PL53534B1 - - Google Patents

Description

23.XII.1963 Stany Zjedno¬ czone Ameryki Opublikowano: 20.VII.1967 53534 KI. 12 q, 14/04 MKP C 07 c UKD rtfa Twórca wynalazku: Edward Jethro Cragoe, Jr.Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-alkilenoacylo)-fenoksy]- -octowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwa¬ sów [4-(2-alkilenoacylo)-fenoksy]-octowych o wla¬ sciwosciach moczopednych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku powoduja wydalanie z organizmu wiekszej ilosci elektrolitu niz w przypadku stosowania zna¬ nych srodków moczopednych, mianowicie ilosc ta 2—5-krotnie przekracza najwyzsza ilosc wydalo¬ nego elektrolitu osiagalna przy pomocy dotych¬ czas stosowanych srodków.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 1, R oznacza nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl i tym podob¬ ne, nizszy alkil podstawiony atomami chlorowca np. nizszy alkil podstawiony grupa trójchlorowco- metylowa, taki jak 2,2,2-trójfluoroetyl, l-(trójfluo- rometylo)-etyl i tym podobne, cykloalkil o 3—6 otomach wegla np. cyklopropyl, cyklopentyl, cyk- loheksyl itp., grupe o wzorze 3, w którym X1 ozna¬ cza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa lub nizsza alkilosul- fonylowa np. metylosulfonylowa, a m oznacza liczbe 1—4 lub grupe o wzorze 4, w którym X1, min maja wyzej podane znaczenie; X oznacza wodór, chlorowiec, grupe trójfluorometylowa, niz¬ szy alkil, grupe nitrowa lub nizsza alkoksylowa, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich ato¬ mach wegla moga byc ewentualnie polaczone 15 25 30 i tworzyc lancuch 1,3-butadienylenowy (—CH= =CH—CH=CH—).Sposób wedlug wynalazku polega na wprowa¬ dzeniu wiazania a,p-olefinowego do grupy acylo- wej kwasu (acylofenoksy)-octowego; scislej, pole¬ ga on na przeprowadzeniu kwasu {4-[2-(organosul- finylometylo)-acylo]-fenoksy}-octowego lub kwasu {4-[2-(organosulfonylometylo)-acylo]-fenoksy}-oc- towego w odpowiedni kwas [4-(2-metylenoacylo)- fenoksy]-octowy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie ze zwiazków o wzorze 2, w którym R, X, min maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza grupe o wzorze -SO-R2 lub -S02-R2, w którym R2 oznacza nizszy alkil np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, heksyl i tym podobne, nizszy alkil podstawiony grupa 2-amino-2-karboksylowa np. 2-amino-2-karboksyetyl, nizszy alkil podsta¬ wiony atomami chlorowca np. 3-chloropropyl, 3,3,3-trójfluoropropyl itd., nizszy alkil podstawio¬ ny grupa alkoksykarbonylowa np. metoksykarbo- nylometyl (CH8OCOCH2-), etoksykarbonylornety 1 itd., nizszy alkil podstawiony grupa karboksylowa np. karboksymetyl (-CH2COOH), cykloalkil np. cyklopentyl, cykloheksyl itp., cykloalkiloalkil np. cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp., fenyl, podstawiony fenyl np. o wzorze 5, w którym X2 oznacza chlorowiec, nizszy alkil, grupe trójfluoro¬ metylowa, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylo¬ wa lub nizsza grupe alkilosulfonylowa np. mety- 5353453534 losulfonowa itd., podstawiony rodnikiem fenylo- wym nizszy alkil, w którym nizszy alkil oznacza nizszy lancuch alkilenowy o 1—5 atomach wegla np. benzyl, fenyloetyl itp., podstawiony rodnikiem fenylowym nizszy alkil np. o wzorze 6, w którym X2, min maja wyzej podane znaczenie, o wzorze 7, w którym R, X, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, lub grupe o wzorze -CnH2n-Z, w którym Z i n maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze slaba zasada, która moze byc