PL53173B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 26.VI.1967 53173 KI. 12 q, 14/04 MKP UKD colc Twórca wynalazku: Edward Jethro Cragoe, Jr.Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasów (4-acylofenoksy)-octowych zawierajacych grupe sulfinylowa lub sulfonylowa w pozycji 3 rodnika acylowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwa¬ sów (4-acylofenoksy)-octowych zawierajacych w pozycji 3 rodnika acylowego grupe sulfinylowa lub sulfonylowa, oraz nietoksycznych, farmakolo¬ gicznie tolerowanych soli addycyjnych tych kwa¬ sów. Zwiazki te sa aktywnymi srodkami moczo¬ pednymi, przy czym toksyczne efekty uboczne nie Wystepuja wcale lub tylko w niewielkim stopniu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, nizszy alkil na przyklad metyl, etyl, pro¬ pyl, izopropyl, butyl, pentyl, heksyl itp., nizszy alkil podstawiony atomami chlorowca np. 2,2,2- trójfluoroetyl, 2,2,2-trójfluoroizopropyl itp., cyklo- alkil o 3—6 atomach wegla w pierscieniu np. cy- klopentyl, cykloheksyl itp., cykloalkiloalkil o 3—5 atomach wegla w pierscieniu np. cyklopropylo- metyl, cyklobutylometyl, cyklopentyloetyl itp., gru¬ pe o wzorze 2, w którym X1 oznacza wodór, chlo¬ rowiec, nizszy alkil, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa lub niz¬ sza grupe alkilosulfonylowa np. metylosulfonylo- wa, lub grupe o wzorze 3, w którym X1 ma zna¬ czenie wyzej podane; R1 oznacza wodór lub nizszy alkil np, metyl, etyl, izopropyl, butyl itp.? X oznacza wodór, chlorowiec, grupe trójfluoromety¬ lowa, nizszy alkil lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym podstawione przy sasiednich atomach wegla pierscienia benzenowego dwa rodniki X mo¬ ga byc polaczone i tworzyc lancuch 1,3-butadie- 10 15 20 25 30 nylenowy (—CH=CH—CH=CH—); Z oznacza gru¬ pe —SO—R2 lub —S02—R2, w których R2 ozna¬ cza nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, heksyl itp., podstawiony nizszy alkil np. nizszy alkoksyalkil jak 2-metoksyetyl, 2-amino-2- -karboksyalkil np. 2-amino-2-karboksyetyl, niz¬ szy alkil podstawiony atomami chlorowca np. 3-chloropropyl, 3,3,3-trójfluoropropyl itp., alkoksykarbonyloalkil np. metoksykarbonylometyl (CH3OCOCH2—), etoksykarbonyloalkil itp., nizszy alkil podstawiony grupa karboksylowa (np.—CH2COOH), cykloalkil np. cyklopentyl, cyklo¬ heksyl itp., cykloalkiloalkil np. cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp., fenyl, podstawiony fenyl np. o wzorze 4, w którym X2 oznacza chlorowiec, nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa podstawio¬ na grupe trójfluorometylowa, grupe karboksylowa nizsza grupe alkilosulfonylowa np. metylosulfo- nowa itp., nizszy alkil podstawiony rodnikiem fenylowym, gdzie nizszy alkil oznacza nizszy lan¬ cuch alkilenowy o 1—5 atomach wegla np. ben¬ zyl, fenyloetyl itp., nizszy alkil podstawiony rod¬ nikiem fenylowym np. o wzorze 5, w którym X2 ma znaczenie wyzej podane, o wzorze 6, w którym R, R1 i X maja znaczenie wyzej podane, lub o wzorze —CnH2n—Z, w którym Z ma znaczenie wyzej podane, przy czym m oznacza wszedzie liczbe calkowita 1—4, a n = 1.Wedlug wynalazku korzystnie wytwarza sie zwiazki o wzorze 7, w którym R oznacza nizszy 5317353173 't 3 alkil lub nizszy alkil podstawiony atomami chlo¬ rowca, R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, X oznacza wodór, chlorowiec lub metyl, a takze dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylenowy (—CH=CH— —CH=CH—), Z oznacza grupe —SO—R2 lub —S02—R2, w których R2 oznacza nizszy alkil, a m oznacza liczbe calkowita 1—4.Sposób wedlug wynalazku polega na utlenianiu odpowiednich tiozwiazków o wzorze 8, w którym R. R1, R2, X, m i n maja wyzej podane znaczenie. ,s.F^kci&iJt8*prówadzi sie zasadniczo* w dwóch eta¬ pach, z których w pierwszym otrzymuje sie zwia¬ zek sulfinylowy, a w drugim — sulfonylowy. proces ten przebiega wedlug schematu 1, w któ- t,rym R, R1, R2, X, m i n maja znaczenie wyzej podane.Stwierdzono, ze szczególnie odpowiednim i wy¬ dajnym utleniaczem w procesie prowadzonym spo¬ sobem wedlug wynalazku jest nadtlenek wodoru; stwierdzono jednak równiez, ze stosunek nadtlen¬ ku wodoru do tiozwiazku w roztworze musi byc scisle kontrolowany. Na przyklad w przypadku stosowania równomolowych ilosci nadtlenku wo¬ doru i tiozwiazku otrzymuje sie glównie pochod¬ ny zwiazek sulfinylowy natomiast stosujac co najmniej 2 mole nadtlenku wodoru na 1 mol tio¬ zwiazku, otrzymuje sie pochodny zwiazek sulfo¬ nylowy.Pozadane wyniki uzyskuje sie zasadniczo przy zastosowaniu jakiegokolwiek rozpuszczalnika obo¬ jetnego, w którym rozpuszczaja sie substancje reagujace. Wytworzony zwiazek sulfinylowy i sul" fonylowy otrzymuje sie na ogól w postaci bialej stalej substancji, która ewentualnie oczyszcza sie droga krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, na przyklad alkoholu izopropylowego, ace- tonitrylu czy chlorku butylu.Stosowane jako reagenty w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 8, w którym R, R1, R2, X, m i n maja zna¬ czenie wyzej podane, wytwarza sie wieloma spo¬ sobami. Jeden z nich polega na reakcji kwasu {4-[2-(dwupodstawionego-aminometylu) - acylo]- -fenoksy}-octowego z merkaptanem, siarkowodo¬ rem lub