PL60702B1 - - Google Patents

Description

07.VII.1965 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 15.X.1970. 60702 KI. 12 p, 9 MKP C 07 d, 49/36 UKD Twórca wynalazku: George Gal Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania karbaminianów imidazoliloalkilowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania karbaminianów imidazoliloalkilowych o ogólnym wzorze 1, w którym A i M oznaczaja atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylo¬ wy, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilo¬ wy o 1—5 atomach wegla, nizsza grupe hydroksyal- kilowa lub acyloksyalkilowa, w której rodnik alkilo¬ wy zawiera 1—5 atomów wegla, a R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylo- wy, ewentualnie podstawiony, rodnik aryloalkilowy, nizsza grupe hydroksyalkilowa lub alkoksyalkilowa, grupe wodorotlenowa, aminowa, nizsza grupe alko- ksylowa lub acylowa.Przykladami nizszych rodników alkilowych R2 sa takie jak rodnik metylowy, etylowy i propylowy.Symbol R2 jako grupy hydroksyalkilowe lub acylo- ksyalkilowe oznacza takie grupy, w których grupa wodorotlenowa lub acyloksylowa znajduje sie przy atomie wegla innym wegiel a, zas charakter grupy acyloksylowej nie ma decydujacego znaczenia i mo¬ ze to byc grupa alkanoiloksylowa, aroiloksylowa lub sulfonyloksylowa, na przyklad grupa 2-hydroksy- etylowa, 2-hydroksypropylowa, 3-hydroksypropylo- wa, 2-acetoksyetylowa, 2-benzoiloksypropylowa, 2- -toluenosulfonyloksyetylowa itp.Symbole R3 i R4 oznaczaja rodniki takie jak na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, fe- nylowy, naftylowy, p-fluorofenylowy, p-nitrofenylo- wy, p-chlorofenylowy, benzylowy i fenyloetylowy lub grupy takie jak na przyklad grupa 2-hydroksy- 15 20 25 30 etylowa, 3-metoksypropylowa, acetylowa, propiono- ilowa, benzoilowa, metanosulfonylowa lub p-tolue- nosulfonylowa.Zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza majace w pozycji 1 jako podstawnik rodnik alkilowy lub hydroksyal- kilowy, maja silne wlasciwosci przeciwpasozytnicze i sa przydatne w leczeniu takich jak trichomoniasis i anterohepatitis, wywolywanych przez pasozyty.Znane sposoby otrzymywania karbaminianów 5- -nitro-2-imidazoliloalkilowych podstawionych w po¬ zycji 1 maja te wady, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki stosunkowo trudno dostepne, pro¬ cesy syntezy sa dosc skomplikowane, a wydajnosc ich niewielka.Sposobem wedlug wynalazku karbaminiany o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymuje sie w dwuetapowym pro¬ cesie, przy czym jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki stosunkowo latwo dostepne, a wydajnosc procesu jest wysoka i w wielu przypadkach jest wyzsza niz 75% wydajnosci teoretycznej. Proces wedlug wynalazku przebiega wedlug schematu po¬ danego na rysunku.W pierwszym etapie 2-hydroksyalkilo-5-nitroimi- dazol lub 2-merkaptoalkilo-5-nitroimidazol o ogól¬ nym wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub grupe acyloksyalkilowa o nizszym rodniku alkilo¬ wym poddaje sie reakcji z chlorkiem fenoksykarbo- • nylu lub fenoksytiokarbonylu o ogólnym wzorze 3, 60702 •3 ' ¦ w którym M ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku i w obecnosci srodka wiazacego kwas.Jako zwiazki o wzorze 3 korzystnie stosuje sie chloromrówczan fenylu lub tionochlofomrówczan fe¬ nylu. Jako rozpuszczalnik korzystnie jest stosowac zwiazek bedacy równoczesnie srodkiem wiazacym kwas, zwlaszcza nadmiar trzeciorzedowej aminy, ta¬ kiej jak pirydyna, pikolina lub lutydyna albo trój- alkiloaminy lub dwumetyloaniliny. Mozna jednak stosowac rozpuszczalniki obojetne w warunkach re¬ akcji, na przyklad czterowodorofuran, dioksan, to¬ luen, chloroform itp, z dodatkiem trzeciorzedowej aminy lub wodorotlenku metalu alkalicznego, w ilosci wystarczajacej do zwiazania kwasu uwalnia¬ nego podczas reakcji.Chloromrówczan lub tionochloromrówczan korzy¬ stnie stosuje sie w niewielkim, nadmiarze molowym, poniewaz w wiekszosci przypadków uzyskuje sie wówczas lepsza wydajnosc, aczkolwiek zadowalaja¬ ca wydajnosc otrzymuje sie równiez przy stosowa¬ niu obu skladników reakcji w ilosciach równomo- lowych. Najlepsze wyniki osiaga sie stosujac nad¬ miar chloromrówczanu lub tionochloromrówczanu fenylu wynoszacy 1—10, a zwlaszcza 2—5°/o molo¬ wych. