lub etylowy, a A ma znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w celu wytworzenia soli l,8-dwu-/6,7-metyleno- dwuoksy-2,3,3- trójmetylo-3,4-dwuwodoroizochinoli- lic-l/-oktanu, l,8-dwu-/6,7- metylenodwuoksy -3,3- -dwumetylo-3,4- dwuwodoroizochinolilo-1/ - oktan poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem metanolu, takim jak jodek metylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku nie bio¬ racym udzialu w reakcji, zwlaszcza w metanolu lub ketonie metyloetylowym. 2A Wzór l Wzór 2KI. 12 p, 1/20 61464 MKP C 07 d, 35/22 ^ |V CO jCH2)n CO c-"p C^^R1 / \ R4 Wzór 3 Wzór 4 B'tk 2913/70 r. 230 egz. A4r PL PL