PL59596B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 21.V.1965 Niemiecka Republika Demokratyczna Opublikowano: 30.IV.1970 59 596 KI. 12 p, 4/05 MKP C 07 d Q h\W UKD Wspóltwórcy wynalazku: dr Helmut Wunderlich, Andreas Stark Wlasciciel patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania pochodnych 9,9-dwuoksofenotiazyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochod¬ nych 9,9-dwuoksofenotiazyny o wzorze ogólnym 1, w.którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa lub acylowa. 9,9-dwuoksofenotiazyna jest produktem posrednim do wytwarzania srodków leczniczych.Wytwarzanie pochodnych 9,9-dwuoksofenotiazyny jest znane. Miedzy innymi 9,9-dwuoksofenotiazyne opisuje Glman i Nelson w J. Am. Chem. Soc. 755 (1953) str. 5422—25; 3-chloro-9,9-dwuoksofenatiazy- ne omawia H. Kano w Pharm. Buli (Tokio) 5 (1957) str. 389—393, a 3-bromo-9,9-dwuoksofenotiazyne opi¬ suje Bourgnin w Helv. Chiim. Acta 42 (1959) str. 259 i Smith w Org. Chem. 16, str. 415, zas otrzymywanie 3-trójfluorometylo-9,9-dwuoksofenotiazyny opisuje Yalew J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) str. 4375.Te znane sposoby wytwarzania pochodnych 9,9- -dwuoksofenotiazyny polegaja na tym, ze atom siar¬ ki w fenotiazymach utlenia sie w kwasnym srodo¬ wisku za pomoca nadtlenku wodoru, trójitlenktr chromu, nadmanganianu potasu lub podobnych srodków utleniajacych. Ogólna zasada tych reakcji jest to, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie fe- notiazyny uprzednio acylowane przy atomie azotu, gdyz przy utlenianiu zwiazków nieacylowanych w kwasnym srodowisku nie powstaja dwutlenki o wzo¬ rze 1, natomiast otrzymuje sie ciemno zabarwione produkty, w których znajduje sie fenotiazon o wzo¬ rze 2 i sole fenazotioniowe o wzorj* 3, opisane przez Kehrmanna w Ber. d. dtsch. Cfcem. Ges. 48 10 20 25 30 (1915) str. 318. Przy utlenianiu inieacylowanych fe- notiazyn w srodowisku zasadowym tworza sie na¬ tomiast 9-sulfotlenki oraz 2-hydroksyfenotiazyna lub tionole.Uprzednie N-acylowanie uniemozliwia tworzenie sie fenazotionu i powstawanie zwiazków pólchino- nowych, a to ze wzgledu na nieobecnosc wodoru w polozeniu 10, dzieki czemu otrzymuje sie wylacznie N-acylo-9,9-dwuoksofenotiazyny.Wada tych sposobów jest to, ze trzeba stosowac dwie dodatkowe reakcjle, a mianowicie acylowanie i nastepnie odacylowywan-ie.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu utle¬ niania fenotiazyn na 9,9^dwuoksofenotiazyny bez u- przedniego zabezpieczania za pomoca acylowania i przy wyeliminowaniu w znacznym stopniu powsta¬ wania ubocznych produktów utleniania.Stwierdzano, ze uittteniame pochodnych fenotiazy- ny napochodne 9,9-dwuoksofenotiazyny, zawierajace atom wodoru w polozeniu 10, mozna dogodnie prze¬ prowadzac równiez bez zabezpieczajacego N-acyio- wania, jezeli utlenianie pochodnych fenotiazyny o wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w roztworze lub w zawiesinie, za po¬ moca srodków utleniajacych, takich jak nadtlenek wodoru, tlenek chromu lub KMn04, w temperaturze 0—60°C, w srodowisku kwasu octowego, (korzystnie lodowatego kwasu octowego.Sposób wedlug wynalazku prowadza sie tak, ±e do roztworu lub zawiesiny ienotiazyny, która ma 59 59659 596 tf.. 3 byc utleniana, dodaje sie stopniowo srodek utlenia¬ jacy w srodowisku kwasu octowego, korzystnie lo¬ dowatego kwasu octowego, w temperaturze 0—60°C, a korzystnie 20—50°C, utrzymywanej! za pomoca ka¬ pieli wodnej lub termostatu i miesza az do wysta¬ pienia solnego stracania. Reakcje mozna prowadzic równiez w temperaturze ponizejl 20°C, jednak okres jej trwania jest wówczas na ogól zbyt dlugi. W tem¬ peraturze 20—50°C czas trwania reakcji wynosi od kilku godzin do kilku dni, zaleznie od rodzaju uzy¬ tej pochodnej fenotiazyny i temperatury.Na przyklad w przypadku utleniania 3-butyrylofe¬ notiazyny w temperaturze 45°C, wytracanie 9,9-dwu- okso-3-butyrylofenotiazyny rozpoczyna sie juz po kilku godzinach i konczy sie po uplywie 16 godzin, na¬ tomiast przy utlenianiu 3-butylofenotiazyny w temperaturze 15°C, reakcja dobiega konca dopiero po 72 godzinach. Prawdopodobnie duza role odgry¬ wa równiez potencjlal utleniania produktu wyjscio¬ wego, przy czym przyjmuje sie, ze 3-butyrylofeno- tiazyna ma bardziejl ujemny potencjal polowy stop¬ nia niz 3-butylofenotiazyna. Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku mozna latwo regulo¬ wac i otrzymuje sie pochodne 9,9-dwuoksofenotia- zyny z dobra wydajnoscia i o duzej czystosci. Nie mozna tego natomiast osiagnac w temperaturze po¬ wyzej 60°C, gdyz wraz ze wzrostem temperatury reakcja przebiega coraz bardziej spontanicznie i burzliwie w sposób nie dajacy sie regulowac.Wydajnosc produktu koncowego i sitopien zabar¬ wienia wystepujacego przy reakcji, zaleza wiec od zastosowanej temperatury reakcji. W temperaturze 60—120°C zwieksza sie tworzenie ciemno zabarwio¬ nych produktów ubocznych odpowiadajacych wzo¬ rom 2 i 3, wskutek czego zmniejsza sie znacznie wydajnosc 9,9-dwuoksofenotiiazyny, przy jedno¬ czesnym wzroscie -ilosci zabarwionych zanieczysz¬ czen. Natomiast w temperaturze 20—50°C te niepo¬ zadane reakcje uboczne nie przebiegaja zupelnie lub przebiegajla tylko w malym stopniu.Sposób wedlug wynalazku ma te zalete, ze wsku¬ tek unikniecia koniecznosci N-acylowania, wyosob¬ niania i oczyszczania 10-acylo-9,9-dwuokisofenoitia- zyny jako produktu posredniego i odacylowania go, wytwarzanie pochodnych 9,9-dwuoksofenotiazyny jest znacznie latwiejsze i wydajlniejsze niz przy stosowaniu znanych metod.Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze dzieki prowadzeniu procesu z zastosowaniem nadtlenku wodoru jlako srodka utleniajacego w ni¬ skiej temperaturze, nie nastepuje rozklad nadtlen¬ ku wodoru, co zmniejsza znacznie jego zuzycie.Przyklad I. 9,9-dwuoksofenotiazyna. 200 g (1 mol) fenotiazyny i 2 500 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza sie do kolby trójszyj¬ nej o pojemnosci 6 litrów. Po 45—60 minutach wkrapla sie 350 ml H2O2 (30°/o, gestosc = 1,1128) w kapieli wodnej w temperaturze 15—20°C, pod¬ czas mieszania i ochladzania. Zaleznie od szybkos¬ ci wkraplania, temperatura wewnetrzna wzrasta do 25—30°C. Zawiesina, która poczatkowo ma za¬ barwienie jasnozielone, staje sie szybko ciemnozie¬ lona. Za pomoca termostatu podnosi sie temperatu- 4 re wewnetrzna do 50°C i utrzymujie ja na tym po¬ ziomie. Mieszanina ireakcyjna nabiera zabarwienia czerwonego i skladniki stale ulegaja rozpuszczeniu, a po uplywie 5—6 godzin roztwór staje sie jasny 5 i nastepuje oddzielanie sie krysztalów. Po 20—24 godzinach tworzy sie gesta masa, która jeszcze w stanie cieplym wlewa sie do 10 litrów wody, mie¬ sza i odsacza po uplywie 1 godziny. Pozostalosc przemywa sie woda, az stanie sie bezwonna i su- io szy w temperaturze 95^100°C. Otrzymuje sie pro¬ szek o barwie ochry. Wydajlnosc: 195—218 g = 84— 94

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania pochodnych 9,9-dwuokso¬ fenotiazyny o wzorze 1, w którym X oznacza atom , wodoru lub chlorowca albo grupe alkilowa lub acy- lowa, znamienny tym, ze fenotiazyne o wzorze 4, 55 W-którym X ma wyzej podane znaczenie, utlenia sie w kwasnym roztworze lub w zawiesinie srod¬ kami utleniajlacymi takimi jak nadtlenek wodoru, trójtlenek chromu lub nadmanganian potasu, w temperaturze 0—60°C w Srodowisku kwasu octo- 60 wego.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku lodowatego kwasu octowego.
3. 3. Sposób^wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, 65 ze reakcje^^owadzi sie w temperaturze 20—50°C.KI. 12 p, 4/05 59 596 MKP C 07 d OC^ I H rezcftg -i- tazzecR. 2* JLaicai{-j ItfZCJL 5 2EZC3R.
4. 4. PL