PL52620B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 27.VIII.1963 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 5.1.1967 52620 KI. 12 q, 14/04 MKP ClOg UKD i^lBLIOTEK A- Twórca wynalazku: Edward Jethro Cragoe, Jr.Wlasciciel patentu: Merck & Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) mmedu Patentowego Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]- < -octowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasów [4-(2-metyleno-alkanoilo)-fenoksy]-octowych o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza wodór, alkil, aryl, aral- kil, cykloalkil, cykloalkiloalkil lub nizszy alkil pod¬ stawiony atomami chlorowca, na przyklad trójfluo- rometyl, 2,2,2-trójfluoroetyl itp., R2 oznacza wodór lub nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, propyl, bu¬ tyl itp., X oznacza wodór, chlorowiec, nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa, rodnik trójchlorowcome- tylowy, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla moga byc polaczone i tworzyc lan¬ cuch alkilenowy o trzech lub czterech atomach we¬ gla, na przyklad trójmetylen, czterometylen lub 1,3-butadienylen (czyli —CH = CH — CH = CH—), a n oznacza liczbe calkowita nizsza od trzech. Zwiaz¬ ki te posiadaja wlasnosci moczopedne oraz powoduja wydalanie z organizmu jonów sodu i chloru i maja dzieki temu zastosowanie przy leczeniu wielu cho¬ rób spowodowanych nadmiernym zatrzymywaniem elektrolitów, na przyklad przy leczeniu nadcisnienia, obrzeków itp.Farmakologiczne badania produktów wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku wykazuja, ze po¬ woduja one 2—5-krotnie wieksze wydalanie elektro¬ litów niz znane srodki tego typu.Proces wedlug wynalazku opiera sie zasadniczo na eteryfikacji, która polega na reakcji 4-(2-metyleno- alkanoilo)-fenolu o wzorze 2, w którym R, R2, X i n maja znaczenie wyzej podane, ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym Hal oznacza chlorowiec, a R1 ozna- 15 20 25 cza wodór, jednowartosciowy rodnik weglowodoro¬ wy, na przyklad alkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cykloalkiloalkil, alkenyl, cykloalkenyl, alkynyl, aryl, aralkil, alkaryl, alkaralkil itp., lub jon pochodzacy od zasady organicznej lub nieorganicznej, na przy¬ klad kation metalu alkalicznego, metalu ziem alka¬ licznych, na przyklad sodu, potasu, wapnia, magne¬ zu, lub czwartorzedowy jon amoniowy, na przyklad trój etyloaminy itp., lub ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R1 oznacza jednowartosciowy rodnik we¬ glowodorowy. Dobór odpowiedniego rozpuszczalnika zalezy glównie od rodzaju zastosowanego kwasu octowego. Na przyklad w przypadku zastosowania kwasu chlorowcooctowego, jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie srodowisko wodne lub jakikolwiek obojet¬ ny rozpuszczalnik organiczny; natomiast w przy¬ padku zastosowania estru kwasu chlorowcooctowego lub estru kwasu dwuazooctowego, mozna stosowac wylacznie obojetne rozpuszczalniki organiczne. Oczy¬ wistym jest, ze w przypadku stosowania estryfiko¬ wanych kwasów octowych otrzymuje sie odpowied¬ nie estryfikowane pochodne; dlatego tez, po zakon¬ czeniu reakcji trzeba zhydrolizowac te pochodne w celu przeprowadzenia estrów w zadane