PL55507B1 - - Google Patents

Description

05.VIII.1964 Wielka Brytania Opublikowano: 30.Y.1968 55507 KI. 12 o, 17/04 MKP C 07 c UKD ai|iL Twórca wynalazku: Erie Walton Wlasciciel patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania N-benzylo-N', N"-dwumetyloguanidyny i jej soli addycyjnych z kwasami Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-benzylo-N\ N"-dwumetyloguanidyny oraz jej addycyjnych soli z kwasami.Guanidyny stanowia przedmiot wzrastajacego zainteresowania, zwlaszcza farmakologii. W ostat¬ nich latach opisano szereg guanidyn, wykazujacych dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi. Wia¬ domo takze, ze niektóre alkiloguanidyny sa cen¬ nymi srodkami w leczeniu nadcisnienia. Do grupy tych guanidyn naleza guanidyny benzylowe jak: N-benzylo-N', N^-dwumetyloguanidyna; N-2-bro- mobenzyloguanidyna; N-2,4-dwuchlorobenzylogua- nidyna; N-2-bromobenzylo-N', N"-dwumetylogua- nidyna; N-2-chlorobenzylo-N', N-2-metylobenzylo-N', N"-dwumetylogua- N"-dwumetylogua- nidyna; nidyna; N-3-metylobenzylo-N', N"-dwumetylogua- nidyrna.Równiez znana jest grupa 2-tenyloguanidyn o dzialaniu obnizajacym cisnienie, na^ przyklad N, N,-dwumetylo-N"-2-tenyloguanidyna oraz N, N'- -dwumetylo-N"'-3-metylo-2-tenyloguanidyna.Oprócz tego nastepujace guanidyny opisano jako uzyteczne w leczeniu nadcisnienia: 2-(3-metylofe- ndksy)-etyloguanidyna; 3-fenoksypropyloguamidyna (J. Pharmacol. 1964, 143, 374); 2-guanidynometylo-l, 4-benzodioksan („guanoxan") (opis patentowy Pld.Afrykanski nr 63/2146, British Medical Journal, 15 luty 19)B4 str. 398); 2-(2,6-dwuchlorofenyloksy)-ety- loaminoguanidyna (British Medical Journal 15 luty 1964 str. 402); N-guanylo-tetra-hydroizochinolina 10 15 20 25 30 2 i 2-(octohydro-l-azocinylo)-etyloguanidyna („gua- nethidine") (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.928.829).Poza tym, guanidyny staly sie ostatnio przedmio¬ tem zainteresowania chemoterapii oraz w wielu in¬ nych dziedzinach.Tak na przyklad takie alkiloguanidyny, jak N- heksadecylo-N\ N"-dwumetyloguanidyna wykazuja korzystne dzialanie lecznicze, a w szczególnosci wy¬ razne dzialanie rebakobójcze.Ponadto guanidyny s-a szczególnie cenione przy syntezach chemicznych. Na przyklad stosuje sie je w syntezach pirymidyn lub innych waznych zwiaz¬ ków heterocyklicznych. Same guanidyny mozna wy¬ twarzac wieloma sposobami. Jedrna z metod ogólnie przyjeta polega na reakcji podstawionego przy ato¬ mie siarki izotiomocznika z amoniakiem albo pierw- szorzedowa lub drugorzedowa amina. Podstawiony przy atomie siarki izotiomocznik, stosowany jako produkt wyjsciowy, mozna otrzymac w drodze reak¬ cji odpowiedniego tiomocznika z czynnikiem alki¬ lujacym, takim jak jodek metylowy, w celu wpro¬ wadzenia odpowiedniego podstawnika weglowo¬ dorowego przy atomie siarki.Stwierdzono, ze podstawiona w szczególny sposób guanidyne, a mianowicie N-benzylo-N', N" -dwu- metyloguanidyne mozna bardzo latwo i z dobra wydajnoscia wytwarzac z odpowiedniego N-benzy- loimidu kwasu weglowego, (który wytwarza sie z