PL53373B1 - - Google Patents

Description

04.1.1964 dla zastrz. 4 05.VIII.1964 dla zastrz 5 i 9 Wielka Brytania Opublikowano: 10.V.1967 53373 KI. 12 o, 17/04 MKP C 07 c UKD 419)12, Twórca wynalazku: Erie Walton Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych benzylowych guanidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzylowych guanidyny o warto¬ sciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Sposób wytwarzania pochodnych guanidyny, a mianowicie benzyloguanidyn podstawionych w pozycji 2 grupa metylowa trójfluorometyIowa lub nitrowa znany jest z opisu patentowego nr 48 490 i polega na wprowadzaniu w reakcje amoniaku lub I-rzed. aminy z S-podstawionym izotiomocz- nikiem. Zwiazki te oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami odznaczaja sie wlasciwosciami terapeutycz¬ nymi, selektywnie obnizaja dzialanie nerwu przy- wspólczulnego lub centralnego i znajduja zasto¬ sowanie w chorobie nadcisnienia.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze pochodne gua¬ nidyny posiadajace grupe benzylowa podstawiona w pozycji 2 lub 3 grupa metylowa lub atomem chloru albo bromu, posiadaja równiez cenne wla¬ sciwosci terapeutyczne i znajduja zastosowanie w leczeniu nadcisnienia.Benzylowym pochodnym guanidyny odpowiada wzór przedstawiony na rysunku, w którym L oznacza grupe fenylowa podstawiona w pozycji 2 lub 3 atomem chloru lub bromu albo grupa me¬ tylowa, a R1 i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru albo grupe metylowa lub ety¬ lowa.Znana synteza laboratoryjna tych zwiazków po¬ lega na poddaniu reakcji S-podstawionego izotio- mocznika z amoniakiem lub z pierwszorzedowa 15 25 30 2 amina. W wyniku reakcji np. benzyloaminy z N,N,,S-trójmetyloizotiomocznikiem otrzymuje sie N-benzylo-N,,N,,-dwumetyloguanidyne oraz mer- kaptan metylowy jako produkt uboczny.Wada wyzej podanego sposobu jest wlasnie powstawanie merkaptanu jako produktu ubocz¬ nego ze wzgledu na to, ze merkaptany posiadaja nieprzyjemne cechy fizyczne jak np. szkodliwy zapach, które stwarzaja czesto trudnosci przy wyosobnianiu i oczyszczaniu zadanych produktów guanidynowych.Stwierdzono, ze powstawania merkaptanu unika sie zastepujac S-podstawiony izotiomocznik O- podstawionym izomocznikiem; reakcja przebiega wtedy wedlug nastepujacego schematu: Q1NH2-z-AOC(NQ2)NHQ3 -»¦ QiNH.C(NQ2)NHQ3 -r- -i-AOH w którym Qx, Q2 i Q3 maja takie samo znaczenie jak LCH2, R1 i R2 we wzorze podanym na rysunku, a A oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla.Korzystnie O-podstawnikiem w izomoczniku jest nizsza grupa alkilowa zwlaszcza grupa etylowa.Mozna równiez jako produkt wyjsciowy stoso¬ wac O-alkiloizomocznik o wzorze AOC(NHQ2)NHQ3, w którym Q2 lub Q3 ma takie samo znaczenie jak LCH2, a pozostale symbole maja wyzej podane zna¬ czenie.Korzystnie równiez stosuje sie amine lub izo- mocznik w postaci soli addycyjnej z kwasem, tak aby w czasie reakcji znajdowal sie jeden równo- 5337353573 ^ k waznik molowy kwasu. W przypadku stosowania nadmiaru aminy, korzystne jest stosowanie izo- mocznika w postaci soli.Pierwszorzedowa amine o wzorze Q1NH2 stosuje sie w dowolnej postaci; na przyklad metyloamine mozna stosowac w roztworze alkoholowym lub wodnym, przy czym w przypadku roztworu wod¬ nego korzystne jest, aby w srodowisku reakcyj¬ nym obecny byl alkohol