PL55781B1 - - Google Patents

Description

31.VII.1964 Szwajcaria Opublikowano: 10.VIII.1968 55781 KI. 12 o, 17/04 MKP C 07 c UKD AlAl Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych guanidyny oraz ich soli z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami.Pochodne guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, atom siarki, grupe 5 iminowa lub nizsza grupe alkiloiminowa; R^ R2 i R3 oznaczaja atom wodoru lub najwyzej dwa z tych trzech symboli oznaczaja nizsza reszte alki¬ lowa, byly dotychczas nieznane. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole z nieorga- 10 nicznymi i organicznymi kwasami posiadaja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne. Zwlaszcza wykazuja one dzialanie sympatykolityczne, tak, ze odpowiednie sa do stosowania terapeutycznego w przypadkach hypertonii. Oprócz tego zwiazki o 15 wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie przeciw- wirusowe.Sympatykolityczne wlasciwosci zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 mozna udowodnic na przyklad pod¬ czas wlewów dozylnych roztworów tych zwiazków 20 kotom narkotyzowanym numolem (sola sodowa kwasu 5-allilo-5-izopropylobarbiturowego), na pod¬ stawie reakcji cisnienia krwi w porównaniu z powtarzanymi w okreslonych okresach czasu inje- kcjami 2y /kg i.v. noradrenaliny ewentualnie 1 25 mg/kg i.v. tyraminy.Przy wlewaniu N-[|3-(adamant-l-yloksy)-etylo]- guanidyny (A) (12 mg/kg i.v. calosc w ciagu dwóch godzin) wystepuje wzmocnione oddzialywanie na cisnienie krwi bezposrednio dzialajacej aminy, no- 30 radrenaliny. Oddzialywanie na cisnienie krwi dzia¬ lajacej posrednio aminy, tyraminy, to znaczy wy¬ pieranie noradrenaliny nagromadzonej w obwodo¬ wych synapsach, jest wskutek tego podczas do¬ zylnych wlewów zmniejszone. To odpowiada tak zwanemu efektowi kokainy, który mozna wyja¬ snic tym, ze ustaje ochrona nagromadzenia nora¬ drenaliny.Przy wlewach N-[[3-(adamant-l-ylo-amino)-ety- lo]-guanidyny (B) (Dawka i dlugosc okresu poda¬ wania jak przy zwiazku A), oddzialywanie na cis¬ nienie krwi noradrenoliny jest wzmocnione, jak równiez efekt tyraminy. Maksyma wzrostu sa fa¬ zowo przesuniete: wzmocnienie efektu noradrena¬ liny osiaga swoje maksimum po 150 minutach z cofaniem sie wzmocnienia efektu tyraminy, który znów jest najmocniejszy po S0 minutach. Przebieg ten przemawia za efektem kokainowym, który przechodzi od uwolnienia noradrenaliny z miazszu nadnercza w krwiobiegu do rodzaju dzialania re- zerpiny. Przy wlewach N-[|3-(adamant-l-ylo-tio)- -etylo]-guanidyny (C) w przeciwienstwie do wyzej podanych danych, zarówno oddzialywanie na cis¬ nienie krwi bezposrednio dzialajacej noradrenali¬ ny jak i posrednio dzialajacej tyraminy jest zmniejszone.Slabsza reakcje na obie aminy mozna stwierdzic po kazdych 150 minutach. To zachowanie przema¬ wia jako dowód bezposredniego adrenolitycznego dzialania na receptory, które latwo mozna roz- 5578155781 3 róznic na podstawie dzialania zwiazków A i B na nagromadzenie noradrenaliny.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 nizsza grupa alkiloiminowa X jest, na przyklad grupa metylo- iminowa lub etyloiminowa. Symbole Ri do R3 oz¬ naczaja jako nizsze reszty alkilowe, zwlaszcza resz¬ ty metylowa i etylowa.W celu wytwarzania pochodnych guanidyny o wzorze ogólnym 1 wprowadza sie w reakcje amine o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, *iw*którym Y oznacza zdolna do odszczepienia resz- *ta, 'zwlaszcza nizsza reszte alkilotio lub reszte al- koksylowa, reszte nitrozoaminowa (ON—NH-) lub podstawiona reszte 1-pirazolilowa, jak reszta 2,3- -dwumetylo-1-pirazolilowa, a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, lub z sola addycyjna te¬ go zwiazku z kwasem i ewentualnie uwalnia za¬ sade z otrzymanej jako bezposredni produkt re¬ akcji soli i ewentualnie otrzymana wolna zasade przeprowadza w sól z innym nieorganicznym albo organicznym kwasem.Jako zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 3 odpowiedni jest szczególnie S-metylo-izotiomocz- nik i jego N-alkilowe pochodne w postaci kwas¬ nej soli kwasu mineralnego, zwlaszcza kwasnej soli kwasu siarkowego. Dalej wchodza w gre, na przyklad siarczan O-metylo-izomocznika i jego N-alkilowych pochodnych oraz nitrozo-guanidyna.Reakcja zachodzi na przyklad w wodzie lub w rozpuszczalnym w wodzie organicznym rozpusz¬ czalniku, na przyklad w nizszym alkanolu, jak w metanolu, etanolu, propanolu, izopropanolu, w