niepodstawionego przy azocie imidoweglanu. Zgo- 555073 55507 4 dnie z tym, przedmiotem wynalazku jest sposób wy¬ twarzania N-benzylo-N', N"-dwumetyloguanidyny, polegajacy kia tym, ze niepodstawiony przy azocie imidoweglan dwualkilu poddaje sie reakcji z ben- zyloamina w postaci soli lub z wolna betazyloamina z dodatkiem kwasu i na powstaly N-benzyloimi- doweglan dziala sie metyloamina w postaci soli lub w obecnosci kwasu, przy czym powstaje zada¬ na N-benzylo-N', N"-dwumetyloguanidyna w po¬ staci jej addycyjnej soli z kwasem.Wedlug wynalazku pierwsza reakcja procesu fc przebiega wedlug schematu 1, w którym X oznacza * grupe benzylowa, R oznacza grupe alkilowa, a G oznacza reszte kwasowa. Reakcja ta przebiega lat¬ wo w temperaturze — 10 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej i w srodowisku wodnym lub wodno-alkoholowym, przy czym powstajacy N-benzyloimidoweglan dwualkilu wytraca sie.Wskazane jest stosowac benzyloamine w postaci jej soli z kwasem chlorowcowodorowym, zwlaszcza z kwasem chlorowodorowym.Stwierdzono, ze jako niepodstawiony przy azocie imidoweglan najkorzystniejszy jest imidoweglan etylu ze wzgledu na szczególnie odpowiednia roz¬ puszczalnosc w wódzie, a takze w zwykle stosowa¬ nych rozpuszczalnikach organicznych. Odpowiedni zwiazek metylowy, ze wzgledu na wysoka rozpusz¬ czalnosc w wodzie, jest mniej dogodny do dalszej syntezy, podczas gdy zwiazki zawierajace wyzsze grupy alkilowej, zwlaszcza wyzsze niz zwiazek n- -propylowy, sa w warunkach procesu .niedostatecz¬ nie rozpuszczalne i daja gorsze wydajnosci.Niepodstawione przy azocie imidoweglany wytwa¬ rza sie na drodze szeregu reakcji, polegajacych na traktowaniu alkalicznego roztworu cyjanku alka¬ licznego i alkoholu chlorowcem, redukowaniu po¬ wstalego N-chlorowcoimidoweglanu alkilowego czynnikiem redukujacym, takim jak alkaliczny ar- senin lub siarczyn, w celu usuniecia halogenowego N-podstawnika. W pierwszej reakcji srodowisko al¬ kalicznie uzyskuje sie korzystnie przez zastosowanie wodorotlenku sodu. Jako cyjanek stosuje sie cy¬ janek sodu lub potasu, a jako alkoBol — alkohol etylowy lab metylowy, zas jako chlprowiec korzyst¬ nie chlor, mniej korzystnie brom.Chlorowiec wprowadza sie do srodowiska reakcji az do otrzymania pH = 8,0. W takich warunkach N-chlorowcoimidoweglan dwuetylu lub dwumetylu uzyskuje sie z dobra wydajnoscia. W celu uniknie¬ cia rozkladu korzystnie jest stosowac do redukcji N-chlorowcoimidoweglan swiezo otrzymany. Jako alkaliczny arsenki stosuje sie najkorzystniej arse- nin potasu, a jako siarczyn — siarczyn sodowy.Alkaliczne srodowisko reakcji uzyskuje sie korzyst¬ nie przez dodanie wodorotlenku sodu lub potasu, w zaleznosci od rodzaju soli uzytej jako czynnik redukujacy. Normalne chlodzenie jest nieodzowne przy pracy na duza skale. W takich warunkach niepodstawiony przy azocie imidoweglan otrzymuje sie nie tylko z dobra wydajnoscia, lecz ogólnie jest on dostatecznie czysty i nadaje sie do natychmia¬ stowego dalszego uzycia.Wedlug wynalazku druga faza procesu przebiega zgodnie