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od —15 do 50°C, a poniewaz reakcja* jest egzoter¬ miczna, przeto korzystnie jest. wprowadzac reagenty na zimno, to jest w temperaturze od —15 do 15°C, a po zakonczeniu poczatkowej fazy egzotermicznej prowadzic reakcje do konca w temperaturze 20— 50°C.W tych warunkach reakcja wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, dobiega konca w ciagu 1/2—5 godzin, na¬ tomiast gdy R oznacza grupe metylowa reakcja trwa do 30 godzin. Po zakonczeniu reakcji produkt w po¬ staci stalej wyodrebnia sie w znany sposób.Zwiazki o wzorze 4 sa przewaznie nierozpuszczalne w wodzie totez korzystnie wyodrebnia sie je wle¬ wajac mieszanine reakcyjna do wody z lodem co powoduje wytracanie sie produktu. Jezeli produkt ma byc przeprowadzony w karbaminian o wzorze 1, wówczas nie .poddaje sie go oczyszczaniu, gdyz zwiazki te ulegaja bardzo latwo rozkladowi.W ten sposób otrzymuje sie na przyklad nie znane dotychczas nastepujace zwiazki o wzorze 4: fenylo- weglan l-metylo-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazolu, fenylotionoweglan 1-etylo- 2-hydroksymetylo-5-ni- troimidazolu, fenylotionoweglan l-propylo-2-hydro- ksymetylo-5-nitroimidazolu, fenyloweglan 1-metylo- -2-(l-hydroksyetylo)-5-nitroimidazolu, fenyloweglan 1 - (2-acetoksyetylo)-2-hydroksymetylo-5-nitroimida- zolu i fenyloweglan l-metylo-2-merkaptometylo-5- -nitroimidazolu.W drugim etapie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym A, M, R i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 5, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Jezeli zamdast aminy o wzorze 5 stosuje sie amoniak, wów¬ czas otrzymuje sie karbaminiany lub tionokarbami- niany o wzorze l,w którym R3 i R4 oznaczaja ato¬ my wodoru, a A, M R i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie. Jezeli zas jako zwiazek o wzorze 5 stosuje . sie pierwszorzedowa lub drugorzedowa amine, wów* czas otrzymuje sie zwiazek o wzorze l| w którym A, M, R i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 i R4 maja takie znaczenie jak w uzytej aminie o 5 wzorze 5.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, a A, M i R maja wyzej podane znaczenie, fenyloweglan lub fe¬ nylotionoweglan o wzorze 4, w którym A, M i R 10 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z amoniakiem.' W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru M oznacza atom tlenu, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a A i R 15- maja wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza nizszy rodnik alkilowi, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym M oznacza atom tlenu i otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym A 20 i R .maja wyzej podane znaczenie, R1 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, a M oznacza atom tlenu, pod¬ daje sie reakcji z amoniakiem. Korzystnie stosuje sie duzy nadmiar cieklego amoniaku, który równo¬ czesnie odgrywa role rozpuszczalnika. Reakcje te 25 mozna prowadzic w temperaturze pokojowej, w zamknietym naczyniu, ale korzystnie jest stosowac temperature wrzenia amoniaku, to jest —35 do -40°C.Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie amoniak ' 30 i otrzymany karbaminian 5-nitro-2-imidazoliloalki- lowy, podstawiony w pozycji 1 nizszym rodnikiem alkilowym, wyodrebnia sie znanymi metodami. Przy¬ kladem takiej reakcji jest reakcja l-metylo-2-hydro- ksymetylo-5-nitroimidazolu z chloromrówczanem fe- 35 nylu w obecnosci srodka wiazacego kwas i nastep¬ nie traktowanie amoniakiem wytworzonego fenylo- weglanu l-metylo-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazo- lu, przy czym otrzymuje sie karbaminian 1-metylo- -5-nitro-2-imidazolilometylu. 40 Przy wytwarzaniu tionokarbaminianów o wzorze 1, w którym R2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, A i R maja wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom siarki, fenylotionoweglan o wzorze 4, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie, M oznacza 48 atom siarki i R1 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z amoniakiem w ilosci okolo 2 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 4. Reakcje te prowadzi sie korzy¬ stnie w temperaturze pokojowej, w rozpuszczalniku takim jak dioksan lub chloroform. Fenol powstajacy 50 jako produkt uboczny usuwa sie korzystnie przez ekstrakcje mieszanina eteru naftowego z eterem ety¬ lowym, w której otrzymany produkt jest trudno roz¬ puszczalny.Jezeli w drugiej fazie procesu wedlug wynalazku 55 stosuje sie aminy o wzorze 5, wówczas reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w srodowisku organicznego roz¬ puszczalnika obojetnego w warunkach reakcji. Przy¬ kladami odpowiednich rozpuszczalników sa takie rozpuszczalniki jak dioksan, chloroform, czterowo- eo dorofuran lub eter dwumetylowy glikolu etylenowe¬ go. Dobre wyniki uzyskuje sie zarówno stosujac rów- nomolowe ilosci reagentów jak i nadmiar aminy, a mianowicie 1,5—4 moli aminy na 1 mol zwiazku o wzorze 4. Reakcja dobiega konca po uplywie 1—8 65 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym opty- •60702 5 malne warunki reakcji zaleza w pewnym stopniu od uzytej aminy.W przypadkach, gdy zwiazek posredni o wzorze ogólnym 4, zawiera jako podstawnik R1 grupe acylo- ksyalkilowa, a pozadany jest zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksyalkilowa, wów¬ czas grupe estrowa w otrzymanym zwiazku o wzo¬ rze 1 hydrolizuje sie za pomoca zasady, W tym celu stosuje sie nadmiar aminy i prowadzi reakcje w tem¬ peraturze4 15—40°C, w srodowisku rozpuszczalnika.Typowymi przykladami karbaminianów imidazo- liloalkilowych, które mozna otrzymac sposobem we¬ dlug wynalazku sa: karbaminian l-metylo-5-nitro-2- -imidazolilometylu; karbaminian l-etylo-5-nitro-2- -imidazolilometylo-p-fluorofenylu; N- (2-metoksyety- lo)-karbaminian. l-(2-hydroksyetylo)- 5-nitro-2-dmi- dazolilometylu; karbaminian l-metylo-5-nitro-2-imi- dazoliloetylu; tionokarbaminian l-metylo-5-nitro-2- -imidazoldlometylu; tionokarbaminian l-propylo-5- -nitro- 2-imidazolilometylu; hydroksykarbaminian l-metylo-5-nitro- 2-imidazolilometylu oraz metylo- karbaminian l-(2-hydroksypropylo)- 5-nitro-2-imi- dazolilometylu.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wyna¬ lazku, nie ograniczajac jego zakresu. Niektóre nitro- imidazole, stosowane jako produkty wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku, sa zwiazkami znanymi, a inne otrzymuje sie na przyklad w sposób opisany w przykladach II i VII.Przyklad I. Do kolby wyposazonej w miesza¬ dlo, termometr i wkraplacz wprowadza sie 159 ml suchej pirydyny i 48,7 g (0,310 mola) l-metylo-2-hy- droksymetylo-5-nitroimidazolu; zawartosc kolby miesza sie w temperaturze pokojowej az do rozpusz¬ czenia sie skladnika stalego i oziebia do temperatury 0°C. Nastepnie, przy ciaglym mieszaniu, dodaje sie w ciagu 80 minut 50,5 g (0,322 mola) chloromrów- czanu fenylu utrzymujac temperature 5—10°C za po¬ moca chlodzenia z zewnatrz, po czym mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze okolo 25°C przez nastepne 2—2,5 godziny. Z kolei mieszanine reakcyjna wlewa sie do 600 ml wody z lodem, sto¬ sujac przy tym energiczne mieszanie. Powstaly szlam miesza sie w ciagu 40 minut i nastepnie odsacza fenyloweglan l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu, starannie przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C.Otrzymuje sie 82,4 g produktu o temperaturze top¬ nienia 92—95°C, a po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny metanol-heksan 1 :3 otrzymuje Sie czysty pro¬ dukt o temperaturze topnienia 100—100,5°C. 23,5 g fen^loweglanu l-metylo-5-nitro-2-imidazo- lilometylu dodaje sie mieszajac w ciagu 5 minut do 100 ml cieklego amoniaku w kolbie oziebianej do temperatury okolo —60°C. Nastepnie temperature mieszaniny reakcyjnej podwyzsza sie od —33 do —35°C i mieszajac utrzymuje w tej temperaturze pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym pozo¬ stawia sie na okres co najmniej 15 godzin, w celu odparowania amoniaku i nastepnie kolbe umieszcza sie na okres 10 minut pod. cisnieniem 10—14 mm Hg, w celu usuniecia sladów amoniaku.Z kolei do kolby dodaje sie mieszanine 25 ml ete¬ ru etylowego i 25 ml eteru naftowego i miesza w ciagu 30 minut. Staly karbaminian l-metylo-5-nitro- -2-imidazolilometylu odsacza sie, przemywa 28 ml mieszaniny eter-eter naftowy 1:1 1 suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40*C.Otrzymuje sie 16,8 g karbaminianu o temperaturze 5 topnienia 161,5-164°C. Po przekrystalizowaniu z go¬ racego acetonu, zawierajacego W* wody, otrzymuje sie w zasadzie czysty produkt o temperaturze top¬ nienia 167,5-168,5°C.Przyklad II. 3,26 g chloromrówczanu fenylu wkrapla sie w ciagu 20 minut do roztworu 3,65 g l-metylo-2-(l-hydroksyetylo)-5-nitroimidazolu w 11 ml pirydyny. Po osiagnieciu przez mieszanine reak¬ cyjna temperatury pokojowej, miesza sie w tej tem¬ peraturze w ciagu okolo 2 dni. Nastepnie mieszanine wlewa sie do 60 ml wody z lodem i wytracony staly produkt odsacza, otrzymujac 5,9 g fenyloweglanu 1- -(l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo)-etylu. Czysty pro¬ dukt, o temperaturze topnienia 79—83°C, otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z eteru etylowego. 0.46 g swiezo otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu i wkrapla do 10 ml cieklego amoniaku, chlodzonego suchym lodem, po czym mie¬ sza sie w ciagu 1,5 godziny i nastepnie pozostawia do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Wytra¬ cony staly produkt odsacza sie, a z przesaczu po od¬ parowaniu do sucha otrzymuje sie dodatkowa porcje produktu. Obie porcje produktu laczy sie i przekry- stalizowuje z 5 ml octanu etylu, otrzymujac 0,2 g karbaminianu l-(l-metylo -5- nitro-2-imidazolilo)- -metylu o temperaturze topnienia 156—158,5°C.Uzyty w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy 1 -metylo-2- (1-hydroksyetylo)-5-nitroimidazol otrzy- muje sie w nastepujacy sposób. 27,9 g l-metylo-5- -nitroimidazolu i 30,1 g paraformaldehydu dodaje sie do 154 ml sulfotlenku dwumetylu i otrzymany roz¬ twór zalutowuje w rurze wylozonej szklem, a na¬ stepnie ogrzewa w temperaturze 110°C w ciagu 24 godzin, wytrzasajac podczas ogrzewania. Z miesza¬ niny poreakcyjnej oddestylowuje sie sulfotlenek dwumetylu w temperaturze 53—56°C pod cisnieniem 2 mm Hg i pozostalosc ekstrahuje 3 porcjami po 150 ml goracego benzenu. Polaczone wyciagi benzenowe chlodzi sie do temperatury pokojowej i odsacza wy¬ krystalizowany l-metylo-2-hydroksymetylo-5-nitro- imidazol o temperaturze topnienia 112—114,5°C. 100 g (0,64 mola) tego produktu rozpuszcza sie w 3500 ml benzenu w temperaturze 70ÓC i do roztworu dodaje 460 g czterooctanu olowiu, uprzednio prze¬ mytego lodowatym kwasem octowym i wysuszonego w powietrzu bez dostepu swiatla. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 786C, przy czym wytraca sie bialy krystaliczny octan olowiawy. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym od¬ sacza octan olowiawy i przemywa dwukrotnie 100 ml benzenu. Przesacz i ciecz z przemywania ekstrahuje sie dwiema jednolitrowymi porcjami na¬ syconego roztworu kwasnego weglanu potasowego w wodzie i nastepnie 1500 ml wody. Wyciagi te la¬ czy sie i ponownie poddaje sie ekstrakcji 3 porcjami chloroformu po 2500 ml.Kazdy z wyciagów przemywa sie oddzielnie 500 ml wódy, laczy z roztworem benzenowym i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml 10*7* kwasu 20 25 30 35 40 45 50 55 6060702 8 siarkowego i ogrzewa na lazni parowej w tempera¬ turze 75—90°C w.ciagu 35 minut. Nastepnie roztwór ochladza sie do temperatury pokojowej, neutralizuje kwasnym weglanem sodowym i ekstrahuje kolejno 4 porcjami chloroformu po 2500 ml, przy czym kaz¬ dy wyciag przemywa sie z kolei 500 ml wody. Wy¬ ciagi chloroformowe laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Krystaliczna po¬ zostalosc rozpuszcza sie w minimalnej ilosci chloro¬ formu i filtruje przez 250 g zelu krzemiankowego, po czym zel wymywa sie 7500 ml chlorku metylenu.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie- nien, otrzymujac jako pozostalosc czysty 1-metylo- -2-formylo-5-nitroimidazol. Po przekrystalizowaniu produktu z 500 ml wrzacego heksanu uzyskuje sie 79 g l-metylo-2-formylo-5-nitroimidazolu o tempera¬ turze topnienia 90—94°C.Z 4,5 g magnezu, 26,3 g jodku metylu i 90 ml eteru etylowego sporzada sie roztwór jodku metylomagne- zowego. 2,8 mg tego roztworu rozciencza sie 15 ml eteru i dodaje do roztworu 0,5 g i-metyIo-2-formy- lo-5-nitroimidazolu w 20 ml eteru etylowego. Mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 20 minut, po czym dodaje sie 15 ml ete¬ ru etylowego i nastepnie 6,7 ml 0,5 n kwasu solnego.Z kolei faze organiczna oddziela sie, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,27 g 1-me- tylo-2-(1-hydroksyetylo)-5-nitroimidazolu. Produkt ten rozpuszcza sie w eterze etylowym, dodaje taka sama objetosc eteru naftowego i odparowuje, otrzy¬ mujac krystaliczny l-metylo-2-(1-hydroksyetylo)-5- -nitroimidazól.Kwasna warstwe wodna poddaje sie ekstrakcji taka sama objetoscia chlorku metylenu. Wyciag or¬ ganiczny odparowuje sie, a pozostalosc ponownie rozpuszcza w minimalnej ilosci chlorku metylenu, dodaje polowe objetosci eteru naftowego. Po odpa¬ rowaniu roztworu jako pozostalosc otrzymuje sie l-metylo-2-(l-hydroksyetylo)-5-nitroimidazol.Obie porcje produktu rozpuszcza sie w octanie etylu, przesacza przez tlenek glinu przemyty kwasem i przesacz zateza do malej objetosci. Wykrystalizo- wuje l-metylo-2- temperaturze topnienia 144—145°C. Po przekrystali¬ zowaniu z octanu etylu otrzymuje sie czysty l-mety¬ lo-2-(l-hydroksyetylo)-5-nitroimidazol o temperatu¬ rze topnienia 145—147°C.Przyklad III. 5,17 g chlorku fenoksytiokarbo- nylu wkrapla sie do zimnego roztworu 4,71 g 1-me- tylo-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazolu w 15 ml pi¬ rydyny. W trakcie dodawania roztwór pirydynowy oziebia sie w kapieli lodowej. Po wprowadzeniu oko¬ lo 1/3 chlorku karbonylu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 10 ml pirydyny, zas po wkropleniu reszty chlorku karbonylu i osiagnieciu przez mieszanine reakcyjna temperatury pokojowej, miesza sie w cia¬ gu 3,5 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna wle¬ wa sie do w przyblizeniu takiej samej objetosci wo¬ dy z lodem. Wytraca sie gumowaty osad, który po zdekantowaniu cieczy uciera sie z 70 ml metanolu. Z kolei dodaje sie 70 ml wody i odsacza staly produkt.