z ich solami w obecnosci kwasnego we¬ glanu sodowego wedlug reakcji przedstawionej na rysunku jako schemat 2, w którym R, X, m i n maja znaczenie wyzej podane, R2 oznacza nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, heksyl itp., podstawiony nizszy alkil np. nizszy alkoksyalkil jak 2-metoksyetyl, 2-amino-2-karbo- ksyalkil np. 2-amino-2-karboksyetyl, nizszy alkil podstawiony atomami chlorowca np. 3-chloropro- pyl, 3,3,3-trójfluoropropyl itp., alkoksykarbonylo- alkil np. metoksykarbonylometyl (CH3OCOCH2—), etoksykarbonyloalkil itp., nizszy alkil podstawiony grupa karboksylowa (np. —CH2COOH), cykloalkil np. cyklopentyl, cykloheksyl itp., cykloalkiloalkil np. cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp., fenyl, podstawiony fenyl np. o wzorze 4, w któ¬ rym X2 oznacza chlorowiec, nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa podstawiona grupe trójfluoro- metylowa, grupe karboksylowa, nizsza alkilosul- fonylowa np. metylosulfonylowa itp., nizszy alkil 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 podstawiony rodnikiem fenylowym, gdzie niiszy alkil oznacza nizszy lancuch alkilenowy o 1—5 atomach wegla np. benzyl, fenyloetyl itp., nizszy alkil podstawiony rodnikiem fenylowym np. o wzorze 5, w którym X2 ma znaczenie wyzej po¬ dane, R3 oznacza nizszy alkil np. metyl, etyl itp., albo dwa rodniki R8 sa polaczone z atomem azo¬ tu, z którym sa zwiazane tworzac rodnik hetero¬ cykliczny np. piperydynowy, m oznacza wszedzie liczbe calkowita 1—4, a n = 1.Drugi sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 8 polega na reakcji kwasu [4-(2-metylenoacylo)- -fenoksyl-octowego z merkaptanem wedlug sche¬ matu 3, w którym R, R1, R2, X, m i n maja zna¬ czenie podane bezposrednio powyzej. Temperatura i rodzaj rozpuszczalnika zasadniczo nie sa istotne tak, ze syntezy te prowadzi sie przy uzyciu ja¬ kiegokolwiek rozpuszczalnika w temperaturze oto¬ czenia lub wyzszej. Na ogól korzystnie jest pro¬ wadzic proces w srodowisku wodnym w obecnosci slabej zasady, np. kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie zakwasic mieszanine w celu wyosob¬ nienia tiozwiazku. Po ochlodzeniu mieszaniny wy- osabnia sie produkt, zwykle w postaci substancji stalej.W przypadku stosowania w któryms z powyz¬ szych procesów dwutioli o wzorze HS—Y—SH otrzymuje sie zwiazki o wzorze 8, w którym Y oznacza reszte- alkilenowa o wzorze —CnH2n a R, R1, X, m i n maja znaczenie wyzej podane.Zastepujac merkaptan R2SH w któryms z po¬ wyzszych procesów siarkowodorem lub kwasnym siarczkiem sodowym NaHS, otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 10, w którym R, R1, X, m i n maja znaczenie wyzej podane.W wyniku syntezy tiozwiazków o wzorze 8 otrzymuje sie mieszanine racemiczna, podczas gdy siarczki o wzorach 9 i 10 otrzymuje sie w postaci mieszanin izomerów racemicznych i mezomerycz- nych. Mieszaniny te utlenia sie do odpowiednich zwiazków sulfinylowych i sulfonylowych, a nastep¬ nie wyosabnia lub rozdziela znanymi metodami otrzymujac czyste izomery, albo najpierw rozdzie¬ la sie je na czyste izomery, a nastepnie utlenia do odpowiednich zwiazków sulfinylowych i sul¬ fonyIowyeh.Problem izomerów komplikuje sie przy wytwa¬ rzaniu zwiazków sulfinylowych, poniewaz powsta¬ je nowy osrodek asymetryczny i liczba mozliwych izomerów wzrasta. Rozdzielenia tych izomerów do¬ konuje sie jednak znanymi sposobami. Dotyczy to czesciej spotykanej sytuacji, kiedy podstawniki R1 sa identyczne. W przypadku zwiazków, w któ¬ rych podstawniki R1 sa rózne, liczba mozliwych izomerów jest wieksza.Zakres niniejszego wynalazku obejmuje rów¬ niez sposób wytwarzania soli addycyjnych kwasów fenoksyoctowych na drodze reakcji tych kwasów z zasada zawierajaca nietoksyczny i tolerowany farmakologicznie kation. Odpowiednimi zasadami sa zatem wodorotlenki, weglany itp. metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych, amoniak, pierwszo, drugo- i trzeciorzedowe aminy, takie jak monoalkiloaminy, dwualkiloaminy, trójalkiloaminy, heterocykliczne aminy zawierajace azot np. pi-perydyna. Wytworzone sole addycyjne pelnia fun¬ kcje taka jak odpowiednie kwasy fenoksyoctowe, przy czym liczba tych soli ograniczona jest wy¬ lacznie warunkiem, by zasady stosowane przy wy¬ twarzaniu soli byly nietoksyczne i fizjologicznie tolerowane.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wytwarza¬ nia kwasów [4-(acylo)-fenoksy]-octowych zawiera¬ jacych w pozycji 3 rodnika acylowego grupe sul- finylowa lub sulfonylowa.Przyklad I, Wytwarzanie kwasu {2,3-dwu- chloro-4-[2-(metylo - sulfinylometylo)-butyrylo]_ -fenoksy}-octowego.A. W 5-litrowej okraglodennej czteroszyjnej kol¬ bie, wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i dwa wkraplacze, umieszcza sie 400 g (2,45 mola) 2,3-dwuchlorofenolu, po czym dodaje sie 400 ml metanolu i 245 ml (2,45 mola) 10N wodorotlenku sodowego. Temperatura wzrasta do 55°C. Ogrze¬ wajac te mieszanine do temperatury 80°—85°C w lazni parowej, umieszcza sie w jednym wkra- placzu 615 ml (6,15 mola) 10N wodorotlenku so¬ dowego, a w drugim 816 ml (1CS0 g — 8,6 mola) siarczanu cwumetylowego. W ciagu nastepnych 3,5 godzin, mieszajac calosc, wkrapla sie równo¬ czesnie oba