kwasy fenoksyoctowe. Zasadniczo reakcje fenolu z kwasem chlorowcooctowym prowadzi sie w obecnosci zasady z tym, ze do roztworu fenolu dodaje sie korzystnie zasade i podstawiony kwas octowy tak, aby miesza¬ nina reakcyjna byla obojetna. Zadany kwas {4-(2- metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy otrzymuje sie 52620& 52620 i po zakwaszeniu mieszaniny uzyskanej po zakoncze¬ niu reakcji.W przypadku stosowania estru kwasu dwuazo- octowego, synteza winna byc prowadzona w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, bez obecnosci zasady. Natomiast bez wzgledu na to, czy stosuje sie ester kwasu dwuazooctowego, czy ester kwasu chlorowcooctowego, w celu otrzymania zadanego kwasu [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowego, trzeba zhydrolizowac uzyskany ester. Przeprowadza¬ nie estru w odpowiedni kwas prowadzi sie zwykle in situ, bez wyosabniania estru, w obecnosci mocne¬ go kwasu organicznego lub nieorganicznego. W re¬ akcji syntezy mozna oczywiscie stosowac szereg za¬ sad i kwasów z jednakowo dobrymi wynikami, jako ze powodzenie reakcji kondensacji i hydrolizy za¬ lezy nie od rodzaju kationowych i anionowych reszt stosowanej zasady i kwasu, lecz od ich wlasciwosci zasadowych i kwasowych. W opisie niniejszym oma¬ wia sie stosowanie kwasnego weglanu sodowego i kwasu solnego; te same wyniki uzyskuje sie jednak stosujac inne reagenty o zadanych wlasciwosciach zasadowych i kwasowych.Korzystnie wytwarza sie kwas [4-(2-metylenoal- kanóilo)-fenoksy]-octowy droga kondensacji pochod¬ nej kwasu octowego o wzorze 3, w którym Hal ozna¬ cza chlorowiec, na przyklad chlor, brom itp., a R1 oznacza wodór lub nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, propyl, butyl itp., z 4-(2-metylenoalkanoilo)- fenolem o wzorze 2, w którym R oznacza nizszy al¬ kil, na przyklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, bu¬ tyl, pentyl itp., R2 oznacza wodór lub nizszy alkil, np. metyl, etyl, propyl itp., X oznacza wodór, chlo¬ rowiec np. chlor, brom itp., lub metyl, przy czym dwa Rodniki X przy sasiednich atomach wegla mo¬ ga byc polaczone i tworzyc lancuch 1,3-butadienyIo¬ wy, a n 'oznacza liczbe calkowita mniejsza od trzech.Chociaz wysokosc temperatury nie jest istotna dla reakcji, stwierdzono, ze korzystne jest stosowanie ogrzewania, na przyklad na lazni parowej.Stosowane w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku 4-(2-metylenoalkanoilo)-fenole wytwarza sie rozmaitymi sposobami, z których je¬ den polega na dwustopniowym wprowadzeniu gru¬ py metylenowej w pozycje 2 lancucha alkanoilowe- go 4-alkanoilofenolu. W pierwszym etapie poddaje sie reakcji 4-alkanoilofenol z paraformaldehydem i kwasowa sola addycyjna drugorzedowej aminy, np. z kwasowa sola addycyjna dwualkiloaminy o niz¬ szych rodnikach alkilowych, z sola piperydyny lub morfoliny, a w drugim etapie wytworzona sól Man- nicha, czyli 4-[2-(dwualkiloamihometylo)-alkanoilo]- fenol poddaje sie reakcji ze slaba zasada np. z kwa¬ snym weglanem sodowym, stosujac ogrzewanie lub nie stosujac go; w wyniku otrzymuje sie zadany nienasycony zwiazek acylowy.Zamiast przeprowadzac sól Mannicha bezposred¬ nio w nienasycony zwiazek acylowy, mozna naj¬ pierw poddac zasade Mannicha