ze schematem 2, w którym symbole X, R oraz G maja wyzej podane znaczenie. N-benzy¬ loimidoweglan reaguje z metyloamina w postaci soli lub w obecnosci kwasu, przy czym w wyniku tej reakcji otrzymuje sie bezposrednio zadana sól ad¬ dycyjna guanidyny z kwasem. Szczególnie korzyst- 5 ne jest,, jezeli w mieszaninie reakcyjnej znajduje sie tylko jeden równowaznik molowy kwasu w sto¬ sunku do N-benzyloimidoweglanu, przy czym do¬ godnie jest wprowadzic ten kwas w postaci addy¬ cyjnej soli metyloaminy. Stwierdzono bowiem, ze 10 kwas uzyty w wyzszym stosunku molowym pówo^ duje zanieczyszczenie produktu, a przy uzyciu kwa¬ su w nizszym stosunku uzyskuje sie nizsza wydaj¬ nosc produktu. Jako kwas korzystnie jest stoso¬ wac kwas siarkowy i wówczas N-benzylo-N', N"- 15 dwumetyloguanidyne otrzymuje sie i wyosabnia w postaci siarczanu.Poniewaz, jak wyzej wspomniano, N-benzyloimi¬ doweglan mozna latwo otrzymywac z benzyloa- miny, przeto sposobem wedlug wynalazku mozna 20 dogodnie wytwarzac N-benzylo-N', N"-dwumetylo- guanidyne ze stosunkowo latwo dostepnej benzylo- aminy oraz metyloaminy, za pomoca procesu obej¬ mujacego tylko dwie fazy. Poza tym reakcja wedlug schematu 2 zachodzi w warunkach bardzo lagod- 25 nych, czesto bez ogrzewania, zasadniczo w tempe¬ raturze ponizej 30°C i powyzej 0°C, na przyklad w temperaturze pokojowej, korzystnie w roztwo¬ rze wodno-alkoholowym. Zazwyczaj reakcja dobie¬ ga konca w tych warunkach w ciagu kilku godzin, 30 a wydajnosc wynosi 85% lub wiecej, co jest szcze¬ gólnie wazne w procesach na skale przemyslowa.Sposób wedlug wynalazku stanowi wiec bardzo do¬ godna metode wytwarzania.pochodnych guainidyny.Zgodnie z wynalazkiem wskazane jest stosowa- S5 nie metyloaminy w ilosci nieco wiekszej, niz wy¬ nikajacej z obliczen stechiometrycznych. N-benzy¬ loimidoweglan, stosowany jako surowiec w drugim etapie procesu, korzystnie jest stosowac w postaci N-benzyloimidoweglanu dwualkilowego, w którym 40 kazda z grup alkilowych zawiera nie wiecej niz 6, a zwlaszcza tylko 2 atomy wegla* Wytwarzane zgodnie z wynalazkiem addycyjne sole guanidyny z kwasami mozna przeprowadzac w wolna zasade lub w inne sole za pomoca reakcji 45 z zasada lub kwasem albo jego sola, na przyklad w.roztworze lub w kolumnie z wymieniaczem jo¬ nowym. W ten sposób wytwarza sie na przyklad takie sole jak siarczany, jodowodorki, chlorowodor¬ ki, mleczany, cytryniany, winiany, bursztyniany, 60 szczawiany, p-tolueno-sulfoniany i maleiniany.Druga faze procesu wedlug wynalazku mozna tez prowadzic dwustopniowo, a mianowicie najpierw prowadzi sie reakcje z metyloamina bez kwasu i otrzymuje sie odpowiedni izomocznflc, który na- 55 stepnie w drugim stopniu poddaje sie reakcji z so¬ la metyloaminy lub z metyloamina w obecnosci kwasu, przy czym powstaje zadana guanidyna.Stwierdzono, ze reakcja pierwszego stopnia prze¬ biega wedlug schematu 3, w którym X oraz R ma¬ to ja wyzej podane znaczenie, zais reakcja drugiego stopnia zachodzi wedlug schematu 4, w którym X, R oraz G maja wyzej podane znaczenie. Powsta¬ jacego posrednio izomocznika nie wyosabnia sie, a kwas korzystnie jest wprowadzac w postaci soli 65 addycyjnej izomocznika lub metyloaminy.55507 Omawiane tu N-benzyloimidoweglany o ogólnym wzorze X.N : C(OR)2, w którym X oraz R maja wy¬ zej podane znaczenie, sa zwiazkami nowymi i sta¬ nowia cenne materialy wyjsciowe w wielu synte¬ zach chemicznych.