dla zwiekszenia zdolnosci mieszania sie.Korzystnie jest stosowac jako pochodna izo- iptocznika N~arylo-izomocznik, Q1NH2 moze ozna¬ czac amoniak, metyloamine lub etyloamine.W przypadku gdy Q1NHt oznacza acyloamine np. benzylóamine wówczas nie nalezy stosowac nad¬ miaru aminy, poniewaz mogloby to doprowadzic 4o wziecia udzialu w reakcji wiekszej liczby reszt arylowych niz jedna, a co za tym idzie do wy¬ twarzania poliarylowych i innych guanidyn jako zanieczyszczen.Sposób wedlug wynalazku nie tylko pozwala na unikniecie powstawania merkaptanu jako produk¬ tu ubocznego lecz równiez na prowadzenie reak¬ cji w nizszej temperaturze niz w przypadku sto¬ sowania S-podstawionego izotiomocznika. Zasad¬ niczo reakcja przebiega w temperaturze pokojo¬ wej, w granicach 0°—30°C. Naturalnie reakcje mozna prowadzic z wieksza predkoscia stosujac nieco wyzsze temperatury.Guanidyny sa substancjami silnie zasadowymi i zwykle wyosobnia si^ je w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami w zwiazku z tym pod okresle¬ niem „guanidyna" rozumie sie równiez jej sole addycyjne z kwasami. W razie zyczenia produkt reakcji stanowiacy pochodna guanidyny przepro¬ wadza sie znanymi sposobami np. przez trakto¬ wanie alkaliami, a nastepnie kwasem lub w ko¬ lumnie z jonitem, w sól addycyjna z kwasami lub w inna sól addycyjna w zaleznosci od tego, czy produkt wyosobnia sie w postaci zasady czy w postaci soli. Jak wspomniano wyzej, korzystne warunki reakcji sa te, które prowadza do wy¬ twarzania guanidyny w postaci soli. Dla celów terapeutycznych, pochodne guanidyny powinny wystepowac w postaci nietoksycznych soli addy¬ cyjnych z kwasami, takich jak chlorowodorki lub siarczany.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy O^podsta- wiony izomocznik wytwarza sie przez reakcje pochodnej mocznika ze srodkiem alkilujacym. Ja¬ ko srodek alkilujacy stosuje sie korzystnie halo¬ genek alkilu lub siarczan alkilu, przy czym grupa alkilowa zawiera 1—6 atomów wegla. Korzystny¬ mi srodkami alkilujacymi sa siarczany alkilu zwlaszcza siarczan etylu. Stosujac siarczan etylu uzyskuje sie nie tylko wyzsza wydajnosc O-pod- stawionego izomocznika niz w przypadku stoso¬ wania siarczanu metylu, lecz równiez lepsza czy¬ stosc produktu i korzystniejszy przebieg reakcji.Nizej podane przyklady wyjasniaja, ze mozna wówczas wyeliminowac stadium ekstrakcji eterem podczas wytwarzania O-etyloizomocznika.Reakcje alkilowania mocznika prowadzi sie ko¬ rzystnie w podwyzszonej temperaturze, na przy¬ klad 50°—180°C. Czas reakcji zalezy w duzej mie- 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 rze od temperatury i w pewnym stopniu od ro¬ dzaju stosowanego srodka alkilujacego, W przy¬ padku stosowania siarczanu metylu, w celu za¬ pewnienia pomyslnego przebiegu reakcji, nalezy ja prowadzic w nizszej temperaturze.Ze wzgledu na egzotermiczny charakter tej reakcji nalezy unikac przegrzewania, prowadza¬ cego czesto do niekorzystnego pienienia sie mie¬ szaniny reakcyjnej oraz do rozkladu. "W przypad¬ ku stosowania siarczanu etylu i N-benzylo-N'-me- tylomocznika, korzystny czas reakcji wynosi 15— 25 minut w temperaturze 120°—140°C, 0,5—4 go¬ dzin w temperaturze 90°—110°C i 6—9 godzin w temperaturze 70°—85°C. Z punktu; widzenia wy¬ dajnosci i /lub produkcji na duza skale, szcze¬ gólnie korzystne jest