zwiazki, po czym kontynuuje sie og¬ rzewanie i mieszanie przez dalsza godzine. Po ochlodzeniu mieszaniny dodaje sie 600 ml wody, odsacza sie zestalony olej i rozpuszcza sie go w 500 ml eteru. Przesacz ekstrahuje sie 4G0 ml ete¬ ru, a nastepnie suszy sie polaczone roztwory ete¬ rowe nad bezwodnym siarczanem magnezowym.Po odparowaniu eteru i wysuszeniu osadu w eksy- katorze prózniowym nad pieciotlenkiem fosforu, otrzymuje sie 428 g (98%) 2,3-dwuchloroanizolu o temperaturze topnienia 32°—33°C.B. W czteroszyjnej kolbie wyposazonej w mie¬ szadlo mechaniczne, termometr, chlodnice zwrotna (z rurka .zawierajaca chlorek wapnia) i rurke Goocha polaczona z 250 ml kolba Erlenmeyera, zawierajaca 160 g (1,2 mola) bezwodnego chlorku glinu, umieszcza sie 128 g (1,2 mola) chlorku bu- tyrylu, 197,7 g (1,11 mola) wytworzonego powy¬ zej 2,3-dwuchloroanizolu i 400 ml dwusiarczku wegla. Ochladzajac mieszanine reakcyjna w ka¬ pieli lodowej, dodaje sie malymi porcjami chlorek glinu, mieszajac calosc w takim tempie, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekro¬ czyla 20°—25°C. Nastepnie usuwa sie kapiel lo¬ dowa, a mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przez nastepne 45 mi¬ nut w kapieli wodnej o temperaturze 55aC i wre¬ szcie pozostawia sie ja na noc w temperaturze pokojowej.Do uzyskanej mieszaniny dodaje sie 400 ml n-heptanu i 160 g (1,2 mola) chlorku glinu. Usta¬ wia sie chlodnice do destylacji i mieszajac ogrze¬ wa sie mieszanine w kapieli wodnej podgrzewanej przy pomocy lazni parowej i oddestylowuje sie dwusiarczek wegla. Nastepnie dodaje sie dalsze 400 ml heptanu, ustawia sie chlodnice na orosie- nie, mieszajac mieszanine ogrzewa sie ja w tem¬ peraturze 80°C w ciagu 3 godzin i pozostawia do ochlodzenia. Heksan dekantuje sie, a osad hydro- lizuje dodajac powoli roztwór 120 ml stezonego 5317S 6 kwasu solnego w 1500 ml wody. Droga filtracji ssacej wyosabnia sie brunatny osad, plucze sie go dokladnie woda i rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy ekstrahuje sie dwukrotnie ogólem 2 li¬ trami 5-procentowego wodorotlenku sodowego, Uzyskany ekstrakt miesza sie z weglem odbar¬ wiajacym „Norite" w ilosci okolo 10 g i przesa¬ cza przez ziemie okrzemkowa „Super-cel". Po za¬ kwaszeniu straca sie jasnobrunatny osad, który wyosabnia sie przez odsaczenie, plucze woda i su- szy w temperaturze 10O°C w ciagu 3 godzin.Wysuszona substancje rozpuszcza sie w 1 litrze goracego benzenu i usuwa sie nierozpuszczalna substancje przez odsaczenie. Po ochlodzeniu straca sie lekko zabarwiony osad, który rozpuszcza sie w 750 ml goracego benzenu, pozostawia sie roz¬ twór do osiagniecia temperatury pokojowej, a na¬ stepnie ochladza w chlodni do temperatury 10°C.Po odsaczeniu otrzymuje sie 203 g (65%) produktu o temperaturze topnienia 109°—110,5°C, który roz¬ puszcza sie w 1500 ml goracego benzenu, miesza sie z weglem odbarwiajacym „Norite" i odsacza.Po ochlodzeniu otrzymuje sie 180 g (75°/o bialego stalego 2,3-dwuchloro-4-butyrylofenolu o tempera¬ turze topnienia 109°—110°C.Dla C10H10CI2O2 wyliczono: C —51,52%; H —4,32%; Cl — 30,42% Stwierdzono: C — 51,70%; H — 4,24%; Cl — 30,32% C. W 1-litrowej okraglodennej czteroszyjnej kolbie wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrot¬ na (z rurka z chlorkiem wapnia) i wkraplacz, umieszcza sie 103 ml suchego 1,2-dwumetoksyeta- nu, po czym dodaje sie 10,3 g (0,215 mola) 53 procentowego roztworu wodorku sodowego w oleju mineralnym, uruchamia sie mieszadlo i w ciagu 30 minut wkrapla sie roztwór 50 g (0,215 mola) 4-butyrylo-2,3-dwuchlorofenolu w 150 ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu. Po przerwaniu wy¬ dzielania sie gazu wkrapla sie w ciagu 30 minut 35,9 g (0,215 mola) bromooctanu etylowego. Mie¬ szanine te miesza sie i ogrzewa w lazni parowej w ciagu 3,5 godzin. Wieksza czesc 1,2-dwumetoksy¬ etanu oddestylowuje sie, po czym dodaje sie 400 ml eteru i wode w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia straconego bromku sodowego. War¬ stwe eterowa wyosabnia sie, plucze woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Eter od¬ destylowuje sie, a osad destyluje sie w prózni zbierajac frakcje wrzaca w temperaturze 180°— —195°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg- Po pewnym czasie destylat krystalizuje tworzac 64 g bialego stalego (2,3-dwuchloro-4-butyrylofenoksy)-octanu etylowego o temperaturze topnienia 53°—54°C, która wzrasta do 55—56°C po przekrystalizowaniu produktu z mieszaniny benzenu z cykloheksanem w stosunku 1: 5.Dla C14H16C1204 wyliczono: C — 52,68% ;H — 5,05%; QY 22 22 % * Stwierdzono:'C —52,79%; H —5,03%; Cl — 22,07%.D. W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 30 g (0,095 mola) (2,3-dwuchloro-4-butyrylofenoksy)-octanu etylowego i dodaje sie roztwór 13,2 g (0,2 mola) 85 procentowego wodorotlenku potasowego w 100 ml metanolu, po czym miesza sie calosc przez go- 65 dzine i oddestylowuje sie metanol pod obnizonym. 