PL58639B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 29.XI.1969 58639 KI. 12 o, 6 MKP co u, n/oS UKD Wspóltwórcy wynalazku: mgr inz.Jan Mioduszewski, mgr inz. Mieczy¬ slawa Mioduszewska, Andrzej Kornacki Wlasciciel patentu: Kutnowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Kutno (Polska) Sposób wytwarzania kompleksowych polaczen mieszanych zelaza trójwartosciowego z uwodornionym dekstranem i kwasem cytrynowym lub solami metalu alkalicznego tego kwasu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kompleksowych polaczen mieszanych zelaza trójwartosciowego z uwodornionym dekstranem i * kwasem cytrynowym lub solami metalu alkalicz¬ nego tego kwasu, nadajacych sie do stosowania parenteralnego kub enteralnago w lecznictwie i/lub w weterynarii jako leki dla zwalczania schorzen, wynikajacych z niedoboru zelaza w organizmie lub z zaburzen w przyswajaniu zelaza.Znane sa kompleksowe polaczenia mieszane ze¬ laza z kwasem cytrynowym i sorbitolem, stosowa¬ ne w lecznictwie, jak równiez polaczenia komplek¬ sowe zelaza z uwodornionym dekstranem.Kompleksy otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku nie byly dotychczas znane.Wyrózniaja sie one od zwiazków typu pierwsze¬ go tym, ze posiadaja wyzszy ciezar czasteczkowy, nie sa wiec wskutek tego szybko wydalane z or¬ ganizmu droga nerkowa. Jednoczesnie zawierajac znacznie nizsza ilosc zwiazanego kwasu cytryno¬ wego nie wplywaja na krzepliwosc krwi. Nato¬ miast bedac zblizone pod wzgledem ciezaru cza¬ steczkowego do znanych polaczen z dekstranem uwodornionym, nie zawierajacych kwasu cytryno¬ wego, wyrózniaja sie od nich latwoscia tworzenia sie w krótkim czasie i przy nizszych temperatu¬ rach, znaczniejsza stabilnoscia w czasie steryliza¬ cji termicznej oraz nie wykazuja tendencji do tworzenia osadów w ampulkach. W badaniach far¬ makologicznych kompleksy otrzymywane sposobem 10 15 20 25 wedlug wynalazku wykazuja niska toksycznosc przy podawaniu dozylnie myszkom (LD50 powyzej 2000 mg/kg wagi myszki), oraz wysoki poziom ze¬ laza w surowicy krwi po podaniu domiesniowym, co swiadczy o dobrej resorpcji.Polaczenia te, wykazuja wiec szereg wlasciwosci korzystnych w stosunku do znanych polaczen o zblizonym zastosowaniu, jednoczesnie zas otrzymy¬ wanie ich sposobem wedlug wynalazku jest prost¬ sze i bardziej ekonomiczne.Kompleksowe polaczenia mieszane zelaza trój¬ wartosciowego z dekstranem uwodornionym i kwa¬ sem cytrynowym lub jego sola sodowa wytwarza sie w sposób nastepujacy. Uprzednio wytracony, przemyty i odsaczony wodorotlenek zelazowy mie¬ sza sie z suchym dekstranem uwodornionym w stosunku takim, azeby zawartosc zelaza elemen¬ tarnego w polaczeniu kompleksowym wynosila od 5% do 30%, nastepnie wprowadza do mieszanina. cytrynian sodowy lub kwas cytrynowy w ilosci l°/o—10°/o w stosunku do ilosci uzytego dekstranu uwodornionego, po czym alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i powstala al¬ kaliczna mieszanine ogrzewa sie przy mieszaniu az do utworzenia kompleksu posiadajacego zupel¬ na rozpuszczalnosc w wodzie.Reakcja zachodzi w dosc