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z he¬ ksanem otrzymuje sie fenylotionoweglan l-metylo-5- 10 15 25 30 40 45 50 55 60 65 -nitro-2-imidazolilometylu o temperaturze topnienia 92—98°C. Po dalszym przekrystalizowaniu z tego sa¬ mego rozpuszczalnika temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 103-105,5°C.Do roztworu 6,98 g otrzymanego tionoweglanu w 100 ml chloroformu dodaje sie 48,6 ml 1 molarnego roztworu amoniaku w chloroformie. Otrzymany roz¬ twór pozostawia sie w spokoju na przeciag okolo 14 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza wy¬ tracony staly produkt. Stanowi go praktycznie czy¬ sty tionokarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazolilo- metylu o temperaturze topnienia 155-^159°C. Produkt ten mozna dalej oczyscic przekrystalizowujac go z octanu etylu.Przyklad IV. W kolbie wyposazonej w mie¬ szadlo, termometr i wkraplacz umieszcza sie 15,9 ml bezwodnej pirydyny i 4,87 g (0,031 mola) 1-metylo- -2-hydroksymetylo-5-nitroimidazolu, miesza w tem¬ peraturze pokojowej az do rozpuszczenia imidazolu i oziebia do temperatury 0°C. Z kolei dodaje sie mie¬ szajac w ciagu 80 minut 5,05 g (0,0322 mola) chloro- mrówczanu fenylu i za pomoca chlodzenia z zew¬ natrz utrzymuje mieszanine w temperaturze 5—10°C.Po zakonczeniu dodawania chloromrówczanu mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w temperaturze okolo 25°C w ciagu okolo 2,5 godziny, a nastepnie ener¬ gicznie mieszajac wlewa do 60 ml wody z lodem.Powstaly szlam miesza sie w ciagu 40 minut, po czym odsacza sie fenyloweglan l-metylo-5-mitro-2- -imidazolilometylu.Produkt starannie przemywa sie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C.Otrzymuje sie 8,24 g produktu o temperaturze top¬ nienia 92—95°C. Przez przekrystalizowanie z miesza¬ niny metanol-heksan 1:3 otrzymuje sie czysty pro¬ dukt o temperaturze topnienia 100—100,5°C.Do roztworu 2,93 ig fenyloweglanu l-metylo-5-ni- tro-2-imidazoldlometylu w 10 ml chloroformu doda¬ je sie. w temperaturze pokojowej 1,22 g etanolo- aminy. Po 7 godzinach mieszania odsacza sie staly produkt, który nastepnie przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac N-(2-hydroksyetylo)-kar- baminian l-me.tylo-5-nitro-2-imidazolilometylu o temperaturze topnienia 132—135°C.Jezeli zamiast etanoloamimy uzyje sie 1,5 g 0- -etoksyetyloaminy, wówczas otrzymuje sie N-(2-etoT ksyetylo)karbaminian l-metylo-5-nitro-2-imidazoli- lometylu.Przyklad V. 0,386 g sodu rozpuszcza sie w 40 ml metanolu, oziebia w kapieli lodowej i dodaje 1,17 g chlorowodorku hydroksylaminy.„Do otrzyma¬ nej mieszaniny dodaje sie w ciagu 45 minut 2,33 g otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I fe¬ nyloweglanu l-metylo-5-nitro-2-imidazolilometylu w 60 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna przechowuje sie w ciagu 15 godzin w lodówce, po czym wytra¬ cony staly produkt odsacza sie, przemywa najpierw alkoholem, a nastepnie heksanem i suszy. Otrzymuje sie hydroksykarbaminian l-metylo-5-nitro-2-imida- zolilometylu o temperaturze topnienia 189—190°C.Przyklad VI. Mieszanine zlozona z 5 g feny¬ loweglanu 1-metylo -5- nitro -2- imidazolilometylu otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, 0,5 ml 95»/o hydrazyny i 25 ml chloroformu miesza\ 60702 9 10 sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny.Wytracony osad odsacza sie, otrzymujac 3,8 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 101—105°C. Produkt ten suszy sie nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 68°C w celu usuniecia fenolu i przekrystalizowuje z wódy* Otrzymuje sie w za¬ sadzie czysty karbazan l-metylo-»5-nitro-2-imidazoli- lometylu o temperaturze topnienia 135—140°C.Przyklad VII. Mieszanine 24,25 g l-(2'-aceto- ksyetylo)-5-nitroimidazolu, 15 g (0,5 mola) parafor- maldehydu