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 6053173 cisnieniem. Osad rozpuszcza sie w goracej wodzie, a uzyskany roztwór ochladza sie i zakwasza kwa¬ sem solnym, przy czym straca sie 26 g (95%) kwasu (2,3-dwuchloro-4-butyrylofenoksy)-octowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny ben¬ zenu z cykloheksanem w stosunku 1 : 3,6 topi sie w temperaturze 110,5*°—111,5°C. (Niekiedy wyosab- nia sie dwupostaciowa forme o temperaturze top¬ nienia 100°—101°C).Dla C12H12C1204 wyliczono: C —49,51%; H — 4,15°/o; Cl — 24,36%.Stwierdzono: C — 49,81 %; H — 4,22%; Cl — 24,40%.E. W 100 ml okraglej kolbie wyposazonej w rur¬ ke wylotowa odpowiednia do polaczenia z aspi- ratorem wodnym, umieszcza sie mieszanine 5,20 g (0,0179 mola) kwasu (2,3-dwuchloro-4-butyrylofe- noksy)-octowego, 0,63 g (0,072 mola) paraformalde- hydu, 1,59 g (0,0195 mola) suchego chlorowodorku dwumetyloaminy i 4 krople kwasu octowego, po czym ogrzewa sie te mieszanine na lazni parowej w ciagu okolo 1,5 godziny, zmniejszajac cisnienie wewnetrzne w naczyniu do okolo 15 mm Hg co 15 minut na okres 1 minuty. Po ochlodzeniu mie¬ szaniny i miareczkowaniu uzyskanego osadu ete¬ rem, otrzymuje sie 5,8 g (85%) bialego stalego chlorowodorku kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-(dwu_ metyloaminometylo)-butyrylo]-fenoksy} -octowego.Po dwukrotnym przekrystalizowaniu tego chloro¬ wodorku przez rozpuszczenie go w goracym me¬ tanolu i stopniowe dodawanie eteru, produkt topi sie w temperaturze 165—167°C.Dla C15H20OCl3NO4 wyliczono: C — 46,83%; H — — 5,24%; Cl — 27,65%; N — 3,64%.Stwierdzono: C — 46,69%; H — 5,31%; Cl — — 27,59%; N — 3,53%.F. W roztworze 2,52 g (0,03 mola) kwasnego weglanu sodowego w 150 ml wody rozpuszcza sie 3,76 g (0,015 mola) chlorowodorku kwasu {2,3-dwu- chloro-4-[2 - (dwumetyloaminometylo) - butyryló]- -fenoksy}-octowego. Uzyskany roztwór miesza sie i w ciagu 15 minut wpuszcza sie pod jego po¬ wierzchnie strumien gazowego merkaptanu mety¬ lu. Czynnosc te kontynuuje sie przez nastepne 1,5 godziny ogrzewajac roztwór na lazni parowej.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do tem¬ peratury pokojowej, zakwasza sie ja wobec pa¬ pierka Kongo dodajac 6N kwas solny. Uzyskana mase ekstrahuje sie eterem, a polaczone ekstrakty suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezo¬ wym. Po odparowaniu eteru pod obnizonym cis¬ nieniem otrzymuje sie biala stala substancje o temperaturze topnienia 82°—86°C, a po przekry¬ stalizowaniu jej z mieszaniny benzenu z cyklo¬ heksanem otrzymuje sie 15 g (86%) bialych bry¬ lek kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylotiometylo)- -butyrylo]-fenoksy}-octowego o temperaturze top¬ nienia 86°—8S°C.Dla Ci4H16Cl204S wyliczono: C — 47,87%; H — — 4,59%; S — 9,13%.Stwierdzono: C — 48,13%; H —4,56%; S —9,07%.G. W 25 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 6,22 g (0,01772 mola) kwasu {2,3-dwuchloro~4-[2- (metylotiometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego i do roztworu tego wkrapla sie roztwór 1,91 g (0,01861 mola) 33,2 procentowego nadtlenku wodoru w 5 ml t 10 15 25 30 35 45 50 kwasu octowego. Uzyskana bezbarwna mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej, a po 17 godzinach steza do stanu Suchego pod obnizo¬ nym cisnieniem. Po rozpuszczeniu lepkiego osadu w 10 ml octanu etylowego i dodaniu 10 ml chlor¬ ku butylu, otrzymuje sie 4,90 g (75%) bialego stalego kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2- (metylosulfiny- Iometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego. Kwas ten po oczyszczeniu droga trzykrotnego przekrystali- zowania z mieszaniny acetonitrylu i chlorku bu¬ tylu, topi sie w temperaturze 123,5°^124,5°C.Dla C14H16C1205S wyliczno: C — 45,79%; H — — 4,39%; S — 8,73%; Cl — 19,31%.Stwierdzono: C — 45,93%; H — 4,46%; S — — 8,52%; Cl — 19,38%.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu {2,3-dwu- chloro-4 - [2 - (metylosulfonylometylo) - butyrylo]- -fenoksy}-octowego.Do roztworu 5,97 g (0,017 mola) wytworzonego w przykladzie I kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-(mety- lotiometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego w 30 ml kwasu octowego wkrapla sie 33,2 procentowy wod¬ ny roztwór 5,23 g (0,051 mola) nadtlenku wodoru ochladzajac mieszanine. Uzyskany bezbarwny roztwór pozostawia sie nastepnie w temperaturze pokojowej, a po 66 godzinach dolewa sie powoli 250 ml wody do calkowitego stracenia osadu. Po wyplukaniu tego osadu woda i wysuszeniu, otrzy¬ muje sie 5,46 g (84%) kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2- -(metylosulfonylometylo)-butyrylo]-fenoksy} - oc¬ towego o temperaturze topnienia 137°—140°C. Po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 5,34 g bialych brylek produktu o temperaturze topnienia 139,5°—140,5°C.Dla Ci4H16Cl206S wyliczono: C — 43,87%; H — — 4,21%; S —8,37%.Stwierdzono: C — 43,68%; H — 4,21%; S — 8,49%.