PL48873B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 30.XII.1964 48873 KI. 12 p, 7/01 MKP C07d *HkH JBIBU V UKD W*i s^^i»!!!!!i*! *egol Wlasciciel patentu: J. R. Geigry A.G., Bazyleja (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych sulfaniloamidu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych sulfaniloamidu, o wartosciowych wlas¬ ciwosciach chemoterapeutycznych.Stwierdzono, ze zwiazki, o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom chloru lub nizsza reszte alkoksylowa, posia¬ daja wyibitne dzialanie przeeiwbakteryjine. W zwiaz¬ kach o wzorze 1, Rx i R2 przede wszystkim ozna¬ czaja atomy chloru, grupe metoksylowa, n-propo- ksylowa lub izopropoksylowa, poza tym, np. reszte etoksylowa.Sposób wytwarzania tych nowych zwiazków po¬ lega na wprowadzeniu w reakcje soli, zwlaszcza so¬ li metalu alkalicznego zwiazku, o wzorze ogól¬ nym 2, w iktórym X oznacza grupe aminowa lub zawierajaca azot reszte, zwlaszcza grupe acyloami- nowa lub nitrowa, która mozna przeprowadzic w wolna grupe aminowa, z pochodna prymidyny, o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2, maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, nizsza reszte alkilomer- kapto — lub alkilosulfonylowa i w razie potrzeby w dowolnej kolejnosci produkt reakcji poddaje sie hydrolizie lub redukcji, w celu przeprowadzenia grupy X w wolna grupe aminowa i ewentualnie atom chloru Rt i (lub) R2 zastepuje sie nizsza reszta alkoksylowa. Reakcje prowadzi sie np. w odpowied¬ nim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwu- metyloformamid, acetamid, NjN-dw^umetyloaceta- 10 15 20 25 30 mid lub tlenosiarczek dwumetylu, podczas ogrze¬ wania.Jako zawierajace azot reszty, dajace sie przez hydrolize przeprowadzic w wolne grupy aminowe, wchodza w gre np. reszty acyloaminowe, jak reszta acetoaminowa lub nizsze reszty karboalkoksyami- nowe lub podstawione grupy iminowe, jak reszta, benzyloidenoaminowa lub reszta p-dwumetylo- aminobenzylidenowa, lub jako reszty dajace sie ^przeprowadzic w wolna grupe aminowa przez re¬ dukcje np. reszta fenyloazowa lub p-dwumetylo- aminofenyloazowa, nastepnie reszta karbobenzylo- oksyaminowa lub benzylidenoaminowa.W przypodku zastepowania atomu chloru Ri i (lub) R2 przez nizsza reszte alkoksylowa wprowadza sie w reakcje odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1 z równowaznikowa iloscia lub ewentualnie z po¬ dwójna iloscia nizszego alkanolanu metalu alka¬ licznego. Przede wszystkim zastepuje sie dwa ato¬ my chloru odpowiadajace Ri i R2 przez dwie resz¬ ty alkoksylowe lub w przypadku wystepowania nizszej reszty alfcoksylowej Ri, atom chloru R2 zastepuje sie nizsza reszta alkoksylowa.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa zna¬ ne i wytjwarza sie je w znany sposób.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na wprowadzeniu w reakcje, zdolnej do reakcji funkcjonalnej pochodnej kwasu sulfonowe¬ go, zwlaszcza chlorku lub bromku, o wzorze ogól¬ nym 4, w którym X* oznacza grupe zawierajaca 4887348873 azot, dajaca sie przeprowadzic w grupe aminowa, zwlaszcza grupe acyloaminowa lub nitrowa, z pod¬ stawiona aminopirymidyna o wzorze ogólnym 5, w którym Bx i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas i produkt reakcji w dowolnej kolejnosci poddaje sie hydrolizie lub redukcji, w celu przeprowadzenia £rupy X;' w wolna grupe aminowa i w razie zycze¬ nia Ktom chloru Rx i (albo) R2 zastepuje sie nizsza reszta alkoksylowa.Reakcje zdolnej do redukcji funkcjonalnej po¬ chodnej kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 4, z podstawiona aminopirymidyna o wzorze ogól¬ nym 5 prowadzi sie np. w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, aceton, tetrahydrofuran, przy czym do¬ daj e sie jako srodek wiazacy ikwas np. N,N-dwu- izopropyloetyloamine, trójetyloamime, pirydyne lub kolidyne.O ile Ki i (albo) R2 podstawione sa nizsza grupa alkoksylowa, reakcja moze równiez zachodzic przy zastosowaniu lugu sodowego, jako srodka wiazace¬ go kwas w jednofazowym ukladzie jak wodny roz¬ twór acetonu lub w dwufazowym ukladzie takim jak woda/eter. Hydrolize majaca na celu uwolnie¬ nie znajdujacej sie w polozeniu para grupy amino¬ wej prowadzi sie przede wszystkim za pomoca hy¬ drolizy kwasowej, np. za pomoca rozcienczonego kwasu solnego przy umiarkowanym ogrzewaniu.Redukcje wyzej wymienionych redukujacych sie lufo redukcyjnie odszczepialnych grup mozna naogól prowadzic na drodze katalitycznej np. za pomoca wodoru w obecnosci niklu Raney'a w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, jednakze wchodza w gre równiez metody chemiczne np. redukcja grup nitrowych oraz azowych za pomoca zelaza w kwasie octowym lub solnym. Redukujaca sie do grupy aminowej reszta moze byc reszta nitrylowa, która trzema wartowosciami N= jest zwiazana z pierscieniem beznenowym. Stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe aminopirymidyny, o wzorze ogól¬ nym 5 mozna otrzymac np. przez reakcje 2,4,5,6- -czterochloropirymidyny z 1 molem amoniaku i ewentualnie przez dalsza reakcje utworzonej 4^amino-2,5,6-trójchloropirymidyny z jednym lub dwoma molami alkanolanu metalu alkalicznego.Nowe pochodne sulfaniloamidu odpowiadajace wzorowi ogólnemu 1, sa odpowiednie do wytwarza¬ nia leków, do wewnetrznego lub zewnetrznego sto¬ sowania. Laczy sie je w tym celu z odpowiednimi nosnikami i wytwarza tab|elki, drazetki, czopki lub syropy ewentualnie sporzadza z nich proszki lub napelnia tymi proszkami kapsulki, w dawkach jednostkowych. Moga one równiez znajdowac za¬ stosowanie w postaci soli np. sodowych, potaso¬ wych, litowych, magnezowych lub wapniowych albo soli organicznych z organicznymi zasadami, takimi jalk etyloamina, dwumetyloamina, dwuetyloamina, morfolina, etylenodwuamina, aminoetanol, dwu- etyloaminoetanol, dwuetanoloamina lub trójetano- loamina, które reaguja obojetnie lub slabo alka¬ licznie i sa czesciowo w wodzie rozpuszczalne.Znajduja one równiez zastosowanie np. jako wodne roztwory do injekcji.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków. Temperatury sa podane w stopniach Celsjusza. 5 Przyklad I. 10.9 g 2,4,5,6-tetrachloropiry- midyny rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyioformami- diu i w trakcie mieszania wkrapla do zawiesiny z 19,4 g sulfaniloamidu sodowego w 50 ml dwu¬ metyioformamidu w temperaturze pokojowej. Reak- " 10 cja jest slabo egzotermiczna. W razie potrzeby utrzymuje sie temperature 30CC przez oziebienie od czasu do czasu. Po okolo 30 minutach miesza¬ nine reakcyjna steza sie w wysokiej prózni na lazni o temperaturze najwyzej 30°C. Pozostalosc zakwa- 15 sza sie niewielka iloscia kwasu octowego, po czym miesza z 10°/o-owym