cieczach, typu eterów, jak w dioksanie, czterowo- dorofuranie lub w eterze dwumetylowym glikolu dwuetylenowego, w ketonie, acetonie lub buta- nonie, w nizszych kwasach alkanowych, jak w kwasie octowym lub w nizszych alifatycznych amidach, jak formamid lub dwumetyloformamid lub w mieszaninach takich rozpuszczalników z woda. Reakcje prowadzi sie korzystnie przy pod¬ grzewaniu najwyzej do temperatury wrzenia sro¬ dowiska reakcyjnego.Wytwarzanie produktów wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 mozna prowadzic w rózny sposób, wy¬ chodzac ze znanych pochodnych adamantanu i ho¬ mologicznego trójcyklo[4,3,1,l3»8]undekanu (pochod¬ nej homoadamantanu). Na przyklad najpierw o- grzewa sie 1-bromo-adamantan z estrem alkilo¬ wym kwasu glikolowego lub kwasu merkaptoocto- wego w obecnosci srodka wiazacego kwas, jak na przyklad kolidyny albo ester alkilowy kwasu chlo- rowcooctowego lub kwasu arylosulfonylooksyocto- wego wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem me¬ talu alkalicznego 1-adamantanolu lub 1-adaman- tanotiolu. Powstajace w obu przypadkach estry, a mianowicie ester alkilowy kwasu (adamant-1-ylo- oksy)-octowego ewentualnie ester alkilowy kwasu (adamant-l-ylotio)-octowego w zwykly sposób przeprowadza sie w odpowiednie amidy lub niz¬ sze N-alkiloamidy i te ostatnie redukuje sie do amin o wzorze ogólnym 2, na przyklad za pomoca wodorku litowoglihowego w rozpuszczalniku typu eterowego, jak na przyklad w eterze etylowym ewentualnie w czterowodorofuranie. Dalej mozna 4 na przyklad amid kwasu P-(adamant-l-ylooksy)- lub j3-(adamant-l-ylotio)-propionowego poddac roz¬ padowi metoda Hofmann'a lub ester alkilowy kwasu (3-(adamant-l-ylooksy)- lub 0-(adamant-i- 5 ylotio)-propionowego przeprowadzic w odpowiedni azydek i ten ostatni poddac rozkladowi metoda Curtius'a. W celu wytworzenia substancji wyjscio¬ wych o wzorze ogólnym 2 z grupa iminowa lub nizsza grupa alkiloiminowa jako X, najpierw acy¬ luje sie 1-adamantanoamine lub N-alkilo-1-ada- mantanoamine halogenkiem kwasu chlorowcoocto- wego i otrzymany l-(chlorowcoacetylo)-amidoada- mantan wprowadza sie w reakcje albo z azydkiem metalu alkalicznego albo z amoniakiem. Przez re- 15 dukcje powstalego (azydoacetylo)-amidoadamanta- nu ewentualnie 1-(glicyno)-amidoadamantanu, któ¬ rych amidowy atom azotu ewentualnie polaczony jest z nizsza reszta alkilowa, za pomoca wodorku litowoglinowego otrzymuje sie pozadany zwiazek 20 wyjsciowy o wzorze ogólnym 2.Z róznych innych mozliwosci otrzymywania zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 dal¬ szym przykladem jest reakcja 1-adamantanoami- ny lub zwiazku metalu 1-adamantanolu lub 1-ada- 25 mantanotiolu z chloroacetonitrylem lub bromo- acetonitrylem i wreszcie redukcja otrzymanego nitrylu, na przyklad za pomoca wodorku litowo¬ glinowego.Wedlug sposobu pokrewnego do pierwszego 30 omówionego sposobu wprowadza sie w reakcje amine o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 2, lub jej sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza sól z kwasem mineralnym, z cyjanamidem o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane 35 znaczenie. Przy tym powstaja zwiazki o wzorze ogólnym 1 z atomem wodoru jako Ri. Reakcja moze zachodzic w obecnosci albo w nieobecnosci rozpuszczalnika, jak na przyklad nizszego alka¬ nolu i w razie potrzeby mozna ja przez ogrzewa- 40 nie doprowadzic do konca. Jako srodowisko reak¬ cyjne mozna stosowac kwas mineralny, na przy¬ klad stezony kwas solny.Jako zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 mozna stosowac cyjanamid, N-metylo- i N,N-dwu- 45 metylo-cyjanamid.Podczas gdy w obu poprzednio wymienionych sposobach amine, zawierajaca reszte adamanty- lowa wprowadza sie w reakcje z pochodna kwasu weglowego, mozna równiez odwrotnie, pochodna 50 kwasu weglowego aminy o wzorze ogólnym 2 wprowadzic w reakcje z amoniakiem lub nizsza mono- lub dwualkiloamina. Tak wiec zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie równiez przez re¬ akcje zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym X, 55 Ri i Y maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 ewentualnie wzoru 3, lub jego soli addy¬ cyjnej z kwasem ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym R2 i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. 