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu {2,3-dwu- chloro-4-[2-[(2-karboksy-2-aminoetylo) - sulfinylo- metylo]-butyrylo]-fenoksy}-octowego oraz kwasu 2,3 - dwuchloro-4-[2-[(2-karboksy-2-aminoetylo) - sulfonylometylo]-butyrylo]-fenoksy}-octowego.A. Mieszanine 1,92 g (0,005 mola) chlorowodorku kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-(dwumetyloaminomety- lo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego, kwasnego wegla¬ nu sodowego i 40 ml wody ogrzewa sie w tempe¬ raturze 60°C w ciagu 5 minut, po czym dodaje sie 8,75 mg (0,005 mola) L-cysteiny • H0-H20 w 10 ml wody i calosc miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie do¬ daje sie powoli 6N kwas solny i tworzaca sie poczatkowo zywica rozpuszcza sie. Dodaje sie 20 ml stezonego kwasu solnego i ochladza mie¬ szanine. Po odsaczeniu straconego jasnego osadu i wysuszeniu go otrzymuje sie 1,70 g (75%) kwasu {2,3 - dwuchloro-4-[2-[(2-karboksy-2-aminoetylo)- -merkaptometylo]-butyrylo]-fenoksy}-octowego o temperaturze topnienia 188°—189°C.Dla C16H20Cl3NO6S wyliczono: C — 41,74%; H — — 4,38%; Cl — 23,08%.Stwierdzono: C — 41,85%; H —4,50%; Cl —22,88%.B. Postepujac jak w przykladzie IG, lecz za¬ stepujac kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylotiomety- lo)-butyrylo]-fenoksy}-octowy kwasem {2,3-dwu- chloro-4- [2-[(2-karboksy-2-aminoetylo) - tiomety-5317* lo]-butyrylo]-fenoksy}-octowym, otrzymuje sie kwas {2,*3-dwuchIoro-$-£2-[(2-karboksy-2-amino- etylo)-sulfinylometylo]-fenok3y}taoctowy.C. Postepujac jak w przykladzie II, lecz zaste¬ pujac kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylotiometylo)- -butyryloj-fenoksy}- octowy kwasem 2,3-dwuchlo- ro-4-{2-[(2-karbpkfcy-2-aminoetylo) - sulfinylome- tylo-butyrylo]-fenoksy}-octowym, otrzymuje sie kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-[(2-karboksy-2-aminoety- lo)-sulfonylometylo]-butyrylo]-fenoksy}-octowy.Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu {2,3-dwu- chloro-4-[3-(2-karboksy-2-aminoetylo) - sulfinylo- propionylo]-fenoksy}-octowego oraz kwasu {2,3- -dwuchloro-4-[3r(2-karboksy-2-aminoetylo) - sulfo- nylopropionylo]-fenoksy}-octowego.A. W wysuszonej strumieniem azotu 2-litrowej czteroszyjnej kolbie z tworzywa sztucznego, wy¬ posazonej w mieszadlo mechaniczne, chlodnice chlo¬ dzona woda, rurke suszaca z chlorkiem wapnia oraz rurke Goocha, umieszcza sie 71 g (0,4 mola) 2,3-dwu- chloroanizolu, 440 ml dwusiarczku wegla i 63 g (0,8 mola) chlorku acetylu, po czym w ciagu 10 minut wprowadza sie przez rurke Goocha 106 g (0,8 mola) sproszkowanego chlorku glinowego. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia na noc.Nastepnie ogrzewa sie mieszanine w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 55°C w kapieli wodnej, ochladza do temperatury 25°C, dodaje sie 53 g chlorku glinowego i ponownie ogrzewa w tem¬ peraturze 55^ w ciagu 1 godziny. Chlodnice usta¬ wia sie na destylacje pionowa, dodaje sie 350 ml wysuszonego nad chlorkiem glinowym heptanu i ogrzewa sie mieszanine na lazni parowej. Po wyosobnieniu dwusiarczku wegla kontynuuje sie ogrzewanie w temperaturze wrzenia w ciagu 3 go¬ dzin. Nastepnie ochladza sie mieszanine, dekan- tuje sie heptan, a pozostalosc w postaci stalej wprowadza sie do mieszaniny 500 g lodu i 45 ml stezonego kwasu solnego. Uzyskany produkt ek¬ strahuje sie 600 ml eteru w kilku porcjach, odparowuje do stanu suchego, dodaje sie don 1,2 litra 5-procentowego wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 1 godziny. Po ostudzeniu ekstrahuje sie roztwór eterem, zakwasza stezonym kwasem solnym wobec czerwieni Kongo, a produkt ekstra¬ huje sie 600 ml eteru, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje w prózni. Po przekrystalizo- waniu osadu z benzenu, otrzymuje sie 60 g (73%) 2/,3'-dwuchloro-4'-hydroksyacetofenonu o tempera¬ turze topnienia 153°—155°C.Dla C^HeClaOs wyliczono: C — 46,86%; H — — 2,W/o.Stwierdzono: C — 47,60%; H — 3,01%.B. Do 1-litrowej okraglodennej kolby trójszyj- nej, wyposazonej w chlodnice z rurka suszaca, rurke doprowadzajaca azot i wkraplacz, wprowa¬ dza sie 450 ml etanolu i 3,79 g (0,165 mola) me¬ talicznego sodu. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie 30,75 g (0,15 mola) 2,3-dwuchloro-4-acetylofe- nolu i 30,06 g (0,18 mola) broraooctanu etylowego i ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór 16,83 g (0,3 mola) wo¬ dorotlenku potasowego w wodzie i ogrzewa sie 10 roztwór w ciagu 1 godziny w temperaturze wrze¬ nia. Pod cisnieniem atmosferycznym oddestylowu- je sie etanol, a pozostaly wodny roztwór zakwa¬ sza sie wobec czerwieni Kongo stezonym kwasem s siarkowym, ochladza i ekstrahuje 4X300 ml ete¬ ru. Polaczone ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. PO przekry- stalizowaniu osadu z 500 ml ksylenu, otrzymuje sie 32,2 g (85%) kwasu (2,3-dwuchloro-4-acetylo- 10 fenoksy)-octowego o temperaturze topnienia 154°— —156°C.Dla Ci0H8Cl2O4 wyliczono: C — 45,67%; H — — 3,07%; Cl — 26,96°/o.Stwierdzono: C — 45,60%; H — 2,92%; Cl — 26,78%. 