PL58085B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 25.VIII.1969 58085 KI. 12 p, 3 mkp c 07 d \81nA^ UKD Twórca wynalazku: Kurt Engel Wlasciciel patentu: Robapharm A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zasadowych pochodnych dwuwodorobenzoksazyno — l,3-dionu-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik kar- boalkoksyaminowy, karboalkenyloksyaminowy lub alkilowy, R2 oznacza rodnik dwualkiloaminowy lub rodnik heterocyklicznej aminy na przyklad rodnik pirydylowy, a A oznacza nasycony rodnik alkile- nowy, ewentualnie rozgaleziony na przyklad rod¬ nik alkilenowy o 2—3 atomach wegla z wyjatkiem ppchodnych, w których A oznacza rodnik etyleno¬ wy, a R2 — rodnik pirydylowy. Jesli R2 oznacza rodnik pirydylowy, to A korzystnie oznacza grupe CH2.Wynalazek dotyczy równiez sposobu wytwarzania soli zwiazków o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze sól sodowa dwuwodorobenzoksanyno-l,3-dionu-2,4 o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z chlorowcoalkiloamina o wzorze 3, w którym A i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, na przy¬ klad z halogenkiem pikolilu, w srodowisku roz¬ puszczalnika lub rozcienczalnika takiego jak alko¬ hol, dwumetyloformamid, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez reakcje chlorowcopochodnej benzoksazyny o wzo¬ rze 4, w którym Ri i Hal maja wyzej podane zna- 10 15 20 25 czenie, z amina o wzorze 5, w którym A i R2 maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku roz¬ puszczalnika takiego jak benzen, toluen lub alko¬ hol, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja interesujace wla¬ sciwosci farmakodynamiczne. Niektóre z nich wy¬ kazuja przy niewielkiej toksycznosci bardzo dobre dzialanie jako srodki przeciwbólowe i przeciwgo¬ raczkowe. Zwiazki te mozna stosowac jako prepa¬ raty farmaceutyczne lub jako produkty posrednie do wytwarzania leków.Przyklad I. 13,6 g (1/20 mola) soli sodowej 6-kar- boetoksyaminodwuwodoro - benzoksazyno- 1,3-dio- nu-2,4 zawiesza sie w 90 ml alkoholu, do tej zawiesiny dodaje sie 7,5 g chloroetylomorfoliny.Nastepnie mieszanine te ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, stale mieszajac w ciagu 5 godzin. Saczy sie na goraco za pomoca pompy prózniowej. Prze¬ saczony roztwór odparowuje sie, a pozostalosc wlewa do wody. Wytraca sie bialy proszkowaty osad, który odsacza sie za pomoca pompy próznio¬ wej. Osad ten przekrystalizuje sie z alkoholu.Otrzymuje sie 13,4 g zwiazku o wzorze 6 o tempe¬ raturze topnienia 177°—178°C. Toksycznosc tego zwiazku u myszy przy podawaniu doustnym, wy¬ nosi DL50 800 mg/kg.Przyklad II. 18,6 g (1/10 mola) soli sodowej dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 zawiesza sie w 50 ml dwumetyloformamidu, po czym dodaje 58085a 5*085 4 stale mieszajac chlorku 3-pikolilu (wytracony jako wolna zasada z 19,4 g chlorowodorku, 20% nadmia¬ ru). Calosc miesza sie w temperaturze 60—65°C w ciagu 5 godzin. Po ukonczeniu reakcji oziebia sie. Produkt reakcji wylewa sie do nasyconego roztworu joli kuchennej, wytracony produkt odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje z alkoholu. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7 o temperaturze topnienia 132°—134°C.Analiza* Obliczono N = 11,01% Znaleziono N = 10,96% Przyklad III. 18,6 g (1/10 mola) soli sodowej dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 zawiesza sie w 50 ml dwumetyloformamidu, po czym dodaje, stale mieszajac 13,1 g (wliczajac w to 10% nadmia¬ ru) chlorku 2-pikolilu (destylowanego). Mieszanine miesza sie w temperaturze 60—65°C w ciagu 5 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i wylewa do okolo 0,5 litra nasyconego roztworu soli kuchennej. Wy¬ tracony zwiazek o wzorze 8 odsacza sie i przekry¬ stalizowuje z alkoholu etylowego. Temperatura topnienia 124°—125°C.Analiza: Obliczono C% H% N% 66,10 3,93 11,01 Znaleziono 66,95 3,99 11,02 Przyklad IV. Postepujac wedlug przykladu II i III otrzymuje sie przez reakcje soli sodowej dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 z chlorkiem 4-pikolilu zwiazek o wzorze 9. Temperatura topnienia 159—161°C.Analiza: Obliczono N = 11,01% Znaleziono N = 10,97% Przyklad V* Postepujac wedlug przykladu III i stosujac mieszanie w ciagu 5 godzin i ogrzewanie na wrzacej lazni wodnej, uzyskuje sie przez reak¬ cje soli sodowej dwuwodorobenzoksazyno-1,3- dionu-2,4 z chlorkiem 6-metylo-2-pikolilu zwiazek o wzorze 10. Temperatura topnienia 129°—130°C.Analiza: Obliczono N = 10,43% Znaleziono N = 10,28% Przyklad VL 10 g (1/20 mola) soli sodowej 6-me- tylo-dwuwodorobenzoksazyno-1,3-dionu-2,4, za¬ wiesza sie w 50 inl dwumetyloformamidu, po czym dodaje, stale mieszajac 7,5 g (wliczajac w to 10% nadmiaru) chlorku 2 — dwumetyloaminometylu (destylowanego). Calosc miesza sie ogrzewajac na wrzacej lazni wodnej w ciagu 5 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej, po czym wylewa do okolo 0,5 litra na¬ syconego roztworu soli kuchennej. Po jednorazo¬ wej ekstrakcji octanem etylu wytraca sie zasade z fazy wodnej za pomoca weglanu potasu. W wy¬ niku ekstrakcji octanem etylu i odparowania uzy¬ skanego wyciagu uzyskuje sie gesty bezbarwny syrop, który poddaje sie destylacji. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 11 o temperaturze wrzenia przy cisnieniu 0,C25 mm ,= m°^W°C, Analiza: Obliczono N = 10,13% Znaleziono N ~ 10,22% Przyklad VII. Postepujac wedlug przykladu II lub V otrzymuje sie przez reakcje soli sodowej estru etylowego kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksa- zyno-2,4-diono-6-karbaminowego z chlorkiem 3-pi¬ kolilu zwiazek o wzorze 12, który przekrystalizo¬ wuje sie z dioksanu. Temperatura topnienia 218°— 219°C.Analiza Obliczono N = 12,31% Znaleziono N = 12,24% Przyklad VIII. Z soli sodowej estru etylowego kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono-6- -karbaminowego i z chlorku 4-pikolilu otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie II lub V zwiazek o wzorze 13. Temperatura topnienia pro¬ duktu, wykrystalizowanego z alkoholu wynosi 207°—209°C.Analiza: Obliczono N = 12,31% Znaleziono N = 11,9&% Przyklad IX. Z soli sodowej estru etylowego kwa¬ su dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono-6-karba- minowego i z chlorku 3-dwumetyloamino-1-propy¬ lu otrzymuje sie sposobem opisanym w przykladzie II lub V zwiazek o wzorze 14. Temperatura topnie¬ nia produktu wykrystalizowanego z octanu etylu wynosi 143°—145°C.Analiza: Obliczono N = 12,52% Znaleziono N = 12,46% Chlorowodorek: wolna zasade ogrzewa sie do wrzenia w rozcienczonym kwasie solnym, pozo¬ stawia do wykrystalizowania, a nastepnie przekry¬ stalizowuje z alkoholu etylowego. Otrzymuje sie chlorowodorek powyzszego zwiazku. Temperatura topnienia 206°—208°C.Analiza Obliczono N = 11,30%^ Znaleziono N = 11,29% Przyklad X. Z soli sodowej 6-chlorodwuwodoro- -l,3-benzoksazyno-2,4-dionu i z chlorku 3-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie II lub III zwiazek o wzorze 