reakcji z halogen¬ kiem lub siarczanem alkilowym, a utworzona czwar¬ torzedowa sól smoniowa przeksztalcic nastepnie w zadany nienasycony zwiazek acylowy przez po¬ dzialanie wodnym roztworem slabej zasady, np. kwasnego weglanu sodowego. Mozna równiez sól Mannicha poddac reakcji z merkaptanem w obec¬ nosci kwasnego weglanu sodowego lub z merkapty- dem sodowym. W wyniku tej reakcji na miejsce grupy dwualkiloaminowej zostaje wprowadzony rodnik tioorganiczny. Nastepnie wskutek reakcji B powstalego zwiazku z tlenkiem olowiu lub azota¬ nem srebra w srodowisku slabo zasadowym po¬ wstaje zadany nienasycony zwiazek acylowy.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wy¬ nalazku. 10 Przyklad I. Wytwarzanie kwasu [3-chloro- 4-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowego.A. Do 3-litrowej kolby 4-szyjnej, wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, chlodnice zwrotna, ter¬ mometr i dwa wkraplacze z podzialka, wprowadza 15 sie 200 ml (2 mole) 10N roztworu wodorotlenku sodowego, 400 ml metanolu i 257 g (2 mole) m-chlo- rofenolu, po czym umieszcza sie kolbe w lazni pa¬ rowej, uruchamia sie mieszadlo, a doplyw pary ustala sie tak, by utrzymywalo sie lagodne wrze- 20 nie. Na poczatku reakcji temperatura wynosi 55°— 60°C, a przy jej koncu 75°—80°C.Jeden wkraplacz wypelnia sie 652 ml (880 g — 6,98 mola) siarczanu metylowego, a drugi 500 ml (5 molami) lON roztworu wodorotlenku sodowego. 25 Oba roztwory wprowadza sie równoczesnie do mie¬ szaniny reakcyjnej zwracajac uwage, aby miesza¬ nina pozostawala zasadowa podczas przebiegu re¬ akcji. Czynnosc ta trwa 2,5 godziny.Po ogrzewaniu mieszaniny w temperaturze wrze- 80 nia przez dalsza godzine, ochladza sie mieszanine i wlewa do 2 litrów zimnej wody. Górna faze orga¬ niczna wyosabnia sie w rozdzielaczu, a faze wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 400 ml eteru. Polaczone fazy eterowa i organiczna suszy sie nad bezwodnym 85 siarczanem sodowym i po oddestylowaniu eteru i frakcjonowaniu osadu pod obnizonym cisnieniem z zastosowaniem destylatora z kolumna 76,2 cm, otrzymuje sie 263 g (92°/o) — 281 g (99°/§) frakcji wrzacej w temperaturze 65°—67°C. (7—8 mm) 78°— 40 80°C, 15 mm lub 81°—83°C. (18—20 mm). Badanie tej substancji przy pomocy chromatografii gazowo- cieklej wykazuje jej calkowita czystosc.B. Stosuje sie 2-litrowa kolbe z tworzywa sztucz¬ nego zaopatrzona w mieszadlo mechaniczne, termo- 45 metr, chlodnice zwrotna z rurka zawierajaca CaCl2, przy czym kolba polaczona jest z kolba Erlenmeyera rurka Goocha. Aparat ten suszy sie w piecu i zesta¬ wia na goraco, po czym przepuszcza sie przezen su¬ chy azot i wprowadza 750 ml eteru („Benzin^ Merc- 50 ka o. temperaturze wrzenia 30°—60°C), uprzednio wysuszonego przez noc nad bezwodnym chlorkiem glinowym. Nastepnie dodaje sie 213,9 g (1,5 m'ola) m-chloroanizolu i 191,8 g (1,8 mola) chlorku buty- rylu i uruchamia sie mieszadlo. W kolbie Erlenmeye- 55 ra umieszcza sie 200 g (1,5 mola) bezwodnego chlor¬ ku glinowego i stopniowo dodaje sie go do mie¬ szaniny reakcyjnej w ciagu 30 minut.Mieszanina reakcyjna stopniowo zabarwia sie na kolor ciemnopomaranczowy i zaczyna wydzielac sie 60 czerwony olej. Po zakonczeniu wprowadzania chlor¬ ku