stosowanie sredniej tempe¬ ratury i sredniego czasu reakcji. W przypadku stosowania siarczanu metylu, czas reakcji w tem¬ peraturze 130°C wynosi okolo 10 minut, nato¬ miast w duzo wyzszej temperaturze — czas reak¬ cji jest tak krótki, ze przebieg jej nie daje sie kontrolowac co prowadzi do znacznego burzenia sie mieszaniny, jej brazowienia i powstawania oparów lzawiacych.Wydajnosc N-benzylo-N'-metylo-0-metyloizo- mocznika przy zastosowaniu temperatury 130°C oraz jako zwiazków wyjsciowych siarczanu me¬ tylu i N-benzylo-N'-metylomocznika, wynosi oko¬ lo 40*/o, natomiast wydajnosc tego produktu przy tej samej temperaturze reakcji lecz z zastosowa¬ niem tego samego mocznika i siarczanu etylu wy¬ nosi okolo 59"Vo.Po wytworzeniu O-podstawionego izomocznika, nalezy go wyosobnic w celu uwolnienia od nad¬ miaru srodka alkilujacego, który móglby wywo¬ lywac reakcje uboczna podczas przebiegu procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku; nad¬ miar tego czynnika moze mianowicie reagowac z pierwszorzedowa amina tworzac aminy drugo- rzedowe. Odpowiednim sposobem wyosobniania izomocznika jest ekstrakcja woda soli izomoczni¬ ka z wyjsciowej mieszaniny reakcyjnej, a nastep¬ nie wydzielenie z fazy wodnej izomocznika przez dodanie wodorotlenków metali alkalicznych. Ma to te zalete, ze wodorotlenki te hydrolizuja takze nadmiar srodka alkilujacego do odpowiedniego alkoholu. Izomocznik w postaci wolnej zasady nie mieszajacej sie z faza wodna wyosobnia sie latwo i oczyszcza np. przez ekstrakcje rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak eter, i nastepnie ewen¬ tualnie przeprowadza z powrotem w sól addycyj¬ na z kwasami, taka sama lub rózna od soli po¬ czatkowej.Dalsza zaleta stosowania siarczanu etylu jest jego mniejsza rozpuszczalnosc w wodzie niz roz¬ puszczalnosc siarczanu metylu, dzieki czemu lat¬ wiej go mozna usunac po ekstrakcji soli O-alkilo- -izomocznika z wyjsciowej mieszaniny reakcyjnej woda.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek.Przyklad I. Mieszanine 2,2 g N-benzylo-N'- metylo-mocznika i 3 g siarczanu metylu ogrzewa sie 10 minut do temperatury 130°C, po czym ochla¬ dza, ekstrahuje 25 ml wody i przemywa eterem.53373 Nastepnie wodny roztwór alkalizuje sie silnie nadmiarem stalego wodorotlenku sodowego I ekstrahuje eterem, ekstrakt suszy sie stalym wodorotlenkiem sodowym i odparowuje, a pozo¬ stala zasade oleista zakwasza sie do wartosci pH = 5 rozcienczonym kwasem jodowodorowym, nie zawierajacym nie zwiazanego jodu. Otrzyma¬ ny roztwór odparowuje sie do sucha w tempera¬ turze ponizej 60°C, a nastepnie suszy dalej azeo- tropowp. Po przekrystalizowaniu surowej pozo¬ stalosci z mieszaniny n-propanolu i eteru otrzy¬ muje sie krystaliczny jodowodorek N-benzylo-N'- O-dwumetylóizomocznika, o temperaturze topnie¬ nia 98°C z rozkladem. 1 g tego jodowodorku miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej z 2 ml 33% alkoholowego roztworu metyloaminy i po 24 godzinach odparowuje mie¬ szanine do sucha, po ewentualnym uprzednim przesaczeniu jej w celu usuniecia nierozpuszczal¬ nego produktu ubocznego. Po przekrystalizowaniu bialego osadu z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymuje sie jodowodorek N-benzylo-N',N"-dwu- metyloguanidyny o temperaturze topnienia 195— 197°C.Przyklad II. a) Mieszanine 41 g N-benzylo- N'-metylomocznika i 70 ml siarczanu etylu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w kapieli silikono¬ wej w temperaturze 130° w ciagu 15—20 minut, przy czym mieszanina reakcyjna burzy sie bar¬ dzo nieznacznie i zabarwia na kolor bursztynowy.Po ochlodzeniu ekstrahuje sie ja 550 ml wody w trzech zmniejszajacych sie porcjach, polaczone ekstrakty oczyszcza droga filtracji grawitacyjnej przez wate, a przesacz traktuje 75 g wodorotlen¬ ku sodowego w pastylkach. Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem lub toluenem, po czym ekstrakt suszy nad platkami wodorotlenku sodo¬ wego. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie 38 g (59%) N-benzylo-0-etylo-N'-metyloizomocz- nika w postaci oleistej zasady, która ostroznie zo¬ bojetnia sie 70—75 ml 2 n, kwasu siarkowego do wartosci pH = 7, sprawdzajac odczyn za pomoca blekitu bromotymolowego. Czysty obojetny roz¬ twór przemywa sie nastepnie eterem lub toluenem w celu usuniecia nieduzych ilosci (1,5—2 g) sub¬ stancji niezasadowej, a wolny od eteru lub to¬ luenu wodny roztwór siarczanu N-benzylo-O-ety- lo-N-metyloizomocznika stosuje sie w nastepnym etapie syntezy* Roztwór ten miesza sie z 160 ml 33% etanolo- wego roztworu metyloaminy lub 40% wodnego roztworu metyloaminy oraz z etanolem w ilosci umozliwiajacej dobre wymieszanie, po czym wy¬ trzasa sie te mieszanine do uzyskania przezroczy¬ stego roztworu i pozostawia w temperaturze po¬ kojowej na 18 godzin. Po odparowaniu mieszaniny do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i przekry¬ stalizowaniu pozostalego bialego produktu z mie¬ szaniny metanolu i acetonu, otrzymuje sie siar¬ czan N-benzylo-N',N"-dwumetyloguanidyny z na¬ stepujaca wydajnoscia: pierwszy rzut — 25,9 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 277°—280°C, drugi rzut — 2,8 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 272°—278°C, trze¬ ci rzut — 0,8 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 240°—258°C.Uzyskana wydajnosc w 2 etapach wynosi 48% w porównaniu z wydajnoscia 31% w przypadku 5 stosowania siarczanu metylu do wytwarzania O-podstawionego N-metylo-izomocznika. b) Prowadzac poczatkowa reakcje N-benzylo- N'-metylpmocznika z siarczanem etylu w tempe¬ raturze 100°C w ciagu 3 godzin uzyskuje sie w 'ii dwóch etapach wydajnosc 55%. Wydajnosc ta jest równiez wysoka przy prowadzeniu tej reakcji po-* czatkowej przez 8 godzin w temperaturze 80°C.Przyklad III. Mieszanine 70,4 g N,N'-dwu- metylomocznika i 160 ml siarczanu etylu ogrze- 15 wa sie w ciagu 5 minut w kapieli silikonowej w temperaturze 150°—156°C. Uzyskany zólty syrop ochladza sie i wytrzasa z 400 ml wody, po czym usuwa sie dolna warstwe, która stanowi glównie siarczan etylu, a wodna warstwe górna przemywa 20 sie eterem, po czym traktuje 160 g stalego wodo¬ rotlenku sodowego. Wyosobniony olej ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy nad wodorotlenkiem sodowym i odparowuje, a pozostaly olej zobojetnia rozcienczonym kwasem jodowodorowym. Powsta- 25 ly roztwór wodny przesacza sie i odparowuje do sucha w prózni. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac jodowodorek N,N'-dwumetylo-0-etylo-izomocznika o temperaturze topnienia 120°—121°C. 30 Do roztworu 12,2 g otrzymanego jodowodorku w 15 ml etanolu wkrapla sie 5,4 ml benzyloaminy i uzyskana mieszanine wstrzasa w ciagu okolo 30 minut do calkowitego rozpuszczenia a nastep¬ nie pozostawia na 15 godzin w temperaturze po- 35 kojowej. Produkt przesacza sie w celu usuniecia krysztalów jodowodorku N,N,,N"-trójmetyloguani- dyny, a przesacz odparowuje do sucha w prózni.Pozostalosc w postaci syropu zadaje sie miesza¬ nina propanolu i eteru i otrzymuje staly produkt, 40 z którego po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru otrzymuje sie niemal czysty jo¬ dowodorek N-benzylo-N^N^-dwumetyloguanidyny o temperaturze topnienia 189—193°C.Przyklad IV. Do energicznie mieszanego 45 roztworu N-nitrozo-N^-dwumetylomocznika do¬ daje sie roztwór 60 g 2-chlorobenzyloaminy w 300 ml wody, przy czym temperatura powoli wzra¬ sta do 52°C, wywiazuje sie azot i wydziela kry¬ staliczny staly produkt. Po dalszym 2-godzinnym 50 mieszaniu, osad zbiera sie i suszy na porowatej plytce. Otrzymuje sie N-2-chlorobenzylo-N'-mety- lomocznik o temperaturze topnienia 146°—148°C/ Mieszanine 20 g wyzej wspomnianego mocznika i 21 ml siarczanu metylu utrzymuje sie w ciagu 55 10 minut w temperaturze 13Ó°—140°C, po czym ochladza ja, a otrzymany jasnozólty produkt w postaci syropu rozciencza 100 ml eteru i ekstra¬ huje trzykrotnie ogólem 200 ml wody. Wodny ekstrakt przesacza sie w celu usuniecia niewiel- 60 kiej ilosci wyjsciowego mocznika, a przesacz za¬ daje 30 g wodorotlenku sodowego. Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy nad wodorotlenkiem sodowym i odparowuje, a uzy¬ skany olej zobojetnia 2 n kwasem siarkowym. 65 Z otrzymanego wodnego roztworu, po kilkakrot-7 nym odparowaniu w prózni z etanolem i benze¬ nem uzyskuje sie bialy, staly produkt, który sta¬ nowi siarczan N-2-chlorobenzylo-N'-0-dwumety- loizomocznika, topniejacy po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i eteru w temperaturze 118°—123°C z rozkladem. 6 g tego siarczanu wytrzasa sie z 35 ml 33°/o etanolowego roztworu metyloaminy i 10 ml wody do chwili powstania jednorodnego roztworu, co trwa okolo 1 godziny. Po 24 godzinach odparowu¬ je sie roztwór ten do sucha, a pozostalosc poddaje dwukrotnej krystalizacji z mieszaniny metanolu i acetonu. Otrzymuje sie siarczan N-2-chloroben- zylo-^N^-dwumetyloguanidyny o temperaturze topnienia 279—282°C.Przyklad V. Mieszanine 10 g N-2-chloro- benzylo-N'-metylomocznika z przykladu IV i 14 ml siarczanu etylu ogrzewa sie w ciagu 15 minut w kapieli silikonowej w temperaturze 150°—160°C.Uzyskany jasnobrunatny syrop rozciencza sie 70 ml eteru, ekstrahuje trzykrotnie ogólem 180 ml wody i zadaje 16 g wodorotlenku sodowego. Otrzy¬ many olej ekstrahuje sie jak w przykladzie IV i zobojetnia 2 normalnym kwasem siarkowym a powstaly roztwór przesacza sie i odparowuje do sucha w prózni. Pozostalosc, która zestala sie przy pocieraniu szklana bagietka w obecnosci acetonu oddziela sie i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny metanolu i eteru, otrzymujac siarczan N-2-chlorobenzylo-0-etylo-N'-metyloizomocznika o temperaturze topnienia 132—133°C (rozklad).Do 0,75 g tego siarczanu izomocznika dodaje sie 1 ml wody i 5 ml 33P/o etanolowego roztworu me¬ tyloaminy i odstawia na 24 godziny w tempera¬ turze pokojowej, po czym odparowuje sie w próz¬ ni, a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i acetonu. Otrzymuje sie niemal czysty siarczan