15. Temperatura topnie¬ nia 117°—119°C.Analiza: Obliczono N = 9,71% Znaleziono N = 9,43% Przyklad XI. Z soli sodowej 6-chlorodwuwodoro- benzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 4-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie II lub III zwiazek o wzorze 16. Temperatura topnie¬ nia 157°—159°C.Analiza: Obliczono N = 9,71% Znaleziono N = 9,46% Przyklad XII. 22,5 g (1/10 mola) 3-P-chloroetylo- -dwuwodorobenzoksazyno-1,3-dionu-2,4 (tempera¬ tura topnienia W8^Ó—109°C) zawiesza sie w 50 ml toluenu, po czym stale mieszajac, dodaje 160,0 g (wliczajac w to 10% nadmiaru) dwuetyloaminy.Calosc ogrzewa sie, stale mieszajac, w temperatu¬ rze 80°—90° w ciagu 15 godzin. Goraca mieszanine reakcyjna przesacza sie i za pomoca pompy próz¬ niowej, po czym przesacza po oziebieniu ekstrahuje sie rozcienczonym kwasem solnym. Faze wodna alkalizuje sie weglanem: potasu, a nastepnie estrahuje eterem. Po odparowaniu eteru uzyskuje sie gesty olej, który poddaje sie destylacji. Tempe¬ ratura otrzymanego zwiazku o wzorze 17 przy cisnieniu 0,2 mm wynosi 165°—166°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6059885 Analiza: . Obliczono N = 10,67% Znaleziono N = 10,69% Przyklad XIII. 11,25 g (1/20 mola) 3-chloroetylo- dwuwodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 50 ml benzenu, stale mie¬ szajac, z 8,7 g morfoliny w ciagu 8 godzin. Po ozie¬ bieniu odsacza sie wytracony chlorowodorek mor¬ foliny, po czym roztwór benzynowy ekstrahuje sie 2 n HCl. Nastepnie kwasny roztwór alkalizuje sie weglanem potasu i ekstrahuje eterem. Po odde¬ stylowaniu eteru pozostalosc krystalizuje sie z al¬ koholu. Temperatura topnienia otrzymanego zwiaz¬ ku o wzorze 18 wynosi 103°—105°C.Przyklad XIV. Z soli sodowej 6-chloro-dwuwo- dorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 2-piko- lilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykla¬ dzie III zwiazek o wzorze 19. Temperatura topnie¬ nia 153°—154°C.Analiza: Obliczono N = 9,71% Znaleziono N = 9,67% Przyklad XV. Z soli sodowej 6-chloro-dwuwodo- robenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 6-mety- lo-2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie V zwiazek o wzorze 20. Temperatu¬ ra topnienia 165°—166°C.Analiza Obliczono N = 9,25% Znaleziono N = 9,12% Przyklad XVL Z soli sodowej 6-bromo-dwuwodo- robenzoksazyrio-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie III zwiazek o wzorze 21. Temperatura topnienia 178°—180°C.Analiza: Obliczono N = 8/40% Znaleziono N = 8,49% Przyklad XVII. Z soli sodowej 6-bromo-dwuwo- dorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 3-piko- lilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykla¬ dzie III zwiazek o wzorze 22. Temperatura topnie¬ nia 170°—171°C.Analiza: Obliczono N = 8,40% Znaleziono N = 8,48% Przyklad XVIII. Z soli sodowej 6-bromo-dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 4-pi- kolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykla¬ dzie III zwiazek o wzorze 23. Temperatura topnienia 170°—171°C.Analiza: Obliczono N = 8,40% Znaleziono N = 8,35% Przyklad XIX. Z soli sodowej 6-bromo-dwuwo- dorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 6-me- tylo-2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie V zwiazek o wzorze 24. Temperatura topnienia 179°—181°C.Analiza: Obliczono N = 8,08% Znaleziono N = 8,14% Przyklad XX. Z soli sodowej 6-jodo-dwuwodoro- benzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie III zwiazek o wzorze 25, przy czym