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nizej podanych przykladach, w których cisnie¬ nie jest podane w mm slupa rteci.Przyklad I. 58 g roztworu imidoweglanu dwu¬ etylu (przygotowanego wedlug opisu Sandmeyera Ber. 19,862) w okolo 100 ml wody wlewa sie do 60 g wodnego roztworu benzyloaminy przy stalym recznym mieszaniu i zobojetnia kwasem solnym (calkowita objetosc okolo 200 ml). Otrzymany olej, który szybko sie oddziela, ekstrahuje sie eterem, wyciag suszy wodorotlenkiem sodu i poddaje de¬ stylacji, otrzymujac N-benzyloimidoweglan dwu¬ etylu o temperaturze wrzenia 142°C/18 mm, z wy¬ soka wydajnoscia. 26 g N-benzyloimidoweglanu dwuetylu, 10,5 g siarczanu metyloaminy, 80 ml 33%-owego roztworu metyloaminy w etanolu i 20 ml wody miesza sie i mechanicznie potrzasa do uzyskania jednorodne- go roztworu (okolo 2 godzin). Po dalszych 15 go¬ dzinach w temperaturze pokojowej produkt, który przeksztalca sie w mase krystaliczna, odparowuje sie do sucha, a pozostaly osad wykrystalizowuje z mieszaniny alkoholu metylowego z acetonem otrzymujac siarczan N-benzylo-N', N"-dwumety- loguanidyny o temperaturze topnienia 289° z obja¬ wami rozkladu.Przyklad II. Roztwór 181 g cyjanku sodowe¬ go i 240 g wodorotlenku sodowego w 350 ml meta¬ nolu i 1800 ml wody miesza sie starannie w tem¬ peraturze 0°C i tratetuje gazowym chlorem az do otrzymania pH = 8,0, co trwa okolo 2 godzin.Otrzymany staly produkt o barwie bialej i o tem¬ peraturze topnienia 20°C sklada sie przewaznie z N-chloroimidoweglanu dwumetylu. Produkt ten oddziela sie, przeplukuje woda w temperaturze 0°C i pozostawia az do przeksztalcenia sie w olej, z którego usuwa sie mala ilosc wody. 80 g tego oleju i 80 ml lOn roztworu wodorotlenku sodowe¬ go zalewa sie naprzemian malymi porcjami do roz¬ tworu 105 g siarczynu sodowego w 350 ml wody, wstrzasajac silnie i chlodzac w celu utrzymania temperatury ponizej 40°C. Olej w duzej mierze ulega przy tym rozpuszczeniu.Po zakonczeniu dodawania wspomnianych zwiaz¬ ków, dodaje sie 50 g stalego wodorotlenku sodowe¬ go i chlodzi. Mieszanine odsacza sie dla oddzielenia soli, które przemywa sie eterem i przesacz ekstra¬ huje eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad wo¬ dorotlenkiem sodowym i poddaje frakcjonowanej destylacji, uzyskujac imidoweglan dwumetylu o temperaturze wrzenia 111—120°C. 8,9 g otrzymanego produktu w 50 ml wody trak¬ tuje sie 14,4 g chlorowodorku benzyloaminy w 50 ml wody. Po uplywie 15 minut w temperaturze po¬ kojowej ekstrahuje sie otrzymana emulsje eterem i wysuszony wyciag poddaje destylacji. Frakcja o temperaturze wrzenia 123—125°C/16 mm sklada sie z N-benzyloimidoweglanu dwumetylu. 