kontynuuje sie mieszanie przez dalsze dwie go¬ dziny. Podczas reakcji wydziela sie gwaltownie chlorowodór, a temperatura nie przekracza 30°C.Górna warstwe benzynowa dekantuje sie i usuwa, 65 a lepka warstwe dolna wlewa sie do mieszaniny1 kg pokruszonego lodu i 450 ml stezonego kwasu solnego. Po roztopieniu lodu wyosabnia sie olej z fazy wodnej i faze te ekstrahuje sie 3X500 ml eteru. Polaczone ekstrakty plucze sie 150 ml 5-pro- centowego HC1, a nastepnie 2X150 ml wody i suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odde¬ stylowaniu eteru i frakcjonowaniu osadu pod obni¬ zonym cisnieniem z zastosowaniem destylatora z kolumna 76,2 cm, wyosabnia sie 298 g (94»/o) frak¬ cji o temperaturze wrzenia 100°—110°C. (1,5— 2,9 mm). Frakcje te stanowi mieszanina 3-chloro-4- -butyryloanizolu i 2-butyrylo-5-chloroanizolu w nie¬ mal równych objetosciach. W tym stadium rozdzie¬ lenie tej mieszaniny jest trudne, natomiast latwo rozdziela sie odpowiednie fenole.C. Do przygotowanej jak wyzej 2-litrowej kolby z tworzywa sztucznego wprowadza sie 1500 ml wy¬ suszonego przez noc nad bezwodnym chlorkiem gli¬ nowym n-heptanu i 298,6 g (1,4 mola) mieszaniny 3-chloro-4-butyryloanizolu i 2-butyrylo-5-chloroani- zolu, wytworzonej w stadium B. Nastepnie urucha¬ mia sie mieszadlo i przez 15 minut dodaje sie 373,4 g (2,8 mola) chlorku glinowego. Temperatura wzra¬ sta z 20°C do 55°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w lazni parowej, przy czym podczas tego ogrzewania wy¬ dziela sie gwaltownie HC1 i wydziela sie lepka, bru¬ natna, szklista substancja. Mieszanie staje sie coraz trudniejsze i moze nawet zaistniec koniecznosc jego przerwania. Mieszanine reakcyjna ochladza sie na¬ stepnie do temperatury pokojowej i dekantuje sie górna faze heptanowa, a osad wprowadza sie do mieszaniny 1 kg pokruszonego lodu i 600 ml stezo¬ nego kwasu solnego. Dla spowodowania rozkladu kompleksu glinowego potrzebne jest dosc dlugie mieszanie.Mieszanine zawierajaca zólta substancje ekstrahu¬ je sie trzykrotnie 500 ml eteru, a polaczone ekstrak¬ ty plucze sie 2X250 ml wody i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu eteru i frakcjonowaniu osadu otrzymuje sie pierwsza frakcje 2-butyrylo-5-chloroanizolu o temperaturze wrzenia 145°C./0,03 mm (155°C./0,2 mm) oraz druga frakcje czystego 3-chloro-4-butyrylofenolu o tempe¬ raturze wrzenia 160°—178°C/0,03 mm (155°—175°C./ /0,2 mm). Wydajnosc wynosi 138 g substancji szybko zestalajacej sie po ochlodzeniu. Po przekrystalizo- waniu tej substancji z okolo 2 litrów cykloheksanu, otrzymuje sie bialy krystaliczny produkt o tempera¬ turze topnienia 82,5—84°C, która niewiele zmienia sie po drugim przykrystalizowaniu. Chromatografia gazowo-ciekla nie wykazuje obecnosci zadnego izo¬ meru.Dla C10HnClO2 wyliczono: C — 60,46; H — 5,58; Cl — 17,85.Stwierdzono: C — 60,15; H — 5,66; Cl — 17,77.D. Do 100 ml okraglodennej kolby wyposazonej w chlodnice i rurke suszaca z CaCl2 wprowadza sie 36,6 g (0,184 mola) 3-chloro-4-butyrylofenolu, 20 g (0,245 mola) chlorowodorku dwumetyloaminy, 7,2 g (0,240 mola) paraformaldehydu, 0,75 ml stezonego kwasu solnego i 30 ml bezwodnego etanolu i kolbe te ogrzewa sie przez 2,5 godziny w lazni parowej.Nastepnie ochladza