roztworem weglanu sodowego.Odsacza sie czesci nierozpuszczone i przesacz trak¬ tuje jednorazowo eterem. Wodny roztwór dopro¬ wadza jsie do wartosci pH = 3 i otrzymuje naj- 20 pierw produkt oleisty, nastepnie krystalizujacy, który przekryistlizowuje sie z octanu etylu. Otrzy¬ muje sie 4-sulfaniloamido-2,5,6-trójchloropirymi- dyne, o temperaturze topnienia 210—211° (rozklad).W analogiczny sposób otrzymuje sie stosujac 25 N4-acetylosulfaniloamid sodowy 4-(N4-acetylosulfa- niloamido)-2,5,6-trójchloropirymidyne, która po krystalizacji z wodnego alkoholu topnieje z rozkla¬ dem, w temperaturze okolo 245°. Stosujac 4-nitro- benzenosulfonamid sodowy otrzymuje sie 4-(4'-ni- 30 trobenzenosulfonamid - 2,5,6, - trójchloropirymidyne, która po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu topnieje w temperaturze 199—200°.Przyklad II. 2,4 g 4-sulfaniloamido-2,5,6- 35 -trójchloropirymidyny ogrzewa sie do wrzenia z roztworem 1 g sodu w 70 ml absolutnego metanolu w ciagu 18 godzin, pod chlodnica zwrotna. Rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie, pozostalosc w wodzie rozpuszcza i wodny roztwór doprowadza do war- 40 tosci pH = 5 za pomoca kwasu octowego. Osad od¬ sacza sie i przdkrystalizowuje z izopropanolu, przy czym otrzymuje sie — sulifaniloamido-2,6-dwume- toksy-5-chloropirymidyne, o temperaturze topnie¬ nia 202—203°. W analogiczny sposób otrzymuje sie 45 z 4-sulfaniloamido-2-metoksy-5,6-dwuchloropiry- midyny 4 - sulfaniloamido - 2,6 - dwumetdksy - 5 - -chloropirymidyne, która po przekrystalizowaniu z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 202—203° i jest identyczna z wyzej podanym pro¬ duktem. Odpowiednio mozna otrzymywac 4-(N4- -acetylosufaniloamido)- 2,6- dwumetoksy-5-chloro- pirymidyne, która po przekrystalizowaniu z dwu¬ metyioformamidu i wody topnieje z rozkladem, w temperaturze 229—230°, 4-(4,nitrobenzenosulfonami- do)-2,6-dwumetoksy-5-chloropirymidyne, topnieja¬ ca po krystalizacji z acetonu w temperaturze 212— —214°. Stosujac n-propanol mozna otrzymac w ana¬ logiczny sposób 4-sulfaniloamido-2-6-dwu-nHpropo- ksy-5-chloropirymidyne, która po krystalizacji z 60 metanolu topnieje w temperaturze 205—207°.Przyklad III. 2,1 g 4,5-dwuchloro-2,6-dwu- metoksypirymidyny i 5,8 g sulfaniloamidu sodo¬ wego miesza sie z 6 g acetamidu w temperaturze M 100° w ciagu 2 godzin. Nastepnie pozostawia sie 50 5548873 mieszanine reakcyjna do oziebiania, miesza z mala iloscia wody ii zakwasza 2 n kwasem solnym. Osad odsacza sie i miesza w ciagu 1—2 godzin z 10%- owym roztworem weglanu sodowego. Nierozpusz- czone substancje odsacza sie i przesacz doprowadza kwasem solnym do wartosci pH = 3. Wytracona surowa 4-sulfaniloamido-2,6-dwumetoksy-5-chloro- pirymidyne przekrystalizowuje sie z izopropanolu.Temperatura topnienia 202—203°.Przyklad IV. 3,86 g otrzymanej sposobem z przykladu II 4-(N4-acetylosulfaniloamido)-2,t)-me- toksy-5^chloropirymidyny ogrzewa sie do wrzenia z mieszanina 30 ml metanolu i 5 ml stezonego kwa¬ su solnego w ciagu 1 godziny, po czym w prózni zateza. Do pozostalosci dodaje sie 2 n roztworu weglanu sodowego az do osiagniecia wartosci pH = 4—5. Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 4-sulfaniloamido- -2,6-dwiimetoksy-5-chloropirymidyne, o tempera¬ turze topnienia 202—203°.Przyklad V. 2,55 g otrzymanego sposobem z przykladu II 4-(4,-nitrobenzenosulfonamido)-2,6- -dwumetoksy-5-chloropirymidyny w 100 ml me¬ tanolu uwodarnia sie w obecnosci niklu Raney'a jako katalizatora, w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem. Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje w prózni. Pozostalosc roz- puszacza sie w 30 ml 2 n kwasu solnego, z którego po krótkim czasie wytraca sie krystaliczny chloro¬ wodorek 4-sulfaniloamido-2,6-dw,umetoksy-5-chlo- ropirymidyny, który po (krystalizacji z mieszaniny metanolu i izopropanolu topnieje w temperaturze ]94—195° z rozkladem.Chlorowodorek rozpuszcza sie w 2 n roztworze weglanu sodowego i kwasem solnym wytraca przy wartosci pH = 5 wolna zasade. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie czysta 4-sulfanilo- amido-2,6-dwumetoksy-5-chloropirymidyne (iden¬ tyczna z otrzymana wedlug przykladu IV).Przyklad VI a). 9,91 g 4-amino-2,5,6-trój- chloropirymidyny ogrzewa sie do wrzenia z roz¬ tworem 4,6 g sodu w 150 ml absolutnego metanolu pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin. Rozpusz¬ czalnik-oddestylowuje sie w prózni, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie i roztwór doprowadza kwasem octowym do wartosci Ph = 6. Osad od¬ sacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu i otrzy¬ many roztwór suszy nad siarczanem sodowym.Z mieszaniny 1: 1 'heksanu i chlorku metylenu kry¬ stalizuje czysta 4-amino-2,6-dwumetokcy-5-chloro- pirymidyna, o temperaturze topnienia 163—165°. b). Do 1.90 g 4-amino-2l6-dwumetoksy-5- chloro- pirymidyny w 5 ml pirydyny dodaje sie podczas oziebiania lodem i mieszania malymi porcjami "2,4 g chlorku N4-acetylosulfanililu. Po pozostawie¬ niu w ciagu trzech dni w temperaturze pokojowej, zawiesine steza sie w prózni, a pozostalosc rozcie¬ ra z 15 ml 2 n lugu sodowego. Przesacza sie, a prze¬ sacz ogrzewa w ciagu dwóch godzin na lazni wod¬ nej. Otrzymany roztwór doprowadza sie do wartosci pH = 5 za pomoca rozcienczonego 1: 1 kawsu sol¬ nego. Produkt jest identyczny z 4-sulfaniloamido- -2,6-dwumetoksy-5-chloropirymidyna, wedlug przykladu IV. otrzymana 20 30 Przyklad VII. a). 2,3 g 4'metylotio-2,5,6-trój- 5 chloropirymidyny dodaje sie do roztworu 0,57 g sodu w *0 ml metanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po oddestylowaniu roz¬ puszczalnika rozciera sie pozostalosc z 20 ml wody, odsacza i po wysuszeniu krystalizuje z heksanu. 10 4 - metylotio-2,6^dwumetoksy - 5 - chloropirymidyna topnieje w temperaturze 92—94°. b) 1,5 g powyzszego tioeteru wprowadza sie por¬ cjami do 11,5 ml lS^/o-owego oziebionego lodem kwasu nadoctowego. Po 10 minutach ogrzewa sie 15 roztwór w ciagu 3 minut do temperatury 80° i od- destylowuje w prózni do suchosci. Pozostalosc roz¬ ciera sie z 10 ml wody, odsacza, suszy i krystalizuje z benzolu. Otrzymana 4-metylosulfonylo-2,6-dwu- metóksy-5-chloropirymidyna topnieje w tempera¬ turze 180—182°. c) 1,35 g powyzszego sulfonu rozpuszcza ,sie w 12 ml dwumetyloformamidu, po czym dodaje 2,08 g sulfaniloamidu sodowego i miesza 1 godzine w tem- 25 peraturze pokojowej, 2 godziny przy temperaturze lazni 40° i 15 godzin przy temperaturze lazni 80°.Nastepnie zageszcza sie w prózni i pozostalosc roz¬ puszcza w wodzie. Wartosc pH roztworu doprowa¬ dza sie za pomoca dwutlenku wegla do 8, chlodzi dwie godziny lodem i odsacza nadmiar sulfanilo¬ amidu. Przesacz