60 Reakcje mozna w szczególnosci prowadzic w warunkach podanych przy omawianiu pierwszego sposobu. Dajaca sie odszczepiac reszta Y, jest tu zwlaszcza reszta metylotio- lub reszta metoksyIo¬ wa, moze nia jednak byc równiez reszta, na przy- 65 klad merkapto lub grupa hydroksylowa, to znaczy, 10 6555781 ze zwiazkami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 5 sa na przyklad: eter metylo- izotiomocznika, eter metylo- izomocznika lub równiez w formie izo- wystepujacy odpowiedni mocznik ewentualnie tiomocznik. Zwiazki te otrzymuje sie na przyklad przez reakcje aminy o wzorze ogólnym 2 z kwa¬ sem tiocyjanowym lub nizszym izotiocyjanianem alkilowym ewentualnie z kwasem cyjanowym lub nizszym izocyjanianem alkilowym. Moczniki o wzorze ogólnym 5 powstaja dalej, gdy podany ja¬ ko sposób wytwarzania aminy o wzorze ogólnym 2 rozklad metoda Curtius'a prowadzi sie tylko do stadium otrzymania izocyjanianu i ten ostatni wprowadza w reakcje z amoniakiem lub nizsza alkiloamina. Z tiomocznika i z mocznika otrzymu¬ je sie przez traktowanie srodkami alkilujacymi w obecnosci wodorotlenków metali alkalicznych w zwykly sposób S- ewentualnie O-alkilowe pochod¬ ne. Zwiazkiem o wzorze ogólnym 6 moze byc w kazdym przypadku amoniak lub nizsza alkiloami¬ na, a w razie gdy Rx w zwiazku o wzorze ogól¬ nym 5 podstawiony jest wodorem, równiez moze byc nizsza dwualkiloamina.Jeszcze inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze amine o wy¬ zej podanym wzorze ogólnym 6 lub jej sól addy¬ cyjna z kwasem, zwlaszcza z kwasem mineralnym, wprowadza sie w reakcje z cyjanamidem o wzorze ogólnym 7, w którym X ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1. Reakcje moz¬ na prowadzic w warunkach podanych na przy¬ klad przy omawianiu drugiego sposobu wytwarza¬ nia. W otrzymanych zwiazkach o wzorze ogólnym 1 Ri jest zawsze wodorem, a co sie tyczy zwiaz¬ ków wyjsciowych o wzorze ogólnym 6, to moze nimi byc zarówno amoniak jak i nizsza alkiloami¬ na oraz nizsza dwualkiloamina.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 7 powsta¬ ja, na przyklad przez reakcje bromocyjanu lub chlorocyjanu z amina o wyzej podanym wzorze ogólnym 2.Nastepnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymu¬ je sie równiez przez poddawanie zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 8, w którym X, Rx i R2 maja znacze¬ nie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1, re¬ dukcyjnemu lub hydrolitycznemu odszczepieniu.To pierwsze mozna prowadzic na przyklad przez elektrolityczna redukcje na katodzie, na przyklad takiej, jak katoda olowiowa, podczas gdy hydro- lityczne odszczepienie prowadzi sie na przyklad przez ogrzewanie z rozcienczonym kwasem siar¬ kowym, przy czym powstaje jako produkt posred¬ ni z pochodnej dwucyjanoamidu , o wzorze ogól¬ nym 8 odpowiedni guanylomocznik (dwucyjano- dwuamidyna).Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 8 pow¬ staja, na przyklad przez reakcje soli kwasu mine¬ ralnego i aminy o wzorze ogólnym 2 ze zwiaz¬ kiem sodowym dwucyjanodwuamidu ewentualnie dwucyjanodwuamidu podstawionego grupa alki¬ lowa na goraco, na przyklad we wrzacym buta¬ nolu.Dalej zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez czesciowa hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 9, w którym Z oznacza tlen lub siarke, a X i Rj maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru ogólnego 1. Czesciowa hydrolize mozna pro¬ wadzic na przyklad w kwasnym, wodnym sro¬ dowisku, takim jak rozcienczony kwas siarkowy, 5 na zimno lub w razie potrzeby podczas ogrzewa¬ nia. W powstalych zwiazkach o wzorze ogólnym 1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 9 mozna otrzymywac, na przyklad przez reakcje wyzej po- 10 danego cyjanoamidu o wzorze ogólnym 7 z sola, zwlaszcza z sola metalu alkalicznego kwasu cy¬ janowego ewentualnie kwasu tiocyjanowego w obojetnym srodowisku, na przyklad w obecnosci wody. 15 Mozna równiez zwiazki o wzorze ogólnym 1 wy¬ twarzac przez redukcje lub redukcyjne odsiarcze¬ nie guanidydów kwasu karboksylowego lub tio- karboksylowego o wzorze ogólnym 10 lub amidów kwasu guanidynooctowego lub tioamidów kwasu 20 guanidynooctowego o wzorze ogólnym 11, przy czym we wzorach tych X' oznacza grupe iminowa lub nizsza grupe alkiloiminowa, a X, Rlt R2, Rj i Z maja znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru ogólnego 1 lub 9. Redukcje zwiazków o wzorze 25 ogólnym 10 i 11, w których to wzorach Z oznacza tlen, mozna prowadzic na przyklad przez trakto¬ wanie kompleksowym wodorkiem, zwlaszcza