N^-chlorobenzylo-r^rf-dwumetylogua- nidyny o temperaturze topnienia 270—274°C. PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych guanidyny o wzorze ogólnym podanym na rysunku, w którym L oznacza grupe fenylowa podstawio¬ na w pozycji 2 lub 3 atomem chloru lub bro¬ mu lub grupa metylowa, a R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru albo grupe metylowa lub etylowa, znamienny tym, ze O-alkiloizomocznik o wzorze AOC(NQa) NHQ3 lub jego sól poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem lub pierwszorzedowa amina o wzorze Q1NH2, albo jej sola, przy czym symbole Qx, Q2 i Q3 w powyzszych wzorach maja takie sarnio znaczenie jak LCH2, R1 i R2, a A ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie O-alkiloizomocznik o wzorze 8 AOCCNO^NHO3, w którym A oznacza grupe metylowa lub etylowa. v
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze stosuje sie O-alkiloizomocznik o wzorze 5 AOCCNHO^NHO3, w którym Q2 lub Q3 ma takie samo znaczenie jak grupa LCH2, a po¬ zostale symbole maja wyzej podane znaczenie oraz pierwszorzedowa amine o wzorze Q1NH2, w którym Q1 oznacza atom wodoru, grupe me- 10 tylowa lub etylowa.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-benzylo-N',N"- -dwumetyloguanidyny, O-podstawiony izo- mocznik o wzorze AOC(NQ2)NHCH, iub jego 15 sól poddaje sie reakcji z pierwszorzedowa amina o wzorze QXNH2 lub jej sola, przy czym Q1 i Q2 w powyzszych wzorach oznaczaja gru¬ pe metylowa lub benzylowa, a A oznacza niz¬ sza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. 20
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji O-metylo- lub O-metylo- -N-benzylo-N'-metyloizomocznik lub jego sól z metyloamina.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 w przypadku wytwarzania N-2-chlorobenzylo- -N',N"-dwumetyloguanidyny O-podstawiony izomocznik o wzorze AOC(NQ2)NHCH8 lub je¬ go sól, poddaje sie reakcji z amina o wzorze O^Hg lub jej sola, przy czym we wzorach 30 tych A oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, a Q1 i Q2 oznaczaja grupe 2-chlorobenzylowa lub metylowa.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze O-metylo- lub O-etylo-N-2-chlorobenzylo-N'- 35 -metyloizomocznik lub jego sól, poddaje sie reakcji z metyloamina.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze stosuje sie O-podstawiony izomocznik o wzorze AOC(NQ2)NHQ3, w którym A oznacza 40 nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, Q2 oznacza grupe o wzorze CH^, w którym L ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Q3 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa albo etylowa, otrzymany przez reakcje pochodnej 45 mocznika o wzorze OC(NHQ2)NHQ3, w którym symbole Q2 i Q3 maja wyzej podane znacze¬ nie, z halogenkiem alkilu lub siarczanem alki- lu, przy czym grupa alkilowa zawiera 1—6 atomów wegla. 50
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie O-metylo- lub O-etylo-N-benzylo- -Nx-metyloizomocznik otrzymany przez reakcje N-benzylo-N'-metylomocznika z siarczanem metylu lub z siarczanem etylu. 55
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie O-metylo- lub O-etylo-N-2-chloro- benzylo-N'-metylomocznik otrzymany przez reakcje N-2-chlorobenzylo-N'-metylomocznika z siarczanem metylu lub z siarczanem etylu. tKI. 12 o, 17/04 53373 MKP C 07 c LCH2NH-C NRy NHR PL