szerokim zakresie tem¬ peratur 70—100°C przy tym czas jej zalezny jest od temperatury. Mozna wiec prowadzic mieszanie dla uzyskania kompleksu przez dluzszy czas w niz- 586393 szej temperaturze, lub tez przez czas. stosunkowo krótki w górnym przedziale temperatur.Kontrola procesu moze byc prowadzona przez rozcienczanie próbek znacznym nadmiarem Wody destylowanej i obserwacje klarownosci rozcienczo¬ nych roztworów. Po uzyskaniu pelnej klarownosci korzystne jest ogrzewanie w poblizu temperatury wrzenia jeszcze przez kilka minut. Powstaly roz¬ twór po ostygnieciu filtruje sie, po czym poddaje procesowi dejonizacji dla usuniecia nadmiaru wpro¬ wadzonych alkaliów i ustawienia wartosci pH w korzystnym fizjologicznie zakresie od 5,5 do 6,6.Wodorotlenek zelazowy"nadajacy sie do uzyski¬ wania omawianych polaczen kompleksowych otrzy¬ muje sie przez stopniowe dodawanie do wodnego roztworu rozpuszczalnej trójwartosciowej soli ze¬ laza roztworu wodnego weglanu sodowego, ko¬ rzystnie przy temperaturze ponizej 20°C. Wytraco¬ ny osad wodorotlenku zelazowego przemywa sie dowa destylowana przez dekantacje, odsacza pod próznia lub odwirowuje i w stanie wilgotnym miesza sie z suchym sproszkowanym dekstranem uwodornionym.Stwierdzono, ze do otrzymywania kompleksów sposobem wedlug wynalazku odpowiedni jest dek¬ stran uwodorniony o redukcyjnosci, oznaczanej od¬ czynnikiem i wedlug metody Somogyi, wynoszacej od 0,02% do 3,0°/o (wyrazonej w gramach równo¬ waznika .glukozy na 100 gramów dekstranu), po¬ siadajacy w temperaturze 25°C lepkosc istotna w granicach 0,01—020, korzystnie 0,05—0,07, co od¬ powiada w przyblizeniu sredniemu wagowo cieza¬ rowi czasteczkowemu w granicach 3.000—10.000.W celu usuniecia z produktu, wprowadzonego do reakcji wodorotlenku metalu alkalicznego, stosuje sie wedlug wynalazku zywice jonowymienne, ko¬ rzystnie slabo kwasowe kationity. Roztwór wodny produktu przepuszcza sie w tym celu przez zloze jonitowe osadzone w kolumnie, na filtrze, lub tez wprowadza sie jonit do roztworu, usuwajac go nastepnie po pewnym okresie dzialania przez od¬ filtrowanie lub przez wirowanie. Dzialanie jonitu dogodnie kontroluje sie przez pomiary wartosci pH lub przewodnictwa elektrolitycznego. Korzystnie jest prowadzic dejonizacje do uzyskania wartosci pH 5,5—6,16. Roztwór po przesaczeniu stosuje sie bezposrednio do przygotowania formy iniekcyjnej leku, albo wydziela sie z roztworu produkt w for¬ mie stalej.Produkt staly wydziela sie przez wysuszenie roz¬ tworu metoda rozpylowa, przez odparowanie wody pod zmniejszonym cisnieniem w znanego typu urzadzeniach, lub tez przez wytracenie z roztworu za pomoca mieszajacego sie z woda rozpuszczal¬ nika organicznego, jak aceton lub nizsze alkohole, a nastepnie odsaczenie i wysuszenie, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany produkt jest latwo rozpuszczalny w wodzie i moze sluzyc do ponownego przygotowania roztworów do iniekcji. Wodny roztwór produktu po dejonizacji i filtracji doprowadza sie do formy iniekcyjnej przez odpowiednie nastawienie steze¬ nia zelaza oraz przez dodanie odpowiedniej ilosci chlorku sodowego dla uzyskania izotonicznosci roz¬ tworu. 