dowolny zwiazek zdolny do^ wytworzenia slabo zasadowego srodowiska reakcyjnego; korzystnie stosuje sie taka zasade, która bedzie hamowac uboczne reakcje reagentów lub produktu reakcji glównej, zmniejszajac tym samym ilosc niepozadanych produktów ubocznych.Szczególnie odpowiednim z tego wzgledu reagen¬ tem jest kwasny weglan sodowy. Oczywistym jest, ze nalezy unikac wytworzenia mocnego srodowi¬ ska zasadowego.Stwierdzono, ze reakcja przebiega najkorzystniej w przypadku ogrzewania reagentów np. w tem¬ peraturze nieco wyzszej od pokojowej. Zastosowa¬ nie ogrzewania nie jest jednak konieczne i sluzy po prostu do zwiekszenia predkosci reakcji.Stwierdzono poza tym, ze reakcja przebiega naj¬ lepiej w roztworze wodnym; inne rozpuszczalniki moga byc jednak równiez stosowane z dobrym skutkiem. Zasadniczo reagent zasadowy wprowa¬ dza sie do roztworu zawierajacego rozpuszczalnik i kwas {4-[2-(organosulfinylometylo)-acylo]-feno- ksy}-octowy lub kwas {4-[2-(organósulfonylome- tylo)-aeylo]-fenoksy}-octowy i ogrzewa sie te mie¬ szanine do momentu zakonczenia reakcji. Nastep¬ nie ochladza sie mieszanine i po zakwaszeniu wyosabnia zadany staly kwas [4-(2-metylenoacy- lo)-fenoksy]-octowy, który ewentualnie oczyszcza sie przez krystalizacje z odpowiedniego rozpusz¬ czalnika, takiego jak metylocykloheksan, cztero¬ chlorek wegla, benzen czy mieszanina benzenu z innymi weglowodorami.Stwierdzono takze, ze kwasy te wytwarza sie korzystnie i z duza wydajnoscia przez dodanie do opisanej wyzej mieszaniny wyjsciowej soli ciez¬ kiego metalu, przy czym najskuteczniejszymi so¬ lami sa sole srebra, olowiu i rteci, takie jak azo¬ tan srebra, octan olowiany itp.Wedlug wynalazku korzystnie wytwarza sie zwiazki o wzorze 8, w którym R oznacza nizszy alkil lub nizszy alkil podstawiony grupa trójchlo¬ roweometyIowa, Xix1 oznaczaja wodór, chloro¬ wiec lub metyl, albo tez rodniki X i X1 sa ewen¬ tualnie polaczone i tworza lancuch 1,3-butadieny- lowy.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna nastepnie przeprowadzic w sole na drodze reakcji z zasada zawierajaca kation nie¬ toksyczny, farmaceutycznie dopuszczalny. Odpo¬ wiednimi zasadami sa na przyklad wodorotlenki, weglany itd. metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amoniak, pierwszo-, drugo-, trzecio¬ rzedowe aminy, takie jak jednoalkiloaminy, dwu- alkiloaminy, trójalkiloaminy, aminy heterocyklicz¬ ne np. piperydyna itd. Wytworzone sole sa funk¬ cjonalnymi równowaznikami kwasów [4-(2-mety- 25 30 lenoacylo)-fenoksy]-octowych, a ich przydatnosc ograniczona jest jedynie warunkiem, by stosowa¬ ne przy ich wytwarzaniu zasady byly nietoksycz¬ ne i dopuszczalne fizjologicznie.- Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu [2,3-dwu- chioro-4-(2-metylenobutyrylo)-fen)Oksy]-octowego.A. Do 5-litrowej okraglodennej kolby cztero- 10 szyjnej, wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i dwa wkraplacze, wprowadza sie 400 g (2,45 mola) 2,3-dwuchlorofenolu, po czym dodaje sie 400 ml metanolu i 245 ml (2,45 mola) lON wo¬ dorotlenku sodowego, wskutek czego temperatura l5 wzrasta do 55°C. Mieszanine te ogrzewa sie do temperatury 80°—85°C w lazni parowej, w jed¬ nym wkraplaczu umieszcza sie 615 ml (6,15 mola) lON wodorotlenku sodowego, a w drugim 816 ml (1090 g; 8,6 mola) siarczanu metylu i oba te 20 zwiazki wkrapla sie równoczesnie, mieszajac, w ciagu 3,5 godziny. Ogrzewanie i mieszanie kon¬ tynuuje sie przez nastepna godzine, po czym ochladza sie mieszanine, dodaje 600 ml wody, od¬ sacza, a wyosobniony osad