sie mieszanine, plucze 200 ml wody i ekstrahuje 100 ml eteru, po czym alkalizuje sie faze wodna nasyconym kwasnym weglanem so¬ dowym. Po pewnym czasie wyosabnia sie pewna ilosc oleju. Mieszanine reakcyjna zakwasza sie 5 wtedy kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Faze wodna ponownie alkalizuje sie i pozostawia na noc, po czym zakwasza sie mieszanine reakcyjna i ek¬ strahuje eterem. Po wysuszeniu polaczonych ek¬ straktów nad siarczanem sodowym, odparowaniu io pod obnizonym cisnieniem i frakcjonowaniu osadu, otrzymuje sie 21,7 g (56*/o) 3-chloro-4-(2-metylenobu- tyrylo)-fenolu o temperaturze wrzenia 165°C/ /0,02 mm.Dla CiiH41 C102 wyliczono: C — 62,71; H — 5,26. 15 Stwierdzono: C — 62,21; H — 5,20.E. W 50 ml okraglodennej kolbie trójszyjnej wy¬ posazonej w chlodnice wodna, wkraplacz i mieszadlo magnetyczne, umieszcza sie 5,25 g (0,025 mola) 3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenolu i roztwór 1 g 20 ((0,025 mola) wodorotlenku sodowego w 10 ml wody.Mieszanine te miesza sie i ogrzewa na lazni paro¬ wej, po czym wkrapla sie w ciagu godziny roz¬ twór 2,92 g (0,025 mola) chlorooctanu sodowego, a w ciagu nastepnej godziny dodaje sie równocze- 25 snie roztwór 2,92 g (0,025) mola) chlorooctanu sodo¬ wego w 10 ml wody i roztwór 1 g (0,025 mola) wo¬ dorotlenku sodowego w wodzie. Po dwugodzinnym dalszym mieszaniu i ogrzewaniu, ochladza sie mie¬ szanine do temperatury pokojowej i zakwasza do 30 pH 4 stezonym kwasem solnym. Uzyskany produkt ekstrahuje sie 50 ml eteru, a roztwór eterowy ek¬ strahuje sie 50 ml nasyconego wodnego kwasnego weglanu sodowego. Roztwór wodny zakwasza sie do pH 4 rozcienczonym kwasem solnym, ekstrahuje 85 50 ml eteru, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do stanu suchego. Po przekrystalizowaniu osadu z mieszaniny benzenu z cykloheksanem otrzy¬ muje sie 3 g kwasu [3-chloro-4-(2-metylenobutyry- lo)-fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia 40 109°—110°C.Dla C13H13C104 wyliczono: C — 58,11; H — 4,88; .Cl — 13, 20.Stwierdzono: C — 57,87; H — 5,05; Cl — 13,02. 45 Przykladu. Wytwarzanie kwasu [2,3-dwuchlo- ro-4-/2-metylenobutyrylo/-fenoksy]-octowego.A. Do 5-litrowej okraglodennej kolby 4-szyjnej wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i dwa wkraplacze, wprowadza sie 400 ml 2,3-dwuchlorofe- 50 nolu i 245 ml (2,45 mola) lON roztworu wodorotlen¬ ku sodowego, przy czym temperatura wzrasta do 55°C. Mieszanine te ogrzewa sie do temperatury 80°—85°C na lazni parowej i w jednym wkraplaczu umieszcza sie 816 ml (1090 g — 8,6 mola) siarczanu 55 metylu, a w drugim 615 ml (6,15 mola) lON wodoro¬ tlenku sodowego. W ciagu 3,5 godziny, mieszajac, wkrapla sie równoczesnie zasade i siarczan metylu i przez nastepna godzine kontynuuje sie ogrzewanie i mieszanie. Nastepnie ochladza sie mieszanine, do- 60 daje 600 ml wody, odsacza sie zestalajacy sie olej i rozpuszcza sie go w 500 ml eteru. Przesacz ek¬ strahuje sie 400 ml eteru, a polaczone dwa roztwory eterowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym. Po odparowaniu eteru i wysuszeniu osadu es w eksykatorze prózniowym nad pieciotlenkiem fo-52620 8 sforu, otrzymuje sie 528 g (98Vo) 2,3-dwuchloroani- zolu o temperaturze topnienia 