wo¬ dorkiem litowo-glinowym w rozpuszczalniku takim jak eter lub w rozpuszczalniku typu eterowego, 30 jak na przyklad eter etylowy, eter butylowy ewentualnie czterowodorofuran, na zimno lub w razie potrzeby przy ogrzewaniu. Jako dalszy spo¬ sób redukowania wchodzi w gre redukcja elektro¬ lityczna. Redukcyjne odsiarczanie zwiazków o 35 wzorze ogólnym 10 lub 11 prowadzi sie na przy¬ klad przez traktowanie katalizatorem uwodornie¬ nia, jak nikiel Raney'a w nizszym alkanolu i w razie zyczenia w obecnosci wodoru lub na dro¬ dze elektrolizy. Przeprowadzenie amidów o wzo- 40 rze ogólnym 10 lub 11 w odpowiednie tioamidy za pomoca zwykle stosowanych srodków siarkuja¬ cych, takich jak trójsiarczek fosforu lub piecio- siarczek fosforu itd., i wreszcie odsiarczanie moz¬ na prowadzic ewentualnie zamiast bezposredniego 45 redukowania amidów.Guanidydy o wzorze ogólnym 10 otrzymuje sie na przyklad przez reakcje halogenków odpowied¬ nich kwasów karboksylowych z guanidynami ewentualnie z podstawionymi grupa alkilowa 50 guanidynami. Stosowane halogenki kwasów kar¬ boksylowych wytwarza sie w znany sposób z od¬ powiednich wspomnianych juz w zwiazku z wy¬ twarzaniem amin o wzorze ogólnym 2 estrów alkilowych. 55 Amidy kwasu guanidynooctowego o wzorze o- gólnym 11 mozna otrzymywac na przyklad z N- -alkilo-N(l-adamantylo)-amido- i N-(l-adamanty- lo)-amidoglicyn, gdy te amidy aminokwasów sto¬ suje sie zamiast amin o wzorze ogólnym 2 w 60 pierwszym z wymienionych, albo w drugim sposo¬ bie wytwarzania produktów koncowych o wzorze ogólnym 1. Przeksztalcenie pochodnych kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 10 i 11 w od¬ powiednie pochodne kwasu tiokarboksylowego 65 bylo juz omówione.7 Nowe pochodne guanidyny sa silnymi zasadami.Tworza one z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami jednokwasowe lub w przypadku gdy X oznacza grupe iminowa lub nizsza grupe alkilo- iminowa równiez dwukwasowe sole. W celu wy¬ tworzenia soli odpowiednimi kwasami sa na przy¬ klad kwasy takie, jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fos¬ forowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanodwu- sulfonowy, kwas 0-hydroksyetanosulfonowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jablkowy* kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylo¬ octowy i kwas migdalowy.Nowe pochodne guanidyny i ich nietoksyczne sole mozna stosowac doustnie, do odbytniczo lub pozajelitowe Pod okresleniem nie-toksyczne sole nalezy rozumiec sole z takimi kwasami, których aniony we wchodzacych w gre farmakologicznych dawkach nie wykazuja zadnego toksycznego dzia¬ lania, wiec sa dopuszczalne. Poza tym korzystne jest, gdy stosowane sole sa zdolnymi do krysta¬ lizacji i nie sa higroskopijne lub odznaczaja sie mala higroskopijnoscia.Dawki jednostkowe do stosowania doustnego za¬ wieraja jako substancje czynna korzytnie 1—90% zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego nie-toksycz¬ nej soli. Sposoby wytworzenia ich polegaja na przyklad na zmieszaniu substancji czynnej ze stalym, sproszkowanym nosnikiem, takim jak lak¬ toza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, jak na przyklad skrobia kartoflana, skrobia kukurydzia- nia lub amylopektyna, nastepnie ze sproszkowa¬ nym blaszencem, ze sproszkowana miazga cytru¬ sowa, z pochodnymi celulozy lub zelatyny, ewen¬ tualnie z dodatkiem srodków takich jak steary¬ nian magnezu lub wapnia lub glikolu polietyle¬ nowego o odpowiednim ciezarze czasteczkowym i tabletkuje ewentualnie sprasowuje w postaci rdzeni drazetkowych. Te ostatnie powleka sie, na przyklad stezonym joztworem cukru, zawieraja¬ cym jeszcze, na przyklad gume arabska, talk i (albo) dwutlenek tytanu lub rozpuszczonymi la¬ kierami w latwolotnych rozpuszczalnikach lub w mieszaninach rozpuszczalników. Te powloki moga zawierac dodatkowo na przyklad, dla rozpoznawa¬ nia róznych dawek, rózne barwniki.Jako dawki jednostkowe w preparatach stoso¬ wanych doodbytniczo, takich na przyklad jak czopki, substancja czynna zmieszana jest z pod¬ stawa z obojetnego tluszczu lub stosowane rów¬ niez doodbytniczo kapsulki zelatynowe, zawiera¬ jace substancje czynna zmieszana z glikolem poli¬ etylenowym o odpowiednim ciezarze czasteczko¬ wym.Injekcje do stosowania pozajelitowego, zwlasz¬ cza do stosowania domiesniowego, zawieraja jako substancje czynna korzystnie rozpuszczalna w wo¬ dzie sól pochodnej guanidyny o wzorze ogólnymi, w stezeniu korzystnie 0,5—5%, ewentualnie ra¬ zem z odpowiednim srodkiem stabilizujacym i substancja buforowa, w wodnym roztworze.