58639 4 Tak przygotowany roztwór przesacza $ie, umiesz¬ cza w zamknietych pojemnikach jak ampulki, fiol¬ ki lub flakony i sterylizuje w temperaturze 115°C przez 30 minut. 5 Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja iblizej po¬ dane ponizej przyklady.Przyklad I. 700 ml roztworu wodnego chlor¬ ku zelazowego o stezeniu 15 mg zelaza elementar- io nego w 1 ml, umieszczono w kolbie szklanej o pojemnosci 4 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo i ochlodzono do temperatury 12°C.Osobno rozpuszczono 33 g bezwodnego weglanu sodowego w 1500 ml wody, przesaczono i ochlo- 15 dzono do temperatury 12°C.Roztwór weglanu sodowego wkraplano do mie¬ szanego mechanicznie roztworu chlorku zelazowe¬ go az do uzyskania wartosci pH zawiesiny = 5,9.Zawiesine wodorotlenku zelazowego przeniesiono 20 do wiekszego naczynia, rozcienczono woda destylo¬ wana do objetosci 6 litrów i pozostawiono do se¬ dymentacji osadu. Ciecz z nad osadu zdekantowa- no, a osad przemywano kilkakrotnie nowymi por¬ cjami wody destylowanej az do zanilku reakcji na 25 chlorki w cieczy dekantowanej. Osad odsaczono na nuczy pod zmniejszonym cisnieniem i odessa- no. Odsaczony, wilgotny osad wodorotlenku zela¬ zowego wymieszano dokladnie z 36 g uwodornio¬ nego dekstranu o redukcyjnosci 0,02% oraz o lep- 30 kosci istotnej 0,059.Do homogennej masy dodano 1 g cytrynianu so¬ dowego, wymieszano, a nastepnie dodano 2 g wo¬ dorotlenku sodowego rozpuszczonego w 20 ml wo¬ dy destylowanej i ogrzewano przy ciaglym mie- 35 szaniu mechanicznym w temperaturze 96—98°C.Po 45 minutach ogrzewania pobrana próbka wy¬ kazala zupelna rozpuszczalnosc w wodzie, a po 55 minutach zakonczono ogrzewanie. Roztwór po os¬ tygnieciu przesaczono przez saczek szklany o ge- 40 stosci G-3 i przepuszczono kilkakrotnie przez 70 ml osadzonego w kolumnie wymieniacza kationi- towego slabokwasowego, Amberlit IRC-50 (firmy Rohm and Hass).Po uzyskaniu wartosci przewodnictwa elektro- 45 litycznego roztworu l,28x lO-^ohm-icm-1) i war¬ tosci pH = 5,6 dejonizacje zakonczono.Roztwór rozcienczono woda destylowana do ste¬ zenia Fe 50 mg/ml., dodano chlorku sodowego w ilosci 0,85 g na 100 ml roztworu, przesaczono przez 50 wklad klarujacy azbestowo-celulozowy o gestosci K-5 rozlano do ampulek i po zatopieniu sterylizo¬ wano w ciagu 30 minut w autoklawie przy tempe¬ raturze lil'5°C.Przyklad II. Otrzymano wodorotlenek zelazo- 55 wy w ilosci i w sposób podany w przykladzie I.Otrzymano mieszane polaczenie kompleksowe w sposób podany w przykladzie I, z ta róznica, ze uzyto 30 g dekstranu uwodornionego o redukcyjnos¬ ci 2,8'% i lepkosci istotnej 0,059, oraz wprowadzo- 30 no 1,5 g cytrynianiu sodowego, zamiast 1 g.Po dejonizacji i filtracji roztworu, wydzielono produkt w formie suchego proszku przez wysusze¬ nie w suszarni rozpylowej, przy temperaturze wlo¬ towej powietrza suszacego 130°C Otrzymany bru- 35 natno-czerwony proszek o zawartosci 28,6% zwia-58639 6 zanego kompleksowo zelaza, rozpuszczal sie latwo w wodzie, umozliwiajac