32°—33°C.B. W 4-szyjnej kolbie wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, termometr, chlodnice zwrotna z rurka z CaCl2 i rurka Goocha polaczona z 250 ml kolba Erlenmeyera zawierajaca 160 g (1,2 mola) bezwod¬ nego chlorku glinowego, umieszcza sie 128 g (1,2 mola) chlorku butyrylu, 197,7 g (1,11 mola) 2,3-dwuchloroanizolu wytworzonego jak wyzej i 400 ml dwusiarczku wegla. Ochladzajac mieszani¬ ne reakcyjna w kapieli lodowej, dodaje sie malymi porcjami chlorek glinowy, mieszajac calosc tak, aby temperatura mieszaniny nie przekraczala 20°— 25°C. Nastepnie usuwa sie kapiel lodowa, a mie¬ szanine miesza sie najpierw w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, w ciagu nastepnych 45 minut w kapieli wodnej w temperaturze 55°C, a wreszcie pozostawia sie ja na noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 400 ml n-heptanu i 160 g (1,2 mola) chlorku glinowego rozpoczyna sie desty¬ lacje dwusiarczku wegla mieszajac mieszanine i ogrzewajac ja w kapieli wodnej ogrzewanej przy pomocy lazni parowej. Po dodaniu dalszych 400 ml heptanu ogrzewa sie mieszanine, mieszajac, w tem¬ peraturze 80 °C przez 3 godziny, a nastepnie pozo¬ stawia sie ja do ochlodzenia. Heksan dekantuje sie, a osad hydrolizuje przez powolne dodawanie roz¬ tworu 120 ml stezonego kwasu solnego w 1500 ml wody. Droga odsaczenia przy pomocy ssania wy- osabnia sie brazowa stala substancje, która plucze sie dokladnie woda i rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy ekstrahuje sie dwukrotnie 2 litrami 5-pro- centowego wodorotlenku sodowego i ekstrat miesza sie z okolo 10 g wegla odbarwiajacego, a nastepnie odsacza pod próznia przez ziemie okrzemkowa. Po zakwaszeniu odsacza sie jasnobrazowa stala sub¬ stancje, która plucze sie woda i suszy przez 3 go¬ dziny w temperaturze 100°C, a nastepnie rozpuszcza sie w 1 litrze goracego benzenu. Po usunieciu sub¬ stancji nierozpuszczalnej i ochlodzeniu roztworu rozpuszcza sie uzyskana substancje o lekkim zabar¬ wieniu w 750 ml goracego benzenu i pozostawia sie roztwór do oziebienia do temperatury pokojowej, a nastepnie ochladza sie go w chlodni do tempera¬ tury 10°C. Po odsaczeniu 'otrzymuje sie 203 g (85°/o) produktu o temperaturze topnienia 109—110,5°C, który rozpuszcza sie w 1500 ml goracego benzenu, miesza z weglem odbarwiajacym i odsacza. Po ochlodzeniu otrzymuje sie 180 g (75'%) bialego sta¬ lego 2,3-dwuchloro-4-butyrylo-fenolu o temperaturze topnienia 109—110°C.Dla C10H10Cl2O2 wyliczono: C — 51,52; H — 4,32; Cl — 30,42.Stwierdzono: C — 51,70; H —4,24; Cl — 30,32.C. Chroniona przed wilgocia mieszanine 46,62 g (0,2 mola) 2,3-dwuchloro-4-butyrylofenolu, 12,01 g (0,4 mola) paraformaldehydu, 32,62 g (0,4 mola) chlorowodorku dwumetyloaminy, 1 ml stezonego kwasu solnego i 46 ml bezwodnego etanolu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym pozostawia sie ja na noc w temperaturze pokojowej. Po stezeniu rpztworu pod obnizonym cisnieniem do konsystencji lepkiego oleju, miarecz¬ kuje sie go 150 ml wody i odsacza w celu usu¬ niecia bialej stalej substancji, która jest wyjsciowy fenol (29% odzyskane). Po ekstrahowaniu wodnego przesaczu eterem i odparowaniu do suchosci pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 62,3 g bialego 5 stalego chlorowodorku 2,3-dwuchloro-4-[2-/dwume- tyloaminometylo/-butyrylo]-fenolu o temperaturze topnienia 130°—150°C. Po dwukrotnym przekrysta- lizowaniu tego chlorowodorku z bezwodnego eta¬ nolu otrzymuje sie 27,3 g (59*/o) produktu o tem- 10 peraturze topnienia 156°—159°C.Dla C13H17C12N02 (HC1) wyliczono: C — 47,80; H — 5,55; N — 4,29.Stwierdzono: C — 47,77; H — 5,55; N — 4,25. 