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ twarzanie nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i i dotychczas nieznanych i nieopisanych produk¬ tów posrednich, jednakze nie stanowia one w zad¬ nym razie jedynej postaci wykonania. Tempera¬ tury podane sa w Stepniach Celsjusza. 5 Przy«klad I. a) 14,5 g (09 mmola) kwasu ada- mant-1-ylooctowego (patrz belgijski opis paten¬ towy nr 644 741) ogrzewa sie jedna godzine z 58 ml swiezo przedestylowanego chlorku tionylu pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu do sucha po- 10 zostalosc zadaje sie 100 ml benzenu, ten ostatni odparowuje i pozostaly surowy chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 1O0 ml absolutnego dioksanu.Otrzymany roztwór wkrapla sie w temperaturze 0° do 200 ml nasyconego wodnego roztworu amo- 15 niaku, przy czym wytraca ,jie powstajacy amid.Po przesaczeniu, rozpuszczeniu krysztalów w 200 ml chlorku metylenu, wysuszeniu roztworu nad siarczanem magnezu, odparowaniu i przekrysta- lizowaniu pozostalosci z heksanu, otrzymuje sie 20 amid kwasu adamant-1-ylooctowego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 120—123°.Do zawiesiny 12,1 g (319 mmoli) wodorku lito- woglinowego w 2000 ml eteru, ogrzanej pod chlod- 25 nica zwrotna dodaje sie kroplami 33,5 g (160 mmoli) amidu kwasu adamant-1-ylooctowego w 340 ml absolutnego czterowodorofuranu. Miesza¬ nine ogrzewa sie 12 godzin do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, po czym oziebia i zadaje kroplami 30 100 ml octanu etylu, wreszcie zakwasza 2n kwa¬ sem siarkowym do reakcji kwasnej. Faze wodna oddziela sie, przemywa dwukrotnie, za kazdym razem 500 ml eteru i alkalizuje stezonym lugiem sodowym w obecnosci lodu i 500 ml eteru. Faze 35 wodna ekstrahuje sie dwukrotnie, za kazdym ra¬ zem 500 ml eteru. Eterowe ekstrakty laczy sie, przemywa woda, suszy nad weglanem sodowym i odparowuje, pozostaje p-(adamant-l-ylooksy)- -etyloamina w postaci oleju. 40 b) 7,4 g (38 mmola) P-(adamant-l-ylooksy)-ety- loaminy i 10,8 g (76 mmola) drobnosproszkowane- go wodorosiarczanu metyloizotiouroniowego ogrze¬ wa sie w 150 ml mieszaniny etanolu i wody (1:1) w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po 45 odparowaniu do 75 ml mieszanine saczy sie, po¬ zostalosc na filtrze przemywa trzykrotnie etano¬ lem i nastepnie rozpuszcza w 2n lugu sodowym.Przez trzykrotna ekstrakcje za kazdym razem 100 ml chlorku metylenu, przemycie polaczonych orga- 50 nicznych roztworów roztworem nasyconego chlor¬ ku sodowego, wysuszenie nad weglanem sodowym i odparowanie, wyosobnia sie N-[P-(adamant-l- -ylooksy)-etylo]-guanidyne, która rozpuszcza sie w 40 ml metanolu i przez dodanie eterowego wtitr 55 tworu kwasu chlorowodorowego przeprowadza w chlorowodorek. Temperatura topnienia 18fe—1*5& Przyklad II. a) 9,0 g (40 mmoli) kwasu*da*r mant-1-ylotiooctowego, temperatura topnienia 4B*~ 70° (patrz francuski opis patentowy nr 1.35&317) 60 ogrzewa sie w 40 ml destylowanego chlorku tfc- nylu w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna.Nadmiar chlorku tiónylu odparowuje sie w prózni, pozostalosc zadaje benzenem i utworzona ^mie¬ szanine znowu odparowuje. Pozostaly surowy cfilo- 65 rek kwasowy rozpuszcza sie w 80 mi dioksanuS5781 9 i roztwór wkrapla sie do 200 ml wodnego nasy¬ conego roztworu amoniaku w temperaturze 0C.Po rozcienczeniu woda wydzielony surowy amid odsacza sie, rozpuszcza w 200 ml chlorku metylenu, roztwór suszy nad chlorkiem magnezu i odparowuje. Po wysuszeniu otrzymuje sie amid kwasu adamant-1-ylotioóctowego, o temperaturze topnienia 130—131°.Roztwór 6,0 g (27 mmoli) kwasu adamant-1-ylo- tiooctowego w 300 ml absolutnego eteru wkrapla sie podczas energicznego mieszania w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna do 3,5 g (92 mmoli) wodorku litowoglinowego w 100 ml ab¬ solutnego eteru. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna ozie¬ bia sie do temperatury 0°, po czym wkrapla 100 ml octanu etylu, a nastepnie 200 ml 2n kwasu siarkowego. Organiczna faze oddziela sie i wodna faze dwukrotnie przemywa kazdorazowo 100 ml eteru, kwasny wodny roztwór alkalizuje sie ste¬ zonym lugiem sodowym w obecnosci 300 ml eteru, oddziela i jeszcze 3 razy ekstrahuje, za kaz¬ dym razem 100 ml eteru. Po wysuszeniu polaczo¬ nych wyciagów nad weglanem sodowym i odpa¬ rowaniu otrzymuje sie P-(adamant-l-ylotio)-etylo- amine w postaci jasnozóltego oleju (budowa usta¬ lona na podstawie widm IR i NMR), b) Wedlug drugiego sposobu poprzednio wymie¬ nicna amine otrzymuje sie jak nastepuje: 33,8 g (0,2 mola) 1-merkapto-adamantanu ogrze¬ wa sie w 500 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego w atmosferze azotu do tempera¬ tury 150°, po czym zadaje porcjami 36 ml zawiesi¬ ny amidku sodowego (zawartosc 11,7 g amidku so¬ dowego, 0,3 mola) w toluenie. Po pieciogodzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna wkrapla sie w ciagu 5 minut 72,5 g (0,4 mola) estru etylowego kwasu 0-bromopropionowego i mieszanine ogrze¬ wa dalej pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 14 godzin. Po oziebieniu do temperatury 20° wkrapla sie 50 ml etanolu, wlewa mieszanine do 1000 ml wody z lodem i wreszcie 3 razy, za kaz¬ dym razem 1000 ml eteru ekstrahuje. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie dwukrotnie, za kazdym razem 1500 ml wody, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje. Destylacja pozosta¬ losci daje ester etylowy kwasu P-(adamant-l-ylo- t:o)-propionowego w postaci jasnego oleju, o tem¬ peraturze wrzenia 160—165°/0,7 mm Hg, n^50 1.5185. W celu zmydlenia estru, ogrzewa sie z mieszanina 1000 ml etanolu, 40 g stalego wodoro¬ tlenku sodowego i 10 ml wody, 4 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym roztwór oziebia i odparowuje. Fozostalosc ogrzewa sie z weglem aktywnym i HyfId (ziemia. okrzemkowa) w 500 ml wody, utworzona zawiesine saczy, prze¬ sacz oziebia i zakwasza stezonym kwasem solnym, przy czym wytraca sie krystaliczny kwas p-(ada- mant-ylotio)-propionowy. Kwas ten odsacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu, roztwór suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z heksanu i otrzymuje czysty kwas f5-(adamant-l-ylotio)-propionowy, o temperaturze topnienia 108—110°, pkMCS 6,8 (stala dysocjacji oznaczona w 2-metoksyetanolu). lt c) 2,4 g (10 mmoli) kwasu fMadamant-1-ylotip)- -propionowego ogrzewa sie do wrzenia z 12 ml chlorku tionylu w ciagu 10 minut. Nadmiar odczyn¬ nika oddestylowuje sie, pozostaly susowy chlorek 5 kwasowy zadaje toluenem i po oddestylowaniu toluenu rozpuszcza w 20 ml acetonu, po, czym do¬ daje w temperaturze 10° do roztworu 6,5 g (100 mmoli) azydku sodowego w 20 ml wody^ Po jed¬ nogodzinnym mieszaniu zadaje sie mieszanine 200 ml wody lodowatej, alkalizuje roztworem weglanu sodowego i dwa razy ekstrahuje, za kazdym ra¬ zem 20fr ml mieszaniny eteru i benzenu (1:1).Polaczone ekstrakty przemywa sie 200 ml wody lodowatej, suszy nad siarczanem magnezu iw temperaturze 30° zateza do objetosci 59 ml. Na¬ stepnie roztwór ten wkrapla sie do 100 ml wrza¬ cego etanolu i 2 godziny ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu mieszaniny otrzymuje sie 2,9 g surowego uretanu, który z mieszanina 3 g wodorotlenku potasu, 2,5 ml wody i 50 ml glikolu etylenowego ogrzewa sie do wrzenia 3 go¬ dziny pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie 200 ml wody, zakwasza 2n kwa¬ sem solnym i trzykrotnie ekstrahuje, za kazdym razem 100 ml mieszaniny eteru i benzenu (1:1).Faze wodna alkalizuje sie w obecnosci eteru ste¬ zonym lugiem sodowym i po oddzieleniu eteru trzykrotnie ekstrahuje 100 ml eteru kazdorazowo.Po wysuszeniu ekstraktów eterowych nad wegla¬ nem potasu i odparowaniu otrzymuje sie fMada- mant-l-ylotio)-etyloamine w postaci oleju, iden¬ tyczna z produktem opisanym pod b) w swietle widm IR i NMR oraz cienkowarstewkowegó chro- matogramu. d) 7,0 (33 mmola) fl-(adamant-l-ylotio)-etylo- aminy i 6,9 g wodorosiarczanu metyloizotiouronio- wego ogrzewa sie w 300 ml mieszaniny etanolu i wody (1:1) w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine oziebia sie, zadaje 300 ml wody i 3 g wegla aktywnego, ogrzewa do wrzenia i na goraco saczy. Po oziebieniu krysta¬ lizuje z przesaczu siarczan N-[|5-(adamant-l-ylo- tio)-etylo]-guanidyny. Po odsaczeniu zawiesza sie go w 100 ml chloroformu i zadaje stezonym lu¬ giem sodowym. Organiczna faze oddziela sie, su¬ szy nad weglanem sodowym i odparowuje* Pozo¬ stala zasade zadaje sie kwasem solnym i izopro- panolem i utworzony chlorowodorek N-[fJ-(ada- mant-l-ylotio)-etylo]-guanidyny wytraca sie w po¬ staci krystalicznej przez dodanie eteru. Tempera- tura topnienia 160—165°, Przyklad III. a) 11,3 g (0,1 mola) chlorku kwasu