rozpuszcza sie w 500 ml eteru.Nastepnie ekstrahuje sie przesacz 400 ml eteru, miesza sie oba roztwory i suszy je nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru i wysuszeniu osadu w eksykatorze prózniowym nad pieciotlenkiem fosforu, otrzymuje sie 428 g (98Vo) 2,3^dwuchloroanizolu o temperaturze topnie¬ nia 32°—33°C.B. W kolbie czteroszyjnej, wyposazonej w mie¬ szadlo mechaniczne, termometr, chlodnice zwrot¬ na (z rurka z chlorkiem wapnia) i przewód Go- ocha polaczony z 250 ml kolba Erlenmeyera za¬ wierajaca 160 g (1,2 mola) bezwodnego chlorku glinowego, umieszcza sie 128 g (1,2 mola) chlorku butyrylu, 197,7 g (1,11 mola) wytworzonego w eta¬ pie A 2,3-dwuchloroanizolu i 400 g dwusiarczku wegla.Ochladzajac mieszanine reakcyjna w kapieli lo¬ dowej i mieszajac, dodaje sie niewielkimi porcja¬ mi chlorek glinowy z taka predkoscia, by tem- Mm pratura mieszaniny nie przekraczala 20°—25°C. Po 45 usunieciu kapieli lodowej, miesza sie zawartosc kolby w temperaturze pokojowej w ciagu 1 go¬ dziny, a nastepnie w kapieli wodnej w tempera¬ turze 55°C w ciagu 45 minut i pozostawia sie ja na noc w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodaje sie 400 ml n-heptanu i 160 g (1,2 mola) chlorku glinowego, ustawia sie chlod¬ nice na destylacje i mieszajac ogrzewa sie mie¬ szanine w kapieli wodnej ogrzewanej przy pomo- 55 cy lazni parowej oddestylowujac dwusiarczek wegla. Po dodaniu dalszych 400 ml n-heptanu, nastawia sie chlodnice zwrotna i mieszajac za¬ wartosc kolby ogrzewa sie ja w ciagu 3 godzin w kapieli o temperaturze 80°C, po czym ochladza 60 sie mieszanine i dekantuje heptan, a osad hydro- lizuje sie dodajac powoli roztwór 120 ml stezo¬ nego kwasu solnego w 1500 ml wody.Droga filtracji ssacej wyosabnia sie brunatny osad, który plucze sie dokladnie woda i rozpusz- 65 cza w eterze. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 4053534 dwukrotnie w sumie 2 litrami 5-procentowego roztworu wodorotlenku sodowego, a uzyskany ekstrakt miesza sie z 10 g wegla odbarwiajacego i przesacza droga filtracji ssacej przez warstwe ziemi okrzemkowej.Po zakwaszeniu przesaczu i odsaczeniu oraz wy¬ plukaniu jasnobrunatnego osadu woda i 3-godzin- nym suszeniu w temperaturze 100°C, rozpuszcza sie go w 1 litrze goracego benzenu, a substancje nierozpuszczalna usuwa sie przez odsaczenie. Na¬ stepnie ochladza sie mieszanine, wyosobniony, lekko zabarwiony osad rozpuszcza w 750 ml go¬ racego benzenu, pozostawia roztwór do ochlodze¬ nia do temperatury pokojowej, po czym ochladza w chlodni do temperatury 10°C. Po odsaczeniu otrzymuje sie 203 g (85%) produktu o tempera¬ turze topnienia 109°—110,5°C, który rozpuszcza sie w 1500 ml goracego benzenu, miesza z weglem odbarwiajacym i odsacza. Po ochlodzeniu otrzy¬ muje sie 180 g (75%) bialego stalego 2,3-dwuchlo- ro-4-butyrylofenolu o temperaturze topnienia 109°—110°C.Analiza dla C10H10Cl2O2: wyliczono: C—51,52%; H—4,32%; Cl—30,42%. stwierdzono: C—Sl,70%; H—4,24%; Cl—30,32%.C. Do 1-litrowej okraglodennej kolby cztero- szyjnej, wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna zaopatrzona w rurke z chlorkiem wap¬ nia i wkraplacz, wprowadza sie 100 ml bezwod¬ nego 1,2-dwumetoksyetanu, dodaje sie 10,3 g (0,215 mola) 53-procentowego roztworu wodorku sodowego w oleju mineralnym, uruchamia sie mie¬ szadlo i w ciagu 30 minut wkrapla roztwór 50 g (0,215 mola) 4-butyrylo-2,3-dwuchlorofenolu w 150 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksyetanu. Po za¬ przestaniu wydzielania sie gazu, wkrapla sie w ciagu 30 