1,47 g tego produktu, 0,66 g siarczanu metylo¬ aminy w 2,2 ml wody oraz 12 ml 33%-wego roz¬ tworu metyloaminy w alkoholu etylowym wstrzasa sie okolo 2 godzin az do uzyskania klarownego roz¬ tworu. Po uplywie dalszych 18 godzin oddziela sie 5 otrzymany staly produkt, który po przekrystalizó- waniu z metanolu-acetonu daje siarczan N-bemzy- lo-N', N"-dwumetyloguanidyny o temperaturze to¬ pnienia 286—287°C.Przyklad III. Roztwór 96 g wodorotlenku so¬ lo dowego i 72 g cyjanku sodowego w 260 ml n-pro- panolu i 152 ml wody w temperaturze 0° miesza sie starannie i chloruje w ciagu \% godziny. War¬ stwe oleista ekstrahuje sie eterem, a z wyciagu po odparowaniu eteru otrzymuje olej, bedacy miesza- 15 nina N-chloroimidoweglanu dwu-n-propylu oraz imidoweglanu dwu-n-propylu. 83 g tego produktu wlewa sie do roztworu 51 g tlenku arsenawego i 138 g wodorotlenku potaso¬ wego w 550 ml wody i mieszanine wstrzasa ener- 20 gicznie w temperaturze 45°C w ciagu 1 godziny i nastepnie ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu wy¬ ciagu odparowuje sie eter i pozostalosc poddaje destylacji. Frakcja wrzaca w temperaturze 19-— 82°C/17 mm stanowi imidoweglan dwu-n-propylu 25 w postaci oleju o miernej rozpuszczalnosci w wo¬ dzie.Emulsje 6,45 g tego produktu w 380 ml wody traktuje sie 7,17 g chlorowodorku benzyloaminy w 25 ml wody i utrzymuje w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut, po czym ekstrahuje sie eterem, wyciag suszy i poddaje destylacji. Otrzymuje sie N-benzyloimidoweglan dwu-n-propylu o tempera¬ turze wrzenia 160—162°C/16 mm. 35 Mieszanine 1,2 g tego produktu, 0,4 g siarczanu metyloaminy, 3 ml wody i 10 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu wstrzasa sie co pewien czas w ciagu 3 dni. Otrzymany staly produkt prze- krystalizowuje sie dwukrotnie z metanolu/ace- 40 tonu, otrzymujac siarczan N-benzylo-N" N"-dwu- metyloguanidyny o temperaturze topnienia 275— 280°C.Przyklad IV. Roztwór N-chloroimidoweglanu dwuetylu miesza sie energicznie z wodnym roztwo- 45 rem siarczynu sodowego, zawierajacym wodorotle¬ nek sodowy, az do otrzymania dobrze wymieszanej mieszaniny dwóch faz. Reakcja dobiega ciagu 2—3 godzin w temperaturze 20—25°C, po czym oddziela sie warstwe toluenowa zawierajaca 60 imidoweglan dwuetylu i bez dalszego oczyszczania stosuje dalej do wytwarzania N-benzyloimidowe¬ glanu dwuetylu.Wodny roztwór benzyloaminy zobojetnia sie wodnym roztworem kwasu solnego i miesza ener¬ gicznie z toluenowym roztworem imidoweglanu dwuetylu w temperaturze pokojowej w ciagu oko¬ lo 3 godzin. Warstwe toluenowa, zawierajaca su¬ rowy N-benzyloimidoweglan -dwuetylu plucze sie woda, oddestylowuje toluen i pozostalosc stosuje bez oczyszczania do wytwarzania siarczanu N-ben¬ zylo-N', N"-dwumetyloguanidyny.Zawiesine, otrzymana przez zmieszanie wodnego roztworu siarczanu monometyloaminy, wodnego 65 roztworu monometyloaminy, etanolu i surowego N- 55 6055507 benzyloimidoweglanu dwuetylu, miesza sie mecha¬ nicznie w temperaturze pokojowej w ciagu 1—2 godzin az do zupelnego zmieszania, po czym roz¬ twór pozostawia sie w