15 C. W ciagu 2 godzin ogrzewa sie na lazni paro¬ wej w warunkach bezwodnych mieszanine 15,8 g (0,06 mola) kwasu (2,3-dwuchloro-4-acetylo£eno- ksy)-octowego, 4,94 g (0,06 mola) chlorowodorku dwumetyloaminy, 1,98 g (0,066 mola) paraformal- 20 dehydu i 2 ml kwasu octowego lodowatego, sto¬ sujac od czasu do czasu czesciowa próznie w celu usuniecia wody wytworzonej podczas reakcji. Po rozpuszczeniu stalego produktu w 500 mi 90-pro- centowego wodnego roztworu etanolu, odsaczeniu 25 i dodaniu 400 ml eteru, otrzymuje sie 9,9 g (46%) chlorowodorku kwasu [2,3-dwuchloro-4-(3-dwume- tyloaminopropionylo)-fenoksy]-octowego o tempe¬ raturze topnienia 194°—196°C.Dla Ci3H15Cl2N04 • HC1 wyliczono: C — 43,78%; 30 H — 4,52%; N — 3,93%.Stwierdzono: C — 43,91%; H — 4,57%; N — 3,71%.D. W 25 ml wody zawiesza sie 835 mg (0,00234 mola) chlorowodorku kwasu [2,3-dwuchloro-4-(3- -dwumetyloaminopropionylo)-fenoksy]-octowego 1 35 mieszajac szybko dodaje sie roztwór 394 mg kwa¬ snego weglanu sodowego w 10 ml wody. Nastep¬ nie dodaje sie roztwór 410 ml (0,00234 mola) chlo¬ rowodorku cysteiny i 394 mg kwasnego weglanu sodowego w 10 'ml wody i ogrzewa sie calosó 40 szybko do temperatury 60°C na lazni parowej, a potem ochladza do temperatury 25°C. Do roz¬ tworu dodaje sie 4N kwas solny dó uzyskania pH 1,5. Stracony w ilosci 900 mg (89%) chloro¬ wodorek kwasu {2,3-dwuchloro-4-[3-[(2-karboksy- 4B -2-aminoetylo)-tio]-propionylo]-fenoksy - octowe¬ go rozpuszcza sie w 16 ml etanolu zawierajacego 0,5 6N kwasu solnego, a nastepnie odsacza sie roztwór i dodaje don powoli 220 ml eteru. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie produkt 50 o temperaturze topnienia 1760^177dC.Dla C14H15Cl2NOflS • HC1 wyliczono: C — 38,86%; H — 3,73%; N — 3,24%; a - 24,58%.Stwierdzono: C — 38,70%; H — 3,93%; N~ 3,18%; Cl — 24,74%. 5§ E. Postepujac jak w przykladzie IG, lecz zaste¬ pujac kwas {2,3-dwuchlóro-4-[2-(metylotiometylo)- -butyrylo]-fenoksy-octowy} kwasem {2^-dWUchlo- ro-4-[3-[(2-karboksy-2-aminoetylo)-tlo] - piopiony- lo]-fenoksy}-octowym, otrzymuje sie kwas [2,3- w -dwuchloro-4-[3-(2-karboksy-2-aminoetylo) - stllfi- nylopropionyloj-fenoksy]-octowy.F. Postepujac jak w przykladzie II, lecz zaste¬ pujac kwas {2/3-dwuchloro-4-[2-(metylotioetylo- -butyrylo}-fenoksy)-octowy kwasem (2,3-dwuchlo- w ro-4-[3-[(2-karboksy-2-aminoetylo)-tioJ - propiony-lo]-fenoksy}-octowym, otrzymuje sie kwas* {2,3- -dwuchIoror4-[3-(2-karboksy-2-aminoetylo) - sul- fónylopropionylo]-fenoksy}-octowy.Ponizszy przyklad objasnia sposób wytwarzania zwiazków sulfinylowych i sulfonylowych droga kon" 5 densowania kwasu [4-(2-alkilideno)-acylofenoksy]- -octowego z merkaptanem.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu {2,3-dwu- chloro-4-[2-etylo-3-(metylosulfinylo) ¦- butyrylo]- -fenoksy}-octowego oraz kwasu [2,3-dwuchloro-4- h -(2-etylo-3-metylosulfonylobutyrylo) ^ fenoksy]- ^octlpwego A. W srodowisku bezwodnym do mieszaniny 53,11 g (0,3 mola) 2,3-dwuchloroanizolu, 350 ml dwusiarczki; wegla i 80,77 g (0,6 mola) chlorku 15 2-etylobutyrylu dodaje sie w ciagu 5 minut, mie¬ szajac, 40 g (0,3 mola) sproszkowanego chlorku glinowego. Mieszanine te miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, po 20 czym ogrzewa sie ja, mieszajac, w kapieli wodnej o temperaturze 55°C w ciagu 1,5 godziny, czyli do momentu przerwania wydzielania sie chloro¬ wodoru, ochladza do temperatury pokojowej i w warunkach bezwodnych w ciagu 5 minut dodaje 25 sie, mieszajac, 40 g (0,3 mola) sproszkowanego chlorku glinowego. Nastepnie, mieszajac, ogrzewa sie mieszanine w kapieli wodnej o temperaturze 55°C w ciagu 1,5 godziny, po czym droga desty¬ lacji pod obnizonym cisnieniem usuwa sie dwu- 30 siarczek wegla Dodaje sie równa objetosciowo ilosc suchego heptanu i mieszajac ogrzewa sie miesza¬ nine na lazni parowej w ciagu 3 godzin. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej, dekantuje sie heptan, a gumowana pozostalosc wprowadza sie do 35 mieszaniny 450 g lodu i 45 ml stezonego kwasu solnego. Uzyskany olej ekstrahuje sie eterem, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym, a eter usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Do pólsta¬ lej pozostalosci dodaje sie nadmiar 5-procentowe- M go wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzewa w ciagu 1 godziny w temperaturze wrze¬ nia, ochladza i ekstrahuje eterem w celu usunie¬ cia nierozpuszczalnego oleju. Czysty wodny roz¬ twór zakwasza sie stezonym kwasem solnym, a uzyskany olej ekstrahuje sie eterem. Po wysusze- * niu eterowego roztworu nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym, usunieciu eteru pod obnizonym ci¬ snieniem i oddestylowaniu pozostalego oleju, otrzymuje sie 34,45 g< (44%) cieklego produktu o temperaturze wrzenia 140°—142°G pod cisnieniem w 0,5 mm. Po trzykrotnym przekrystalizowaniu tego produktu z: heksanu, otrzymuje _siev biale igielki, 2,3-dwuchloro-4-(2-etylobutyryloHenolu o tempe¬ raturze topnienia 85°-^86°C.Dla CiiHi4ci2Q2 wyliczono: C — 55,19%; H — 5* -r- 5,40%; Ci — 27,15%; f r ..- Stwierdzono: C ^' 55,21 %;H^ 5,64%;C1 — 26,98%. -fi.po npztfworu 2,53 g (0,11 mola)'sodu w 300 ml bezwodnego etanolu dodaje sie najpierw £6,12 g (0,1 mola) 2,3-dwuphloro-4-(2-etylo6utyrylo)-feno- 6° luj a nastepnie 20,04 g (0,12 mola) feiomooctanu etylowego i uzyskany czysty roztwór ogrzewa sie, mieszajac,- w temperaturze wrzenia w 'ciagu 2 go¬ dzin. Nastepnie dodaje^ sie Er procentowy wodny 6J5 12 roztwór 11,22 g (0,2 mola) wodorotlenku potaso¬ wego i kontynuuje ogrzewanie i mieszanie w cia¬ gu nastepnej godziny. Alkohol oddestylowuje sie pod cisnieniem atmosferycznym, a pozostalosc za¬ kwasza sie wobec czerwieni Kongo dodajac ste¬ zony kwas solny. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej uzyskuje sie osad, który ekstrahuje sie eterem, a ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym. Po usunieciu eteru pod obni¬ zonym cisnieniem otrzymuje sie 31,9 g {100%) bia¬ lego stalego kwasu [2,3-dwuchloro-4-(2-etylobuty- rylo)-fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia 128°—139PC.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z cykloheksanem otrzymuje sie 28,7 g (90%) igielek produktu o temperaturze topnienia 144,5°—145,5°C.Dla d^nCljO* wyliczono: C — 52,58%, H — — 5,05%; Cl —22,22%.Stwierdzono: C — 52,75%; H — 5,00%; Cl — 22,08%.C. Do roztworu 19,26 g (0,0603 mola) kwasu [2,3- -dwuchloro-4-(2-etylobutyrylo)-fenoksy] - octowe¬ go w 530 ml kwasu octowego dodaje sie miesza¬ jac 2 krople 48 procentowego kwasu bromowodo- rowego, a nastepnie wkrapla sie roztwór 9,64 g (0,0603 mola) bromu w 50 ml kwasu octowego.Przez nastepne 15 minut miesza sie calosc, po czym wlewa do 1 litra wody zawierajacej 2 g kwasnego siarczynu sodowego.Po odsaczeniu osadu, wyplukaniu go woda, wy¬ suszeniu na powietrzu i przekrystalizowaniu z 55 ml benzenu otrzymuje sie 23,71 g (99%) bialego stalego kwasu [4-(2-etylo-2-bromobutyrylo-3-chlo- ro)-fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia 151,5°—152,5°C. Po przekrystalizowaniu z benzenu otrzymuje sie biale igielki produktu o temperatu¬ rze topnienia 151,5°—152,5°C.Dla Ci4H15BrCl204 wyliczono: C — 42,24%; H — — 3,80%; Cl — 17,81%.Stwierdzono: C — 42,53%; H —4,00%; Cl —17,73%.D. W 140 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 19,91 g (0,05 mola) kwasu [2,3-dwuchloro-4-(2- -bromo-2-etylobutyrylo)-fenoksy]-octowego i do¬ daje sie 6,36 g (0,15 mola) bezwodnego chlorku li¬ towego. Mieszanine te ogrzewa sie na lazni paro¬ wej w ciagu 2 godzin stosujac okresowe wstrzar sanie, a nastepnie ochladza sie ja i wlewa do 1 litra zimnej wody. Stracony osad odsacza sie, plu¬ cze 500 ml wody i rozpuszcza w rozcienczonym roztworze kwasnego weglanu sodowego. Roztwór ten wstrzasa sie z wegianu odbarwiajacym „No- rite", odsacza z osadu i zakwasza. Po wysuszeniu straconego osadu na powietrzu i przekrystalizowa¬ niu! do z mieszaniny benzenu z cykloheksanem, otrzymuje sie 14,52 g (92%) bialych igielek'kwasu [2,3-dwuchloro-4-(2-etylidenóbutyryló) - fenoksyj- -octowego o temperaturze topnienia 124°—125,5°C, która nie ulega zmianie po drugim przekrystalizo¬ waniu '¦'£7tegó saniego rozpuszczalnika.Dla ; Ci4^^i/4^Wyliezono: C — 53;02%;' H — -^ 4,45% rCl^ 22,36%.Stwierdzono: €—- 53,28%; H — 4,43%; Cl — 22,34%. 1 Bi W ^SOOlnlkolbie trójszyjnej; wyposazonej w mieszadlo 'mechaniczne i rurke doprowadzajaca; gaz umieszcza sie 15;9 (0,05 mola)"kwasu [2,3-dwu- cliloro-4-(Z^yHo^nobutyryio)-fenbksy] - octowego;53173 13 po czym dodaje sie 300 ml wody i rozpuszcza sie osad przez dodanie 4,20 g (0,05 mola) kwasnego weglanu sodowego. Uzyskany roztwór miesza sie iw ciagu 12 godzin wprowadza sie pod jego po¬ wierzchnie gazowy merkaptan metylowy. Po za¬ kwaszeniu roztworu rozcienczonym kwasem sol¬ nym straca sie kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-etylo-3- -(metylotio)-butyrylo]-fenoksy}-octowy.F. Postepujac jak w przykladzie IG, lecz zaste¬ pujac kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylotiometylo)- -butyryio-fenoksy}-octowy kwasem {2,3-dwuchlo- ro-4-[2-etylo-3-(metylotio)-butyrylo] - fenoksy}- -octowym, otrzymuje sie kwas {2,3-dwuchloro-4- -[2-etylo-3-(metylosulfinylo)-butyrylo] - fenoksy}- -octowy. 10 14 G. Postepujac jak w przykladzie II, lecz za¬ stepujac kwas [2,3-dwuchloro-4-t2-(metylotioetylo)- -butyrylo]-fenoksy]-octowy kwas {2,3-dwuchloro-4- -[2-etylo-3-(metylotio)-butyrylo]-fenoksy} - octo¬ wym, otrzymuje sie kwas [2^-dwuchloro-4-(2-ety- lo-3-metylosulfonylobutyrylo)-fenoksy]-octowy.Postepujac jak w przykladzie I lub w przykla¬ dzie V A—E, wytworzono tiozwiazki podane w ta¬ blicy. Utleniajac te tiozwiazki mniej wiecej rów- nomolowa iloscia nadtlenku wodoru, jak opisano w przykladzie IG, wytwarza sie odpowiednie zwiazki sulfinylowe, natomiast utleniajac tiozwia¬ zki dwoma molowymi równowaznikami nadtlenku wodoru, jak opisano w przykladzie II, wytwarza sie odpowiednie zwiazki sulfonylowe.Przyklad VI VII VIII * IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII*) XXXVIII XXXIX**) R —C2H5 —C2H5 —C2H5 -C2H5 -C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C^s —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 ^C2H5 —C2H5 —CH3 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2Hg —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 R2 wzór 12 -OjHs wzór 13 wzór 14 wzór 14 —CH2—CHC12 —CH2—CH= CH2 —C(CH3)3 wzór 15 wzór 16 wzór 17 —C(CH3)3 —CH2—CH= CH2 wzór 16 wzór 15 —CH2—COOH —CH2—CH2—CH3 —CH2—COOH '" —CHz—CH2COOH wzór 18 —CH3 wzór 118 —CH2—COOH wzór 19 wzór 13 —CH2—CH2—CH2—Cl —CH3 —CH3 —CH3 —CH3 —CH3 (—CH2—CH2—)2 wzór 20 wzór 21 X H H H H CH3 H H H H H H Cl Cl Cl Cl H H H H Cl H H Cl Cl Cl Cl CH3 CH3 Cl CH3 —CH = CH- H H Cl X1 Cl Cl Cl Cl CH3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl CH3 CH3 CH3 Cl -CH=CH— Cl Cl Cl | 1 : — 1 Wydajnosc produktu % 48 70 — — — — 52 34 75 80 63 63 50 33 86 — 65 — 72 — — 33 — 100 — 52 62 19 Temperatura topnienia °C 77—79 86—89 172—173,5 110—130 — — ¦ 73,5—75 108—110 67—69 69—71 78—81 101,5—103 syrop syrop 114—115 97—104 80—81 57—75 89—96 — — 152—153 185—189 — 125—128 74—76 — — 117—123 134—135 144,5—146 *) z 1,4-butanodwutiolu **) z siarkowodoru W podobny sposób wytwarza sie wszystkie po¬ chodne sulfinylowe i sulfonylowe wchodzace w zakres niniejszego wynalazku. A zatem, zastepu¬ jac odpowiednim fenolem 2,3-dwuchlorofenol z przykladu IA i zastepujac odpowiednim halogen- 20 kiem acylowym i merkaptanem chlorek butyrylu i merkaptan metylu z przykladu I B—F, lecz poza tym postepujac, jak opisano w przykladzie I, wy¬ twarza sie odpowiednia pochodna sulfinylowa i sulfonylowa.