jednakze wolna zasade ogrzewa sie do wrzenia w rozcienczonym kwasie solnym, po czym pozostawia do krystalizacji.Temperatura topnienia chlorowodorku 200°—220°C. »to 93 «o Analiza: Obliczono N = 6,72% Znaleziono N = 6,73% Wolna zasada temperatura topnienia 195°—197°C.Analiza: Obliczono N = 7,36% Znaleziono N = 7,38% Przyklad XXI. 22 g (1/10 mola) soli sodowej 6-chloro-dwuwodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 za¬ wiesza sie w 100 ml osuszonego i swiezo przedy- stylowanego dwumetyloformamidu, po czym, stale mieszajac dodaje sie 16,3 g (wliczajac'w to 20% nadmiaru) chlorku 2-dwuetyloaminoetylu (destylo¬ wanego). Nastepnie mieszanine miesza sie na wrza¬ cej lazni wodnej w ciagu 5 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej, po czym wylewa do okolo 0,5 litra jiasyconego roz¬ tworu soli kuchennej, w wyniku czego produkt reakcji wydziela sie w postaci oleju. Faze wodna ekstrahuje sie octanem etylu, a ten z kolei roz¬ cienczonym kwasem solnym. Kwasny roztwór od¬ parowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrystali- zowuje z mieszaniny zlozonej z alkoholu etylowego i acetonu otrzymujac zwiazek o wzorze 26. Tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 219°—220°C.^ Analiza Obliczono N = 8,41% Znaleziono N = 8,30% Przyklad XXII. 20 g (1/10 mola) soli sodowej 6-metylo-dwuwodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 za¬ wiesza sie w 60 ml dwumetyloformamidu, po czym jo stale mieszajac dodaje sie 13,4 g (wliczajac w to 10% nadmiaru) chlorku 3-dwumetyloamino-l-pro¬ pylu (destylowanego). Calosc miesza sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu 5 godzin. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokójo- 4ifc wej i wylewa do okolo 0,8 litra nasyconego roz¬ tworu soli kuchennej. Wytracony produkt reakcji odsacza sie na pompie, a odsaczony osad zawiera¬ jacy jeszcze sól kuchenna rozdziela mieszajac z woda i chloroformem. Chloroform sie odparo- 46 wuje, a pozostaly olej, który po pewnym czasie zestala sie w postac krystaliczna, przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny eter/heksan. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 27. Temperatura topnienia 77°— 78°C. 4* Analiza: Obliczono N = 10,68% Znaleziono N = 10,70% Przyklad XXIII. Z soli sodowej 6-metylo-dwu- wodorobenzoksazynp-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przy- ** kladzie III zwiazek o wzorze 28, przy czym jed¬ nakze wolna zasade ogrzewa sie do wrzenia w roz¬ cienczonym kwasie solnym, po czym pozostawia do krystalizacji, a nastepnie przekrystalizowuje z al¬ koholu i z odrobiny rozcienczonego kwasu solnego. 85 Temperatura topnienia chlorowodorku 222°—224°C.Analiza: Obliczono N = 9,20% Znaleziono N = 9,18% Przyklad XXIV. Z soli sodowej 6-metylo-dwu- • 60 wodorobenzoksazyno-l,3^dionu-2,4 i z chlorku 3-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie V zwiazek o wzorze 29. Temperatura top¬ nienia 150°—151°C.Analiza: Obliczono N = 10,43% H Znaleziono N = 10,38%58085 8 Przyklad XXV. Z soli sodowej 6-metylo-dwuwo- dorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 4-piko- lilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykla¬ dzie V zwiazek o wzorze 30. Temperatura topnienia 161°C.Analiza: Obliczono N = 10,43% Znaleziono N = 10,24% Przyklad XXVI. Z soli sodowej 6-metylo-dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z chlorku 6-metylo-2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisa¬ nym w przykladzie V zwiazek