spokoju na okres 15—24 go¬ dzin. Po oddestylowaniu nadmiaru aminy, wody i alkoholu wyosabnia sie i oczyszcza siarczan N- benzylo-N', N"-dwumetyloguanidyny.Przyklad V. Roztwór 3 g N-benzyloimidowe- glanu dwuetylu w 33% roztworze metyloaminy w etanolu pozostawia sie w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zobojetnia sie rozcienczanym kwasem jodowodorowym, po¬ nownie odparowuje i pozostalosc przekrystalizowu- je z mieszaniny n-propanolu z eterem, otrzymujac j odowodorek N-benzylo-O-etylo-N^-metyloizomo- cznika o temperaturze topnienia 93—95°C.Izomocznik otrzymany z tego jodowodorem zo¬ bojetnia sie starannie 2n kwasem siarkowym, kla¬ rowny i obojetny roztwór plucze eterem lub tolue¬ nem i wodny roztwór siarczanu N-benzylo-O-etylo- N'-metyloizomocznika, wolny od eteru wzglednie to¬ luenu, stosuje do dalszej syntezy. Mianowicie trak¬ tuje sie go 160 ml 33% roztworu etanolowego me¬ tyloaminy lub 40% roztworu wodnego metyloami¬ ny oraz taka iloscia etanolu, aby uzyskac calkowi¬ te rozpuszczenie. Klarowny roztwór pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 18 godzin, po czym odparowuje sie go do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostale biale krysztaly przekry- stalizowuje z mieszaniny metanolu z acetonem, uzyskujac siarczan N-benzylo-N', N"-dwumetylo- guanidyny. 10 25 1 8 PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania N-benzylo-N', N"-dwu- metyloguataiidiyny i jej soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze niepodstawiony przy azocie imidoweglan dwualkilu poddaje sie dzia¬ laniu benzyloaminy w postaci soli lub wolnej benzyloaminy w obecnosci kwasu, a powstaly N-benzyloimidoweglan poddaje nastepnie reak¬ cji z metyloamina w obecnosci kwasu lub z ad¬ dycyjna sola kwasowa metyloaminy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie ilosc kwasu równowazna molowo w stosunku do ilosci N-benzyloimidoweglanu za¬ wartego w mieszaninie reakcyjnej.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze metyloamine stosuje sie w ilosci wiekszej od wynikajacej z obliczen stechiometrycznych.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcji z niepodstawionym przy azocie imido- weglanem dwualkilu poddaje sie benzyloamine w postaci chlorowcowodorku, zwlaszcza chloro¬ wodorku benzyloaminy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcji z metyloamina poddaje sie N-benzylo¬ imidoweglan dwualkilu, w którym kazda z obu grup alkilowych zawiera nie wiecej niz 6 ato¬ mów wegla, korzystnie N-benzyloimidoweglan dwuetylu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1—5, znamienny tym, ze addycyjna sól guanidyny z kwasem przeksztal¬ ca sie w wolna zasade lub w inna sól za po¬ moca reakcji z zasada wzglednie z kwasem lub jego sola. -OR X.NH2.HG + HN-C ^OR - X.N;C ^OR ^0R +NH<.G Schemat 1 w -NH.ChL X.N:C +2CH3.NH2+HG—X.N:C ^OR ^ .HG+2H0R NH.CH, Schemat 2 -OR X.N: \ OR -OR + CH3NH2 -X.N:C + H0R W.CH, Schemat 3 -OR men, X.N:C +CH3NH2+H6—X.N:C \ 'NH.CH3 NH.CH3 HG+HOR Schemat 4 Zaklady Kartograficzne, Wroclaw — C/359, 310 PL