•31TS 15 Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa skutecznymi srodkami moczopedny¬ mi. Badania farmakologiczne tych zwiazków wy¬ kazuja ich (wyjatkowa wlasciwosc polegajaca na tym, ze nowe zwiazkj. powoduja w porównaniu ze 5 znanymi srodkami moczopednymi 2—5-krotnie wieksze wydzielanie elektrolitów z organizmu.Wlasciwosc ta czyni zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku uzytecznymi do leczenia stanów chorobowych wyniklych z nadmiernego 10 stezenia elektrolitu w organizmie lub nadmierne¬ go zatrzymania plynów w organizmie, na przy¬ klad do leczenia obrzeków wywolanych na przy¬ klad przewlekla niewydolnoscia krazenia. 15 PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów (4-acyloferioksy)- -octowych zawierajacych grupe sulfinylowa lub sulfonylowa W pozycji 3 rodnika acylowego o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, nizszy alkil, nizszy alkil podstawiony atomami chlo¬ rowca, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupe o wzo¬ rze 2, w którym X1 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa, nizsza alki- losulfonylowa lub grupe o wzorze 3, w którym X1 mai znaczenie wyzej podane, R1 oznacza wo¬ dór lub nizszy alkil, X oznacza wodór, chloro¬ wiec, grupe rójfliiorometylowa, nizszy alkil lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym podsta¬ wione przy sasiednich atomach wegla pierscie¬ nia benzenowego dwa rodniki X moga tworzyc lancuch 1,3-butadienylowy, Z oznacza grupe —SO—R2 lub —S02—R2, w której R2 oznacza niz¬ szy alkil, nizszy alkoksyalkil, nizszy alkil pod¬ stawiony grupa 2-amino-2-karboksylowa, niz¬ szy alkil podstawiony atomami chlorowca, niz¬ szy alkil podstawiony grupa alkoksykarbonylo- wa, nizszy alkil podstawiony grupa karboksy- 16 Iowa, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupe o wzo¬ rze 4, w którym X2 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa, nizsza gru* pe alkilosulfonylowa, grupe o wzorze 5, w któ¬ rym X2 ma znaczenie wyzej podane, lub gru¬ pe o wzorze 6, w którym Z ma znaczenie wy¬ zej podane a m oznacza wszedzie liczbe cal¬ kowita 1—4, a n ^ 1, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 8, w którym R, R1, R9, X, m i n maja wyzej podane znaczenie utlenia sie za pomoca nadtlenku wodoru w ilosci równomo- lowej w przypadku wytwarzania zwiazków sul- finylowych i stosujac co najmniej 2 mole nad^ tlenku wodoru w przypadku wytwarzania zwiazków sulfonylowych, po czym wytworzony zwiazek przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z zasadami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas (4-acylofenoksy)-octowy o wzorze 22„ w którym R oznacza nizszy alkil lub nizszy al¬ kil podstawiony atomami chlorowca, R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, R2 oznacza nizszy al¬ kil, X oznacza wodór, chlorowiec lub metyl, a tak¬ ze oba rodniki X moga tworzyc lancuch 1,3- -butadienylowy, a w oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, wytwarza sie przez utlenianie zwiaz¬ ku o ;wzorze 23, w którym R, R\ Rp i X maja znaczenie wyzej podane.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylosulfinylomety- lo)-butyrylo]-fenoksy}-octowy wytwarza sie przez utlenianie kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2- -(metylotiometylo)-butyrylo]-fenoksy) - octowe¬ go.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylosulfonylomety- lo)-butyrylo]-fenoksy}-octowy wytwarza sie przez utlenienie kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2- -(metylotiometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego. I31T3 t L • 5 k l 10 15 20 25 30 35 40KI. 12 q, 14/04 53173 MKP C 10 g r " R^C-K1 W2dR1 C*Jm (X1)m \NZOH 3 wzcftzs (X Jr -CdV <^RCO-^Vo-CM.Hltl-COOH wzotee wzór*^ |j W R-OH-C- I x CM-e1 I z ^'W wzde7 o Wm 0 W2tfR4 «/£-£*£ <3KI. 12 q, 14/04 53173 MKP C 10 g Win r-cw-co^Qkx»; iCOOH- tf-c-tC Y I s i_^_if eo»*i R-C«-COOCHLCOOlf wztfR & B--C-R-1 ~~ I s R-C-R rJw-CO^^O-Ch^hCOOH- —CH—CH5 Clf3 wzcte-sz -p Wztffc13 - Cll^-Clf-COOff I WZdR14 NCttL-0H/ WZ0R 15 Wzdte -lo 4W*^ R-CM-C-« \)-0-CH2-C- WZÓR 11 wzete ia wzdR 17KI. 12 q, 14/04 53173 MKP C 10 g £Z VQZ/v\ X X IZ 2)pZM hoz-^o v\ / -O-UD-TS X X VZ*pZM I -HOOO 74lÓ OZ 2JPZAA HOOO *4K< 6k apzm -HD-sH'0 W»- ltO —^ltDj — 91 apzM mooHN o tyra o ii /K li r-cu-o-/' yo-Chl^^c-OH'- I 3 Cx) SC44^M»Vr 1 5o I R* o II C-OH UTLENIANIE- I I R* -HOCD— W3—°HD —2**n —KI. 12 q,14/04 53173 MKP C 10 g O Ww O I ZASADA i** II rf\ II CU. I ¦ s i.- Z. scweriAT z O Wm O 11 /A II R-C G^ Vo-QTll2tt-C-OH + W-RL CR1 I o W -rY-o-cw. R-C-R1 I s i' SCHEMAT 3 PZG w Pab., zam. 103-67 nakl. 270 egz. f. A-4 PL PL PL