o wzorze 31. Tempe¬ ratura topnienia 135°—136°C.Analiza: Obliczono N = 9,92% Znaleziono N = 9,82% Przyklad XXVII. Z soli sodowej estru etylowego kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono-6- -karbaminowego i z chlorku 2-dwuetyloaminoetylu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie XXI zwiazek o wzorze 32. Temperatura topnienia chlorowodoru 227°—229°C. (rozklad).Analiza: Obliczono N = 10,89% Znaleziono N = 10,90% Przyklad XXVIII. Z soli sodowej estru etylowe¬ go kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono- -6-karbaminowego i z chlorku 2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie V zwiazek o wzorze 33. Temperatura topnienia 183°—185°C.Analiza: Obliczono N = 12,33% Znaleziono N = 12,31% Przyklad XXIX. Z soli sodowej estru etylowego kwasu dwuwodoro-l,3-benzoksazyno-2,4-diono-6- -karbaminowego i z chlorku 6-metylo-2-pikolilu uzyskuje* sie sposobem opisanym w przykladzie V zwiazek o wzorze 34. Temperatura topnienia 179°— 180°C.Analiza: Obliczono N = 11,82% Znaleziono N = 11,80% Przyklad XXX. Z soli sodowej 6-chloro-dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z N-P-chlo- ro-etylomorfoliny uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie V zwiazek o wzorze 35, przy czym wolna zasade przeprowadza sie w chlorowodorek przez ogrzanie do wrzenia w etanolowym roztwo¬ rze kwasu solnego, a uzyskany chlorowodorek przekrystalizowuje sie z etanolu. Temperatura topnienia chlorowodorku 258°—260°C. (rozklad).Analiza: Obliczono N = 8,06% Znaleziono N = 7,73% Przyklad XXXI. Z soli sodowej 6-metylo-dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z N-P-chlo- roetylomorfoliny uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie V zwiazek o wzorze 36. Temperatu¬ ra topnienia 130°—131 °C.Analiza: Obliczono N = 9,65% Znaleziono N = 9,64% Przyklad XXXII. 10 g (1/20 mola) soli sodowej 6-metylo-dwuwodoro-benzoksazyno-l,3-dionu - 2,4 zawiesza sie w 40 ml dwumetyloformamidu, po czym stale mieszajac dodaje sie wolna zasade uzy¬ skana z 11,8 g (wliczajac w to 10% nadmiaru) chlo¬ rowodorku 2-chlorometylochinoliny, rozpuszczona 15 20 w okolo 150 ml benzenu. Benzen oddestylowuje sie, a mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 100—105°C w ciagu % godziny. Nastepnie oziebia sie do temperatury pokojowej i mieszanine reak- 5 cyjna wylewa do okolo pól litra wody. Wytracony zwiazek o wzorze 37 odsacza sie z pomoca pompy i przekrystalizowuje z etanolu. Temperatura topnie¬ nia 168°—169°C.Analiza: Obliczono N = 8,80% !0 Znaleziono N = 8,79% Przyklad XXXIII. Z soli sodowej estru etylowe¬ go kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono- -6-karbaminowego i z 2-chlorometylochinoliny uzy¬ skuje sie sposobem opisanym w przykladzie XXXII zwiazek o wzorze 38, przy czym jednakze przekry¬ stalizowuje go sie z dioksanu. Temperatura top¬ nienia 229°—230°C.Analiza: Obliczono N = 10,75% Znaleziono N = 10,73% Przyklad XXXIV. Z soli sodowej dwuwodoro- benzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z 2-chlorometylochi¬ noliny uzyskuje sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie XXXII zwiazek o wzorze 39. Temperatura 25 topnienia 195°—196°C.Analiza: Obliczono N = 9,20% Znaleziono N = 9,24% Przyklad XXXV. Z soli sodowej 6-chloro-dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z 2-chlorome- 80 tylochinoliny uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie XXXII zwiazek o wzorze 40, przy czym jednakze przekrystalizowuje go sie z