15 D. W 25 ml wody rozpuszcza sie 1 g (0,00306 mola) chlorowodorku 2,3-dwuchloro-4-[2-/dwumety- loaminometylo/-butyrylo] fenolu i roztwór ten al- kalizuje sie nasyconym roztworem NaHC03. Uzy¬ skany bezbarwny roztwór ogrzewa sie w ciagu 20 30 minut w lazni parowej w temperaturze 80°— 90°C, a nastepnie ochladza i zakwasza wobec czer¬ wonego papierka Kongo przez dodanie 6N-HC1. Po ekstrahowaniu uzyskanej pólstalej substancji ete¬ rem, wysuszeniu polaczonych ekstraktów nad bez- 25 wodnym siarczanem magnezowym i odparowaniu eteru pod obnizonym cisnieniem, otrzymuje sie 0,65 g (87%) bialego stalego 2,3-dwuchloro-4-/2-me- tylenobutyrylo/-fenolu o temperaturze topnienia 82°—84°C. 30 Po dwukrotnym przekrystalizowaniu tego fenolu z heksanu, otrzymuje sie biale brylki produktu o temperaturze topnienia 84°—85°C.Dla CHH0CI2O2 wyliczono: C — 53,90; H — 4,11; Cl — 28,93.Stwierdzono: C — 53,78; H — 3,96; Cl — 29,03, E. W 5 ml bezwodnego etanolu rozpuszcza sie 1,96 g (0,008 mola) 2,3-dwuchloro-4-/2-metylenobu- 40 tyrylo/-fenolu, po czym dodaje sie roztwór 0,18 g (0,008 mola) sodu w 20 ml bezwodnego etanolu, a nastepnie 1,47 g (0,0088 mola) bromooctanu ety¬ lowego. Uzykany roztwór miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie, mie- 45 szajac, ogrzewa sie go w temperaturze wrzenia w ciagu 1,25 godziny. Reakcje prowadzi sie w at¬ mosferze azotu. Nastepnie dodaje sie roztwór 1,34 g (0,016 mola) w 50 ml wody i mieszajac ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin w lazni parowej. 50 Pod obnizonym cisnieniem steza sie roztwór do konsystencji pasty, rozpuszcza w 20 ml cieplej wody i zakwasza wobec czerwonego papierka Kon¬ go przez dodanie 6N-HC1. Uzyskana mase ekstrahu¬ je sie eterem, polaczone ekstrakty suszy sie nad 55 bezwodnym siarczanem magnezowym, a eter odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Po przekry¬ stalizowaniu uzyskanej bialej stalej substancji z czterochlorku wegla, otrzymuje sie 1,81 g (75%) kwasu [2,3-dwuchloro-4-/2-metylenobutyrylo/-feno- 60 ksy]-octowego o temperaturze topnienia 121°— 122°C.Dla Ci3H12Cl204 wyliczono: C — 51,51; H — 3,99; Cl — 23,39.Stwierdzono: C — 51,23; H — 4,18; 65 Cl — 23,49. 35r 9 Przyklad III. Wytwarzanie kwasu [2,3-dwu- chloro-4-/2-etylidenobutyrylo/-fenoksy]-octowego.A. Postepujac jak w przykladzie II B i stosujac 53,11 g (0,3 mola) 2,3-dwuchloroanizolu, 80,77 g (0,6 mola) chlorku 2-etylobutyrylu, 350 ml dwu¬ siarczku wegla i 80 g (0,6 mola) chlorku glinowego, po przekrystalizowaniu pozostalego oleju otrzymuje sie 34,45 g (44%) 2,3-dwuchloro-4-/2-etylobutyrylo/- -fenolu o temperaturze wrzenia 140°—142°C/0,5 mm, Po trzykrotnym przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje sie biale igielki produktu o temperatu¬ rze topnienia 85°—86°C.Dla Ci2H14Cl202 wyliczono: C — 55,15; H — 