chlorooctowego w temperaturze 20° wkrap- pla sie do roztworu 15,1 g (0,1 mola) 1-adamanta- noaminy i 15 ml trójetyloaminy w 250 ml chlorku metylenu. Po czterogodzinnym mieszaniu czerwo¬ no-zólty roztwór odparowuje sie w prózni, otrzy¬ mana pozostalosc rozpuszcza w 200 ml benzenu i przemywa 2n kwasem solnym, woda, roztworem kwasnego weglanu potasowego i znowu woda.Organicaoa faze oddziela sie, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje. Przez przekrystali- zowanie pozostalosci z 100 ml mieszaniny etanolu i wody (9:1) otrzymuje sie N-(l-adamantylo)- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6055781 li -amid kwasu chlorooctowego, o temperaturze top¬ nienia 119^121°. 8,5 g (37 mmola) N-(l-adamantylo)-amidu kwa¬ su chlorooctowego rozpuszcza sie w 240 ml ace¬ tonu, zadaje w temperaturze 20° roztworem 25 g (0,38 mola) azydku sodowego w 120 ml wody i miesza w temperaturze 50° w ciagu 20 godzin.Nastepnie aceton oddestylowuje sie i pozostaly wodny roztwór trzykrotnie ekstrahuje, za kazdym razem 250 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje.Przez przekrystalizowanie z 70 ml n-heksanu otrzymuje sie N-(l-adamantylo)-amid kwasu azy- dooctowego o temperaturze topnienia 93—94°. 8,0 g (34 mmola) N-(1-adamantylo)-amidu kwasu azydooctowego rozpuszcza sie w 160 ml absolutne¬ go eteru. Roztwór wkrapla sie podczas energicz¬ nego mieszania do roztworu 6,5 g (172 mmola) wodorku litowoglinowego w 200 ml absolutnego eteru i calosc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po oziebieniu do tem¬ peratury 0° wkrapla sie podczas mieszania naj¬ pierw okolo 100 ml octanu etylu, a nastepnie 200 ml 2n kwasu siarkowego. Kwasna wodna faze oddziela sie od eteru, jeszcze przemywa dwukrot¬ nie 100 ml eteru i wreszcie alkalizuje stezonym lugiem sodowym w obecnosci chlorku metylenu (300 ml) i lodu.nastepnie wytrzasa sie trzykrotnie, za kazdym razem z 300 ml chlorku metylenu, su¬ szy polaczone wyciagi organiczne nad weglanem potasowym i odparowuje. Otrzymuje sie N-(l-ada- mantylo)-etylenodwuamine w postaci prawie bez¬ barwnego oleju, której budowe potwierdza bada¬ nie widm IR i NMR. b) Roztwór 5,0 g (26 mmola) N-(l-adamantylo)- etylenodwuaminy w 100 ml etanolu zadaje sie pod¬ czas mieszania 7,2 g (52 mmole) drobnosproszko- wanego wodorosiarczanu metyloizotiouroniowego i 6 godzin ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu rozciencza sie mieszanine reakcyjna 100 ml etanolu, saczy i pozostalosc na filtrze przemywa etanolem. Otrzymane krysztaly za¬ daje sie 60 ml stezonego lugu sodowego i miesza z 200 ml chlorku metylenu w ciagu 30 minut. Or¬ ganiczna faze oddziela sie i wodna faze przemywa chlorkiem metylenu. Polaczone roztwory chlorku metylenu suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostala N-[0-(adamant-l-yloami- no)-etylo]-guanidyne przeprowadza sie za pomoca eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego w dwuchlorowodorek, o temperaturze topnienia po¬ wyzej 270°.Przyklad IV. 1,95 g (10 mmoli) 0-adamant-l- -yloksy)-etyloaminy i 2,01 g (10 mmoli) azotanu l-amidyno-3,5-dwumetylo-pirazolu (azotan 1-gua- nylo-3,5-dwumetylo-pirazolu) ogrzewa sie w 40 ml etanolu 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Po od¬ parowaniu ekstrahuje sie 20 ml eteru i otrzymana pozostalosc przerabia w sposób opisany w przy¬ kladzie I pod b), po czym przeprowadza w chloro¬ wodorek. Temperatura topnienia 184—186°.Przyklad V. 2,32 g (10 mmoli) chlorowodorku p -(adamant-l-yloksy)-etyloaminy i 630 mg (15 mmola) cyjanoamidu ogrzewa sie w 25 ml etanolu 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Po odparowa- 12 niu do 10 ml, oziebia sie i filtruje. Pozostalosc na filtrze przerabia sie jak w przykladzie I pod b) i przeprowadza w chlorowodorek. Temperatura topnienia 184—185°. — ¦ 5 Przyklad VI. 1,95 g (10 mmoli) 0-(adamant- -l-yloksy)-etyloaminy i 810 mg (10 mmola) tio- cyjanianu sodowego w 20 ml wody ogrzewa sie 2 godziny na lazni parowej podczas energicznego mieszania. Nastepnie odparowuje sie w prózni io i pozostalosc zadaje 20 ml 15% roztworu amoniaku i okolo* 1500 mg swiezo wytraconego tlenku rteci.Podczas energicznego mieszania ogrzewa sie 1 go¬ dzine na lazni parowej, saczy i przemywa kilka¬ krotnie chlorkiem metylenu. Przesacz alkalizuje i5 sie mocno stezonym lugiem potasowym i trzykrot¬ nie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone or¬ ganiczne ekstrakty przerabia sie jak w przykla¬ dzie I pod b) i przeprowadza w chlorowodorek.Temperatura topnienia 184—185°. 