minut 35,9 g (0,215 mola) bromooctanu etylu i przez 3,5 godziny ogrzewa sie calosc, mie¬ szajac, w lazni parowej.Nastepnie oddestylowuje sie wiekszosc 1,2-dwu¬ metoksyetanu i dodaje 400 ml eteru i wode w ilosci wystarczajacej do rozpuszczenia straconego bromku sodowego. Warstwe wodna wyosabnia sie, plucze woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym oddestylowuje sie eter, a osad destyluje sie w prózni. Po wyosobnieniu frakcji wrzacej w temperaturze 180°—195°C przy cisnie¬ niu 0,5 mm Hg i odstaniu jej, otrzymuje sie 64 g (95%) bialego krystalicznego produktu o tempe¬ raturze topnienia 53°—54°C, z którego po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny benzenu z cyklo¬ heksanem w stosunku 1:5 otrzymuje sie (2,3-dwu- chloro-4-butyrylofenoksy)-octan etylu o tempera¬ turze topnienia 55°—56°C.Analiza dla C14H18C1204: wyliczono: C—52,68%; H—5,05%; Cl—22,22%. stwierdzono: C—52,79%; H—5,03%; Cl—22,07%.. D. W 100 ml metanolu rozpuszcza sie 30 g (0,095 mola) (2,3-dwuchloro-4-butyrylofenoksy)- -octanu etylu i dodaje sie roztwór 13,2 g (0,2 mo¬ la) 85-procentowego wodorotlenku potasowego w 100 ml metanolu. Po 1-godzinnym mieszaniu od¬ destylowuje sie metanol pod obnizonym cisnie¬ niem, a osad rozpuszcza sie w goracej wodzie.Po ochlodzeniu roztworu i zakwaszeniu go kwa¬ sem solnym, otrzymuje sie 26 g (95%) kwasu (2,3-dwuchloro-4-butyrylofenoksy)-octowego, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z cykloheksanem w stosunku 1:3,6 topi sie w 5 temperaturze 110,5°—111,5°C. (Niekiedy wyosabnia sie produkt dwupostaciowy o temperaturze top¬ nienia 100°—101°C).Analiza dla C12H1SC1204: wyHczono: C—49,51%; H—4,15%; Cl-^24,36%. io stwierdzono: C—49,81%; H—4,22%; Cl—24,40%.E. W 100 ml okraglodennej kolbie, wyposazonej w rurke wylotowa, która mozna polaczyc z aspi- ratorem wodnym, umieszcza sie mieszanine 5,20 g (0,0179 mola) kwasu (2,3-dwuchloro-4-butyrylofe- 13 noksy)-octowego, 0,63 g (0,072 mola) paraformal- dehydu, 1,59 g (0,0195 mola) bezwodnego chloro¬ wodorku dwumetyloaminy i 4 krople kwasu oc¬ towego, po czym ogrzewa sie te mieszanine w lazni parowej przez okolo 1,5 godziny, kiedy to 20 redukujac cisnienie wewnetrzne co 15 minut do okolo 15 mm Hg na okres 1 minuty. Po ochlodze¬ niu i miareczkowaniu uzyskanego osadu eterem, otrzymuje sie 5,8 g (85%) bialego stalego chlo¬ rowodorku kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2- 25 loaminometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu tego chlorowo¬ dorku przez rozpuszczenie go w goracym meta¬ nolu i stopniowe dodawanie eteru, otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 165°—167°C. 3° Analiza dla C15H20OCl8NO4: wyliczono: C—46,83%; H—5,24%; Cl—27,65%; N—3,64%. stwierdzono: C—46,69%; H—5,31%; C1-h27,59%; N—3,53%. 35 p yj roztworze 2,52 g (0,03 mola) kwasnego we¬ glanu sodowego w 150 ml wody rozpuszcza sie 3,76 g (0,015 mola) chlorowodorku kwasu {2,3- -dwuchloro-4-[2^(dwumetyloaminometylo)-butyry- lo]-fenoksy}-octowego i -mieszajac ten roztwór 40 wpuszcza sie don w ciagu 15 minut strumien ga¬ zowego merkaptanu metylowego, po czym kon¬ tynuuje sie te czynnosc przez dalsze 1,5 godziny ogrzewajac mieszany roztwór w lazni parowej.