i 150 ml sulfotlenku dwumetylu ogrzewa sie w zalutowanej rurze w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze 110—150°C, po czym odparowuje sie sulfotlenek dwumetylu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie i ekstra¬ huje chloroformem. Wyciag chloroformowy suszy sie, odparowuje chloroform i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór przepuszcza sie przez ko¬ lumne z tlenku glinowego i eluuje octanem etylu, otrzymujac po odparowaniu l-(2'-acetoksyetylo)-2- -hydroksymetylo-5-nitroimidazol o temperaturze to¬ pnienia 138-145°C.Roztwór 1,4 g otrzymanego produktu w 25 ml bez¬ wodnej pirydyny miesza sie w temperaturze 0°C i powoli traktuje 1,85 g (0,012 mola) chlorpmrówczanu fenylu, po czym miesza sie w ciagu 3—4 godzin w temperaturze pokojowej i wlewa do okolo 200 ml wody. Mieszanine chlodzi sie w ciagu okolo 12 go¬ dzin i odsacza wydzielony fenyloweglan l-(2'-aceto- ksyetylo)-5-nitroimidazol-2-ilometylu o temperaturze topnienia 93—95°C. 1,5 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie powoli w 50 ml cieklego amoniaku i klarowny roztwór po¬ zostawia w celu wyparowania amoniaku. Siady amo¬ niaku usuwa sie przemywajac pozostalosc etanolem, po czym przekrystalizowuje sie, otrzymujac karba¬ minian 1-(2'-acetoksyetylo)-5-nitroimidazolilo-2-me- tylu o temperaturze topnienia 160—162°C. 6,0.g otrzymanego karbaminianu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i roztwór nasyca amoniakiem, po czym pozostawia do odstania w temperaturze 15°C w ciagu 12 godzin, a nastepnie odparowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie metanolem otrzymujac karbaminian 1- (2'-hydroksyetylo)-5-ititroimidazomo-2-metylu o temperaturze topnienia 150—152°C. 5 PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania karbaminianów imidazoli- loalkilowych o ogólnym wzorze 1, w którym A i M oznaczaja atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru albo nizszy rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy, nodnik arylowy, ewentualnie podstawiony, rod¬ nik aryloalkilowy, nizsza grupe hydroksyalkilowa lub alkoksyalkilowa, grupe wodorotlenowa, amino¬ wa, nizsza grupe alkoksylowa lub acylowa, znamien¬ ny tym, ze 2-hydroksyalkiloimidazol lub 2-merkapto- alkiloimidazol o ogólnym wzorze 2, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizsza grupe acyloksyalkilowa, poddaje sie reakcji z chlorkiem karbonylu o ogólnym wzorze 3, w którym M ma wy¬ zej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 4, w którym A, M, R i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie reakcji z amina o ogólnym wzorze 5, w którym R3 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, przy czym jezeli R1 we wzorach 2 14 oznacza nizsza grupe acyloksyalkilo¬ wa, wówczas w otrzymanym zwiazku grupe te hy- drolizuje sie, przeprowadzajac ja w nizsza grupe hydroksyalkilowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1- -metylo-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazol poddaje sie reakcji z chloromrówczanem fenylu w obecnosci srodka wiazacego kwas i otrzymany fenyloweglan l-metylo-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazolu traktu¬ je sie amoniakiem, otrzymujac karbaminian 1-mety- lo-5-nitro-2-imidazolilometylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A, R i R1 maja znaczenie podane w zastrz. 1, ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 3, w którym M ma znacze¬ nie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 15 20 25 30 35KI. 12 p, 9 60702 MKP C 07(1,49/36 O.N-I^J-C-A-C-N^ i* R Wzór l I N H 02N-LNJ-C-AH k R Wzór 2 f^-n- M 0-C-CL li 1» M a-v ^n-InJ-(:-a-^o-Q R< R Wzór .3 Wzór 4 .R3 HN . Wzór 5 R1 R R1 R HN .R3 JJLL-L^ R* R WDA-1. Zam. 532

4. Naklad 230 egz. PL PL PL PL