przygotowanie roztworu o wlasciwosciach identycznych z roztworem przed suszeniem.Przyklad III. Otrzymano wodorotlenek zela¬ zowy, postepujac jak w przykladzie Nr I, lecz przy ilosci wyjsciowej 1400 mi roztworu chlorku zelazo¬ wego, zawierajacego 21,8 g zelaza elementarnego Roztwór weglanu sodowego w ilosci 2500 ml o za¬ wartosci 63 g bezwodnego weglanu sodowego, wkraplano do uzyskania wartosci pH zawiesiny = 5,5. Nastepnie osad przemywano trzykrotnie przez dekantacje woda destylowana i odsaczono przy zmniejszonym cisnieniu.Wilgotny osad wodorotlenku zelazowego wymie¬ szano dokladnie z 84 g uwodornionego dekstranu o redukcyjnosci 2,32 i lepkosci istotnej 0,055. Do mieszaniny wprowadzono roztwór 4 g cytrynianiu sodowego w 20 ml wody destylowanej, a nastepnie 24 ml roztworu 10"Vo wodorotlenku sodowego. Mie¬ szanine ogrzewano przy stalym mieszaniu mecha¬ nicznym przez 25 minut do osiagniecia temperatu¬ ry mieszaniny 75°C, utrzymywano w tej tempera¬ turze przez 15 minut, nastepnie zas stopniowo pod¬ wyzszano temperature, osiagajac po 25 minutach temperature 95°C, przy pelnej rozpuszczalnosci pro¬ duktu w wodzie. Ogrzewano przez dodatkowe 15 minut w temperaturze 98°C, po czym pozostawiono do ostygniecia.Po przesaczeniu roztwór dejonizowano przez kil¬ kakrotne (4 razy) przepuszczenie przez 90 ml za¬ wiesiny kationitu Amberlit IRC-50 osadzonego na filtrze, do osiagniecia wartosci pH = 6,0. Roztwór doprowadzono do formy iniekcyjnej i sterylizowano jak w przykladzie I.Przyklad IV. Polaczenie kompleksowe miesza¬ ne otrzymano w sposób podany w przykladzie III., stosujac identyczne postepowanie i ilosci odczyn¬ ników, z ta róznica ze zamiast roztworu 4 g cy- 5 trynianu sodowego w 20 ml wody destylowanej uizyto roztwór 2,85 g krwasu cytrynowego w 15 ml wqdy destylowanej. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe io 1. Sposób wytwarzania kompleksowych polaczen mieszanych zelaza trójwartosciowego z uwodornio¬ nym dekstranem i kwasem cytrynowym lub sola metalu alkalicznego tego kwasu, znamienny tym, ze stracony, wyodrebniony i przemyty od substan- 15 cji o charakterze jonowym wodorotlenek zelazowy, odsacza sie i miesza w stanie wilgotnym z suchym uwodornionym dekstranem w stosunku takim azeby zawartosc elementarnego zelaza w koncowym pro¬ dukcie kompleksowym wynosila 5°/o—30%, wpro- 20 wadzajac do mieszaniny kwas cytrynowy lub sól metalu alkalicznego tego kwasu w ilosci 1—10% w stosunku do uwodornionego dekstranu, miesza¬ nine alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlen¬ ku metalu alkalicznego i ogrzewa sie mieszajac do 25 uzyskania kompletnej rozpuszczalnosci produktu w wodzie, a nastepnie roztwór po ostygnieciu prze¬ sacza sie i poddaje dejonizacji za pomoca wymie¬ niaczy jonowych.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 30 do wytwarzania kompleksów stosuje sie dekstran uwodorniony o redukcyjnosci 0,02 - 3,0%, oznaczanej odczynnikiem Somogyi i wyrazonej jako ilosc gra¬ mów równowaznika glukozy na 100 gramów dek¬ stranu, oraz o lepkosci istotnej w granicach 0,01— 35 0,20 w temperaturze 25°C. PL