zadaje sie rozcienczonym 1 :1 kwa¬ sem solnym do wartosci pg = 5, oziebia i osad od¬ sacza. Po krystalizacji z metanolu 4-sulfaniloamido- -2,6-dwumetoksy-5-chloropirymidyna topnieje w temperaturze 202—203° (patrz przyklad IV).Przyklad VIII. 5,0 g 5-chloro-4,6-dwuhydro- ksy-2-metoksypirymidyny dodaje sie porcjami do roztworu 7 ml dwumetyloaniliny i 14 ml tleno- 40 chlorku fosforu. Ogrzewa sie przy temperaturze lazni 105° w ciagu jednej godziny, po czym przy temperaturze lazni 125° w ciagu .dalszych IV* go¬ dziny podczas stalego mieszania, po czym oddesty- lowuje w prózni nadmiar tlenochlorku fosforu. Po- 45 zostalosc wylewa sie na lód i 3-krotnie ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie woda i su¬ szy nad siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu eteru 2-metoksy-4,5,6-trójchloropirymidyne prze- krystalizowuje sie z heksanu, po czym zwiazek ten 50 topnieje w temperaturze 74—76°. b) 11,0 g powyzszego zwiazku trójchlorowego roz¬ puszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu, dodaje 20,0 g sulfaniloamidu sodowego i miesza sie w cia¬ gu 15 godzin przy temperaturze lazni 50°. Rozpusz- 55 czalnik oddestylowuje sie w wysokiej prózni, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie W 100 ml wody i roztwór doprowadza do wartosci ng = 7—8 za pomoca sta¬ lego dwutlenku wegla. Wytracony nadmiar sulfa¬ niloamidu odsacza sie i przesacz doprowadza roz- 60 cienczonym 1 :1 kwasem solnym do wartosci Ph = 4, przy czym wytraca sie 4- sulfaniloamido- -2-metoksy-4,6-dwuchloropirymidyna, która topnie¬ je po krystalizacji z mieszaniny dwumetyloforma¬ midu i alkoholu, w temperaturze 182—183° z wy- 65 dzielaniem gazu.48873 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych sul- faniloamidu o wzorze ogólnym 1, w którym Rx i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy chlo¬ ru lub nizsze reszty alkoksylowe, znamienny tym, ze sól, zwlaszcza sól metalu alkalicznego zwiazku o wzorze ogólnym 2 w którym X. ozna¬ cza grupe aminowa, albo mogaca przejsc w gru¬ pe aminowa grupe zawierajaca azot, zwlaszcza grupe acyloaminowa lub nitrowa, wprowadza sie w reakcje z pochodna pirymidyny, o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru, reszte alkilomerkapto- lub alkilosulfonylowa i ewentualnie w dowolnej kolejnosci produkt reakcji poddaje hydrolizie lub redukcji w celu przeprowadzenia grupy X w wolna grupe aminowa i w razie zyczenia za- 15 8 stepuje sie atom chloru Ri i (albo) R2 nizsza resz¬ ta alkoksylowa. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zdolna do reakcji funkcjonalna pochod¬ na, zwlaszcza chlorek kwasu sulfonowego, o wzorze ogólnym 4, w którym X* oznacza grupe zawierajaca azot, mogaca przejsc w grupe ami¬ nowa, zwlaszcza grupe acyloaminowa lub grupe nitrowa wprowadza sie w reakcje z podstawio¬ na aminopirymidyna o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym Ri i R2 maja znaczenie podane wyzej, ewen¬ tualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas i w dowolnej kolejnosci produkt reakcji podda¬ je sie hydrolizie lub redukcji, w celu przepro¬ wadzenia grupy X' w wolna grupe aminowa i w razie zyczenia atom chloru Ri i (albo) R2 zastepuje sie reszta alkoksylowa. u *, wzórl i x-^ysoz-M2 wzórj? X,^=J-5^- OH wzór 4 wzór 3 HgN wzór S I Ol: ZG „Ruch" W-wa, zam. 1588-64 naklad 250 egz. PL