dioksa¬ nu. Temperatura topnienia 194°—195°C.Analiza Obliczono N = 8,26% Znaleziono N = 8,31% Przyklad XXXVI. Z soli sodowej 6-bromo-dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z 2-chlorome¬ tylochinoliny uzyskuje sie sposobem opisanym 40 w przykladzie XXXII zwiazek o wzorze 41, przy czym jednakze przekrystalizowuje sie go z dioksa¬ nu. Temperatura topienia 192°—193°C.Analiza: Obliczono N = 7,31% Znaleziono N = 7,10% 46 Przyklad XXXVII. Z soli sodowej 6-jodo-dwu- wodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 i z 2-chlorome¬ tylochinoliny uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie XXXII zwiazek o wzorze 42, przy czym jednakze przekrystalizowuje go sie z dioksa- 60 nu. Temperatura topnienia 226°—227°C.Analiza: Obliczono N = 6,50% Znaleziono N = 6,47% Przyklad XXXVIII. 18,5 g (1/10 mola) soli sodo- 55 wej dwuwodorobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 zawie¬ sza sie w 150 ml absolutnego etanolu, po czym stale mieszajac, dodaje sie 16,5 g (wliczajac w to 10% nadmiaru) N-P-chloroetylomorfoliny. Mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewa sie, stale mieszajac, do wrze- 60 nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Goraca mieszanine reakcyjna odsacza sie za po¬ moca pompy, po czym przesacz odparowuje sie w prózni do sucha. Uzyskuje sie gesty syrop, który po pewnym czasie zestala sie na mase krystalicz- tt na, która przekrystalizowuje sie z etanolu, Tem- 8558085 10 %c 56,20 56,19 %H 5,83 5,83 %N 11,58 11,58 Analiza: peratura topnienia otrzymanego zwiazku o wzorze 43 wynosi 117°—119°C.Analiza: Obliczono N = 10,13% Znaleziono N = 10,11% Przyklad XXXIX. Z soli sodowej 6-bromo-dwu- wodorobenzoksazyno-3-dionu-2,4 i z N-P-chloro- etylomorfoliny uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie XXXVIII zwiazek o wzorze 44, przy czym jednakze wytwarza sie chlorowodorek droga ogrzania do wrzenia w rozcienczonym kwasie sol¬ nym, po czym pozostawia do krystalizacji. Tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 255°—259°C.Analiza: Obliczono N = 7,15% Znaleziono N = 7,10% Przyklad XL. Z soli sodowej estru etylowego kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono-6- -karbaminowego i z N-P-chloroetylomorfoliny uzy¬ skuje sie sposobem opisanym w przykladzie XXXVIII zwiazek o wzorze 45. Temperatura top¬ nienia 177°—178°C.Analiza Obliczono: Znaleziono: Temperatura topnienia siarczanu powyzszego zwiazku 199°—200°C.Analiza: Obliczono N = 9,12% Znaleziono N = 9,26% Przyklad XLI. Z soli sodowej estru allilowego kwasu dwuwodoro-l,3-benzoksazyno-2,4-diono-6- -karbaminowego i z N-P-chloroetylomorfoliny uzy¬ skuje sie sposobem opisanym w przykladzie XXXVIII zwiazek o wzorze 46. Temperatura top¬ nienia 165°C.Analiza: Obliczono N = 10,62% Znaleziono N = 10,74% Przyklad XLII. Z soli sodowej estru allilowego kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono-6- -karbaminowego i z chlorku 2-pikolilu uzyskuje sie sposobem opisanym w przykladzie V zwiazek o wzorze 47, przy czym jednakze przekrystalizo- wuje go sie z mieszaniny dioksan/alkohol etylowy.Temperatura topnienia 175°—176°C.Analiza: Obliczono N = 11,90% Znaleziono N = 11,90% Przyklad XLII. 13,2 g (1/20 mola) soli sodowej 6-bromo - dwuwodoro-benzoksazyno-l,3-dionu - 2,4 zawiesza sie w 40 ml dwumetyloformamidu po czym stale mieszajac, dodaje sie 6,8 g (10% nad¬ miaru) chlorku 3-dwuetyloamino-l-propylu. Calosc miesza sie w ciagu 5 godzin na wrzacej lazni wod¬ nej. Nastepnie oziebia sie do temperatury pokójo- 5 wej i wylewa do 1 litra wody nasyconej siarcza¬ nem amonu, po czym ekstrahuje chloroformem. Po oddestylowaniu chloroformu pozostalosc przekry- stalizowuje sie z chlorku metylenu. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku o wzorze 48: pro- 10 dukt spieka sie w temperaturze 91°C, a topi sie w temperaturze 100°C.Analiza: Obliczono N = 8,57% Znaleziono N = 8,50% Przyklad XLIV. Z soli sodowej estru etylowego 15 kwasu dwuwodoro-1,3-benzoksazyno-2,4-diono-6- karbaminowego i z chlorku 1-dwumetyloamino 2-propylu uzyskuje sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie V zwiazek o wzorze 49, przy czym jednakze przekrystalizowuje go sie z chlorku metylenu. 20 Temperatura topnienia 181°—183°C.Obliczono N = 12,53% Znaleziono N = 12,52% 25 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- ksazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, rodnik karboal- 30 koksyaminowy, karboalkenyloksyaminowy lub al¬ kilowy, R2 oznacza rodnik dwualkiloaminowy lub rodnik heterocyklicznej aminy, na przyklad rodnik pirydylowy, a A oznacza nasycony rodnik alkile- nowy o 2—3 atomach wegla, z wyjatkiem pochod- 35 nych, w których A oznacza rodnik etylenowy, a R2 rodnik pirydylowy, znamienny tym, ze sól sodowa dwuwodofobenzoksazyno-l,3-dionu-2,4 o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorowcoalkiloamina o wzorze 3, 40 w którym A i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w srodowisku roz¬ puszczalnika lub rozcienczalnika takiego jak alko¬ hol lub dwumetyloformamid albo chlorowcopo¬ chodna benzoksazyny o wzorze 4, w którym Ri 25 i Hal maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 5, w którym A i R2 maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku rozpuszczal¬ nika, takiego jak benzen, toluen lub alkohol, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza 50 sie ewentualnie w sól. ^5S§[ Dokonano jednej poprawki ^KI. 12p, 3 58085 MKP C 07 d Ri Ri .co o- Wzór 1 N-A-R2 i CO C0^N— Na I ,^-CO C2H5-0C0-NH H - A-R, Wzór 5 r- N-CH,-CH,-N 0 Wzór 2 Hal-A -R2 Wzór 3 N—CH, 2 ^ // N Wzór 7 Ri CO Wzór 4 •N-Hal i -CO Wzór 8 Wzór W CH, N-CH2 —\\ / CO N-CH2.CH2.N(C2H5)2 CO Wzór nKI. 12p, 3 58085 MKP C 07 d C2H5.0.C0.NH C0 0' ^N-CH9.CH,.N 0 i l2v-"2 Wzór 12 Wzór 18 C2H5.0.C0.NH N-CH2^X N Wzór 13 COs C2H5.0.C0.NH Cl SN-CH2.CH2.CH2.N(CH3)2 Cl O' CO rCH2Y^| Wzór 19 CH, N/CH2 0^0 N^ N-CH2^/7 CO N Wzór 15 Wzór 20 8r Wzór 21 N-CH2^N CO A0 kNJ Wzór W Wzór 22 CO ^N-CH2.CH2.N(C2H5)j ^CO br N-CHr 0^0 Wzór 17 Wzo 2?KI. 12p, 3 58085 MKP C 07 d Br CH, N/CH2 ^ -tr^o N •HD 0 H3C N/CH2 AnA 0^0 Wzór 30 H3C CU i/LHo Wzór 25 Wzór 31 0 CH,CH,N /CH2'CH3 H,C.CH,.0-C0-NH i3o-v-i.2- r"2u'2 \ CH2 * CHg / CH2.CH2-N(C2H5)2 0^0 Wzór 26 H3C Wzór 32 O /CH3 rCH2-CH2-CH2N h3l-lh, H,C-Ch,-0-CO-NH o-\) \ CH, Wzór 27 Wzór 33 H3C N/CH2 -^ .qA0 N ^ CH, H,C -CH,-0-CO-NH lgL <-l I, I^Ch, 0^0 N^' Wzór 28 Wzór 3a H3C -r^r/SJ/Ch2 Cl /CH«—CH9—N i N 2 2 k/O (T^O Wzór 29 Wzór 35KI. 12p, 3 58085 MKP C 07 d H,C ^CH2-CH2-N^ 0^0 Wzór 36 Wzór 39- H3C 0A0 n^A.J ^o-^o Wzór 37 Wzór 40 HX-CH,-0-C0-NH ¦3- «-' '2 N/CH2 .^VqAq N^ Br N/CH2- [I 0A0 \KXJ Wzór 38 Wzór 41 G I^CH2 0^0 N Wzór 42 0 ii j X O rCH2-CH2-N^ Wzór 44A KI. 12p, 3 58085 MKP C 07 d 0 H3C-CH2-O.C0-NH rCH2-CH2-N^| Ag Wzór 45 H9C=CH-CH,-0-C0-NH ^-o-^o .CH2-CH2-N^ N L^O Wzór 46 H2C=CH-CH2-0-C0-NH^^£\ _ CH ,X0 2^N- Wzór 47 Br N-CH2.CH2.CH2.N(CH3)2 0^0 Wzór 48 CCK C2Hs.0.C0.NH^Y^ XN-CH-CH2.N(CH3) ^0^ CH, Wzór 43 Zaklady Kartograficzne — C/453, 240 PL