20 Przyklad VII. Przez dodanie razem 1,95 g (10 mmoli) P-(adamant-l-yloksy)-etyloaminy i 1,6 g (15 mmoli) bromku cyjanu w 50 ml eteru powstaje bromowodorek cyjanamidu, który odsacza sie i otrzymana pozostalosc na filtrze zadaje 2,64 g 25 siarczanu amonu w 20 ml 15% roztworu amoniaku.Mieszanine te ogrzewa sie 4 godziny do tempe¬ ratury 140° w rurze do zatapiania, podczas wy¬ trzasania. Po oziebieniu zadaje sie mieszanine re¬ akcyjna stezonym wodorotlenkiem potasowym, 30 ekstrahuje chlorkiem metylenu, przerabia jak w przykladzie I pod b) i otrzymuje produkt, który przeprowadza w chlorowodorek. Temperatura top¬ nienia 184—185°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych gua¬ nidyny o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza atom tlenu, atom siarki, grupe iminowa lub nizsza grupe alkiloiminowa, Rx, R2 i R3 40 oznaczaja atomy wodoru lub najwyzej dwa z tych trzech symboli oznaczaja nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze amine o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane zna¬ czenie wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem 4g o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza od- szczepialna reszte, zwlaszcza reszte alkilotio albo reszte alkoksylowa, reszte nitrozoaminowa 2. (ON—NH—) lub podstawiona reszte 1-pirazoli- lowa, a Ri, R2 i R3 maja wyzej podane zna- 50 czenie lub ze sola addycyjna tego zwiazku i z bezposrednio otrzymanej jako produkt reakcji soli ewentualnie uwalnia zasade, która ewen¬ tualnie przeprowadza w sól z innym nieorga¬ nicznym lub organicznym kwasem. 55 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze amine o wzorze ogólnym 2 zdefinio¬ wanym w 1 zastrL, lub jej sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza z kwasem mineralnym, wprowadza sie w reakcje z cyjanamidem o 60 wzorze ogólnym 4, w którym R2 i R3 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, z otrzymanej jako bezposredni produkt reakcji soli ewentualnie uwalnia zasade, która ewentualnie przeprowa¬ dza w sól z innym nieorganicznym lub orga- 65 nicznym kwasem. /55781 13 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym X, Rj i Y maja znaczenie podane w zastrz. i, lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym R2 i R3 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, z otrzymanej jako 6. bezposredni produkt reakcji soli ewentualnie uwalnia zasade, która ewentualnie przeprowa¬ dza w sól z innym nieorganicznym lub orga¬ nicznym kwasem. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze amine o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, lub jej 7. sól addycyjna z kwasem, zwlaszcza z kwasem mineralnym, wprowadza sie w reakcje z cyja¬ namidem o wzorze ogólnym 7, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, z otrzymanej jako bezposredni produkt reakcji soli ewentu¬ alnie uwalnia zasade, która ewentualnie prze- 20 prowadza w sól z innym nieorganicznym lub organicznym kwasem. 5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 15 14 tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym X, Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie redukcyjnemu lub hydrolitycznemu rozszczepieniu i otrzymana zasade ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub or¬ ganicznym kwasem. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 9, w któ¬ rym Z oznacza tlen lub siarke, a X i Rj maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie czes¬ ciowej hydrolizie i otrzymana zasade ewentu¬ alnie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 10 lub 11, w których to wzorach X' oznacza grupe imi- nowa lub nizsza grupe alkiloiminowa, a X,'Rly R2, R3 i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1 lub zastrz. 6, redukuje sie, ewentualnie reduk¬ cyjnie odsiarcza i otrzymana zasade ewentual¬ nie przeprowadza w sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.KI. 12 o, 17/04 55781 Wzór 1 N-R, II X-CH2-CH2-NH-C-N-R, R, X~CH2-CH2-NH2 Wzór 2 N—R, Y—C—N—R, i i R3 Wzór 3 h-~c—-n: lVzór 4 -R, *R,KI. 12 o, 17/04 55781 MKP C 07 c N—R, X—CH2-CH2-NH-C—Y Wzór 5 H—N -R< R< Wzór 6 X-CH,-CH,—NH—C=f i2 2 Wzór 7 N—R, X-CH,-CH2-NH-C-N-R2 C=N Wzór 8KI. 12 o, 17/04 55781 MKP C 07 c N—R, X—CH,—CH9—NH- —N-OZ Wzór 9 N—R, X-CH2-C-NH—C—N—R2 Z R3 Wzór 10 N—R, X-C—CH2—NH—C-N- R2 Z R3 Wzór // Lub. Zakl. Graf. Zam. 1642. 14.V.68. 310 PL