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do tem¬ peratury pokojowej zakwasza sie ja wobec czer¬ wieni Kongo przez dodanie 6N kwasu solnego.Uzyskana mase ekstrahuje sie eterem, a polaczone ekstrakty suszy nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezowym. Po odparowaniu eteru pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie bialy staly produkt o temperaturze topnienia 82°—86°C, z którego po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzenu z cy¬ kloheksanem otrzymuje sie 15 g (86%) bialych brylek kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylomerkap- tometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego o tempera¬ turze topnienia 86°—89°C.Analiza dla C14HlflCl204S: wyliczono: C—47,87%; H—4,59%; S—9,13%. 60 stwierdzono: C—48,13%; H—4,56%; S—9,07%.G. W 25 ml kwasu octowego rozpuszcza sie 6,22 g (0,01772 mola) kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2- -(metylomerkaptometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octo- wego i wkrapla sie 33,2-procentowy roztwór 1,91 g fi5 (0,01861 mola) nadtlenku wodoru w 5 ml kwasu 45 50 5553534 octowego, po czym pozostawia sie bezbarwny roztwór w temperaturze pokojowej.Po uplywie 17 godzin steza sie roztwór do sta¬ nu suchego pod obnizonym cisnieniem, a po roz¬ puszczeniu lepkiego osadu w 10 ml octanu etylu i dodaniu 10 ml chlorku butylu, otrzymuje sie 4,90 g (75%) bialego stalego kwasu {2,3-dwuchlo- ro-4-[2-(metylosulfinylometylo)-butyrylo]-fenok- sy}-octowego, który po trzykrotnym przekrystali- zowaniu z mieszaniny acetonitrylu z chlorkiem butylu topi sie w temperaturze li23,5°—124,5°C.Analiza dla C14H16C1206S: wyliczono: C—45,79%; H--l,39%; stwierdzono: C—45,93%; H—4,46%; S-8,73%; Cl—19,31%.S-8,52%; CI-^19,38%.H. W 5 ml wody zawiesza sie 0,20 g kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-metylosulfinylometylo)-buty- rylo]-fenoksy}-octowego, a nastepnie rozpuszcza przez dodanie nasyconego wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego i przez godzine ogrzewa sie uzyskana mieszanine w lazni parowej. Nastep¬ nie ochladza sie roztwór reakcyjny i zakwasza wo¬ bec czerwieni Kongo przez dodanie 6N kwasu sol¬ nego, a uzyskany pólstaly produkt ekstrahuje sie eterem. Po wysuszeniu ekstraktu nad bezwodnym siarczanem magnezowym, oddestylowaniu eteru pod obnizonym cisnieniem i przekrystalizowaniu osadu z metylocykloheksanu, otrzymuje sie bialy krystaliczny kwas [i2,3-dwuchloro-4-(2-metyleniobu- tyryloj-fenoksy]-octowy o temperaturze topnienia 124,5°—125,5°C.Analiza dla C^H^CW wyliczono: C—51,51%; stwierdzono: C—51,23%; Przyklad II. Wytwarzanie kwasu [2,3-dwu- chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.H—3,99%; H--4,18%; Cl-H23,39%.Cl—23,49%. 10 15 20 25 30 35 A. Do roztworu 5,97 g (0,017 mola) wytworzo¬ nego w przykladzie I A—F kwasu {2,3-dwuchlo- ro-4- [2-(metylomerkaptometylo)-butyrylo]-fenok- sy}-octowego w 30 ml kwasu octowego' wkrapla sie 33,2-procentowy roztwór 5,23 g (0,051 mola) nadtlenku wodoru, ochladzajac mieszanine. Uzy¬ skany bezbarwny roztwór pozostawia sie w tem¬ peraturze pokojowej na 66 godzin, po czym do¬ daje sie don 250 ml wody do calkowitego strace¬ nia osadu. Po wyosobnieniu tego osadu, wyplu¬ kaniu go woda i wysuszeniu, otrzymuje sie 5,46 g (84%) kwasu {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylosulfony- lometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego o tempera¬ turze topnienia 137°—140°C, z którego po przekry¬ stalizowaniu z alkoholu izopropylowego otrzymu¬ je sie 5,34 g bialych brylek o temperaturze top¬ nienia 139,5°—140,5^.Analiza dla C^HieClgOeS: wyliczono: C—43,87%; H-^,21%; S—8,37%. stwierdzono: C^*3,68%; H—4,21%; S—8,49%.B. Postepujac jak w przykladzie I H, lecz za¬ stepujac kwas {2,3-dwuchloro-4-[2-(metylosulfiny- lometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowy równomolo- wa iloscia kwasu {i2,3^dwuchloro-4-[2-(metylosul- fonylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowego, otrzymuje sie kwas [2,3-dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)-feno- ksy]-octowy o temperaturze topnienia 124,5°— 125°C.Analiza dla C12H12C1204: wyliczono: C^49,51%; H—4,15%; Cl—24,36%. stwierdzono: C^l9,81%; H--l,22%; Cl—24,40%.Postepujac dalej jak w przykladach I i II, prze¬ prowadza sie odpowiednio reagenty organosulfi- nylowe i organosulfonylowe, podane nizej w ta¬ blicy, w kwasy [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-oc¬ towe.Przyklad III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI 1 XXII XXIII XXTV XXV XXVI XXVII XXVTTI XXIX R —C2H5 —C2H6 —C2H6 —C2H5 —C2H6 —C2H6 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H6 —C2H5 —C2H5 —C2H6 —C2H6 —C2H6 —C2H5 —CH8 —C2H5 —C2H5 -^2^5 —C2H5 —C2HK —C2H5 —C^H& —C2H5 —C2H5 | Tablica R2 wzór 10 —CH2—CHg wzór 11 wzór 12 wzór 12 —CH2—CHC12 —CH2—CH2—CHg —CHg—CH^CH2 -C(CH8)8 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 —C(CH8)S —Cxi2—CH^CH2 wzór 14 wzór 13 —CH2—COOH —CH2—CHi»—CH3 —CH2—COOH —CH2—CH2—COOH wzór 17 —CH8 wzór 17 —CH2—COOH wzór 18 wzór 11 | X JI H ^ iH CH8 H H (H H H H ^H Cl Cli Cl Cl Cl H H H H Cl H H Cl Cl Cl X1 1 Cl Cl Cl Cl CH8 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl o ai Ol CL ca Cl a Cl ca 01 Cl Cl Cl ca Temperatura topnienia produktu (°C) 109—111 109—111 109—111 109—111 83,5—84,5 109—111 109—111 109—111 109—111 109—111 109—111 109—111 124,5—125,5 124,5—125,5 124,5—125,5 124,5—125,5 124,5—125,5 129—130 109—111 109—111 109—111 124,5—125,5 109—111 109—111 124,5—125,5 124,5—125,5 124,5—125,59 53534 10 Przyklad XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXVv xxxvi*" XXXVII** XXXVIII** J * — wytworzony z ] ** — wytworzony z i % —C2H6 —C2H5 —CH^F, —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 —C2H5 R2 —CH2—CH2—CH2C1 —CH8 —CH8 —CH8 —CH8 —CH8 —(CH2—CH2)2 wzór 19 wzór 20 L,44utanodwutiolu siarkowodoru.X Cl CH, CH8 Cl CH8 X1 Cl CH8 CH8 CH8 Cl —CH=CH—CH=CH— 'H Cl Cl Cl Cl Temperatura topnienia produktu (°C) 124,5—125,5 83,5—84,5 82—34 89—91 1 113—114 106—109 109—111 109—111 124,5—125,5 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku kwa¬ sy [4-(2-metylenoacylo)-fenoksy]-octowe sa srodka¬ mi moczopednymi majacymi zastosowanie w le¬ czeniu stanów wywolanych nadmiernym steze¬ niem elektrolitu w organizmie, na przyklad w le- 5 czeniu obrzeków wywolanych przewlekla niewy¬ dolnoscia krazenia. PL PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-alkileno- acylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w któ¬ rym n oznacza liczbe 1, R oznacza nizszy alkil, nizszy alkil podstawiony atomami chlo¬ rowca, cykloalkil, grupe o wzorze 3, w któ- 15 rym X1 oznacza wodór, chlorowiec, nizszy al¬ kil, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa lub nizsza grupe alkilosulfonylowa, a m ozna¬ cza liczbe 1—4, lub grupe o wzorze 4, w któ¬ rym X1, min maja wyzej podane znacze- 2o nie, X oznacza wodór, chlorowiec, grupe trój- fluorometylowa, nizszy alkil, grupe nitrowa lub nizsza grupe alkoksylowa, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla moga byc polaczone i tworzyc lancuch 1,3-bu- 25 tadienylenowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, X, m i n maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzo¬ rze —SO—R2 lub —S02—R2, w którym R2 oznacza nizszy alkil, nizszy alkil podsta- 30 wiony grupa 2-amino-2-karboksylowa, nizszy alkil podstawiony atomami chlorowca, nizszy alkil podstawiony grupa alkoksykarbonylowa, nizszy alkil podstawiony grupa karboksylowa, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupe o wzorze 5, 35 w którym X2 oznacza wodór, chlorowiec, niz¬ szy alkil, grupe trójfluorometylowa, nizsza grupe alkoksylowa, karboksylowa lub nizsza grupe alkilosulfonylowa, grupe o wzorze 6, w którym X2, min maja wyzej podane zna- 40 czenie, grupe o wzorze 7, w którym R, X, min maja wyzej podane znaczenie, lub gru¬ pe o wzorze —CnH2n—Z, w którym Z i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwa- 45 sza srodowisko reakcyjne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(2-alki- lenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 8, w którym R oznacza nizszy alkil lub nizszy 50 alkil podstawiony grupa trójchlorowcometyIo¬ wa, a X i X1 oznaczaja wodór, chlorowiec lub metyl, albo tez oba te rodniki tworza lancuch 1,3-butadienylenowy, zwiazek o wzo¬ rze 9, w którym R, X i X1 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Z oznacza grupe o wzorze —SO—R2 lub —S02—R', w którym R2 ozna¬ cza nizszy alkil, poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(2-al- kilenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 21, w którym R oznacza nizszy alkil, a X1 ozna¬ cza chlorowiec, zwiazek o wzorze 22, w któ¬ rym R i X1 maja wyzej podane znaczenie, R2 oznacza nizszy alkil, a x oznacza liczbe cal¬ kowita 1—2, poddaje sie reakcji ze slaba za¬ sada, a nastepnie zakwasza srodowisko re¬ akcyjne.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(2-alki- lenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 8, w którym R oznacza nizszy alkil, a X i X1 ozna¬ czaja chlorowiec, zwiazek o wzorze 9, w któ¬ rym R, X i X1 maja wyzej podane znaczenie, a Z ma znaczenie, jak w zastrz. 2, poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie za¬ kwasza srodowisko reakcyjne.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(2-alki- lenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 8, w którym R, X i X1 oznaczaja nizszy alkil, zwia¬ zek o wzorze 9, w którym R, X i X1 ozna¬ czaja nizszy alkil, a Z ma znaczenie jak w zastrz. 2, poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(2-alki- lenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 23, w którym R oznacza nizszy alkil, zwiazek o wzo¬ rze 24, w którym R i R2 oznaczaja nizszy al¬ kil, a x oznacza liczbe calkowita 1—2, pod¬ daje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(2-alki- lenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 8, w którym R i X1 oznaczaja nizszy alkil, a X53534 11 10 15 13. oznacza chlorowiec, zwiazek o wzorze 9, w którym R, X i X1 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Z ma znaczenie jak w zastrz. 2, pod- 12. daje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne. 5

8. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(alki- lenoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 8, w którym R i X oznaczaja nizszy alkil, a X1 oznacza chlorowiec, zwiazek o wzorze 9, w którym R, X i X1 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze slaba zasada, la nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne.

9. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasów [4-(2-alki- Ienoacylo)-fenoksy]-octowych o wzorze 21, w którym R i X1 oznaczaja nizszy alkil, zwiazek o wzorze 22, w którym R, R2 i X1 oznaczaja nizszy alkii, a x oznacza liczbe calkowita 1—2, poddaje sie reakcji ze slaba zasada, 20 a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne. 14.

10. Spospb wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu [2,3-dwu- ohloro-4-(2-metylenoibutyrylo-fenoksy]-octowe¬ go, kwas {2,3-dwuchloro-4-[(2-(metylosulfiny- 25 lornetylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowy, lub kwas {2, 3 - dwuchloro-4-[2-(metylosulfonylometylo)- butyrylo]-fenoksy}-octowy poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodo¬ wiskoreakcyjne. 30 15.

11. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu [3-chloro-4- (2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego, kwas { 3-chloro-4-[2-(metylosulfinylometylo)-butyry- lo]-fenoksy}-octowy, lub kwas {3-chloro-4-[2- 35 (metylosulfonylometylo) - butyrylo] - fenoksy }- 12 octowy poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu [2,3-dwu- metylo-4-(l2-mietylieno-4,4,4-trójfluoirobutyrylo)- fenoksy]-octowego, kwas {2,3-dwumetylo-4- [2-(metylosulfinylometylo)-butyrylo]-fenoksy }- octowy, lub kwas {2,3-dwumetylo-4-[2-(mety- Iosulfonylometylo)-4,4,4-trójfluorobutyrylo]-fe- noksy}-octowy poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu [4-(2-mety- lenobutyrylo)-l-naftyloksy]-octowego, kwas {4-[2-(metylosulfinylometylo)-butyrylo] - nafty- loksy}-octowy, lub kwas {4-[2-(metylosulfony- lometylo)-butyrylo]-l-naftyloksy}-octowy pod¬ daje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu [2-chloro-3- metylo-4-(2-metylenobutyrylc<)-fenoksy] - octo¬ wego, kwas {2-chloro-3-metylo-4-[^-(metylo¬ sulfinylometylo)-butyrylo] - fenoksy } - octowy, lub kwas {2-chlpro-3-metylo-4-[2-(metylosul- fonylometylo)-butyrylo]-fenoksy}-octowy pod¬ daje sie reakcji ze slaba zasada, a nastepnie zakwasza srodowisko reakcyjne. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu [2-metylo-3- chloro-4-(2-metylenobutyrylo) - fenoksy] - octo¬ wego, kwas {2-metylo-3-chloro-4-[2-(metylo- sulfinylometylo) - butyrylo] - fenoksy} - octowy poddaje sie reakcji ze slaba zasada, a nastep¬ nie zakwasza srodowisko reakcyjne.KI. 12 q,14/04 53534 MKP C 07 c o 00m CH2 WZÓR A 0 (x)m | z Z WZÓR 2 (V) wzór 3 WZÓR 4 O- wzór 5 0. II -COH i 0 II -COH %KI. 12 q,14/04 53534 MKP C 07 c (x2L (' C„H2„- VJZ ÓR 6 -CH2CHKC Q^_^-Q-CriH2n-CQQH WZÓR 7 o * * o r -c-c-e' Vo-ch2-coh CH 2 WZÓR 8 R.CH-C^y0-CH2-C0H ^2 WZÓR -CH—CK 1 1 CH3 WZÓR 9 '3 AOKI. 12 q, 14/04 53534 MKP C 07 c COOH WZÓR 4\ — CH^-CH-COOH NH2 WZÓR ^ CHZ—CR CH ^CH2-CH WZÓR -CH2-^ WZÓR 42 CH2 Z 43 4A - CH2-CH-COOH NHCOCHj WZÓR <\J -(CH2)2-CH-C00H WZÓR 48 CL CzHs-CH-CO-£^-oCH2 CH2 COOH WZÓR A$ CL CL CH -CH-CO^\oCH, CH, COOH -O w z ór 45 0 li ¦CH2-CH-COH I wzór 46 wzór 20 O X1 R-C-C^' ^-0-CH2-COH CH, wzór 24KI. 12 q, 14/04 53534 MKP C 07 c X1 o R-CH-L^)"0 •CH2-COH CH2 S(0)X wzór 22 o R- C-c CH O-CH2-C0H wzór 23 R-CH-C S(o)x O-CH^-COH WZÓR 24 WDA-l. Zam. 533/67. Naklad 290 egz. PL PL PL