5,40; Cl — 27,15.Stwierdzono: C — 55,21; H — 5,64; Cl — 26,98.B. Do roztworu 0,522 g (0,002 mola) 2,3-dwuchlo- ro-4-/2-etylobutyrylo/-fenolu w 15 ml kwasu octo¬ wego 1'odowatego wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 0,319 g (0,002 mola) bromu w 5 ml kwasu octowego lodowatego (przy czym na wstepie ini¬ cjuje sie reakcje kropla 48-procentowego roztworu HBr) i kontynuuje sie mieszanie przez dalsze 15 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Uzyskany bez¬ barwny roztwór wlewa sie do 80 ml wody zawie¬ rajacej 80 mg kwasnego siarczynu sodowego i po wyosobnieniu bialego osadu, wyplukaniu go woda i wysuszeniu, otrzymuje sie 0,643 g (95'°/o) 2,3-dwu- chloro - 4 -/2 - bromo - 2 - etylobutyrylo/-fenolu, a po przekrystalizowaniu z mieszaniny heksanu z ben¬ zenem otrzymuje sie brylki produktu o temperatu¬ rze topnienia 122,5°—123,5°C.Dla C12Hi3BrCl202 wyliczono: C — 42,38; H — 3,85; Br — 23,50; Cl — 20,85.Stwierdzono: C — 42,57; H — 3,92; Br — 23,38; Cl — 20,74.C. Mieszanine 0,430 g (0,00126 mola) 2,3-dwu- chloro-4-/2-bromo-2-etylobutyrylo/-fenolu, 0,160 g (0,00378 mola) chlorku litowego i 3 ml dwumety- loformamidu ogrzewa sie, mieszajac w lazni paro¬ wej w ciagu 2,25 godziny. Ochlodzony roztwór re¬ akcyjny wlewa sie, mieszajac, do 45 ml wody i po wyosobnieniu bialego osadu, wyplukaniu go woda i wysuszeniu, otrzymuje sie 0,308 g (9410/©) 2,3-dwu- chloro-4-/etylidenobutyrylo/-fenolu o temperaturze topnienia 117°—119°C, która wzrasta do 120°— 121°C po dwukrotnym przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny heksanu z benzenem.Dla C^H^ClaOz wyliczono: C — 55,62; H — 4,67; Cl — 27,36.Stwierdzono: C — 55,50; H — 4,71; Cl — 27,35.D. Postepujac z powyzszym produktem jak w przykladzie IIE, otrzymuje sie biale igielki kwa¬ su [2,3-dwuchloro-4-/2-etylidenobutyrylo/-fenoksy]- octowego o temperaturze topnienia 124°—125°C.Dla C14H14Ci204 wyliczono: C — 53,02; H — 4,45; Cl — 22,36.Stwierdzono: C — 53,28; H — 4,43; Cl — 22,34.Zastepujac stosowany w przykladzie II E 2,3- -dwuchloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenol ponizej po¬ danymi fenolami, otrzymuje sie odpowiednie kwasy fenoksyoctowe: 4-(2-metylenobutyrylo)-fenol przeprowadza sie 10 w kwas [-(2-metylenobutyrylo)-fenoksy]-octowy', 2,3 - czterometyleno- 4 -(2-metylenobutyrylo) - fenol w kwas [2,3 - czterometyleno - 4 - (2 - metylenobu- tyrylo)-fenoksy] - octowy; 3 - chloro - 4 - (2 - me- 5 tyleno - 3 - fenylopropionylo) - fenol w kwas [3- -chloro - 4 - (2 - metyleno - 3 - fenylopropionylo)- fenoksy] - octowy: 3 - chloro - 4 - (3 - metyloakry- loilo) - fenol w kwas [3 - chloro - 4 - (3 - metylo- akryloilo) - fenoksy] - octowy; 3 - chloro - 4 - (2- io -etylidenobutyrylo) - fenol) w kwas [3 - chloro- -4 - (2 - etylidenobutyrylo) - ferioksy] - octowy; 3 - metylo - 4 - (2 - propylidenowalerylo) - fenol w kwas [3 - metylo - 4 - (2 - propylidenowalerylo)- -fenoksy] - octowy; 3 - chloro - 4 - (2 - fenyloakry- 1B loilo) - fenol w kwas [3 - chloro -. 4 - (2 - fenylo- akryloilo) - fenoksy] - octowy; 3 - chloro - 4 - (2- -cykloheksanoakryloilo)-fenol w kwas [3 - chloro- -4 - (2 - cykloheksanoakryloilo)-fenoksy] - octowy; 4 - (2 - metylenobutyrylo) - 1 - naftol w kwas [4- 20 -(2 -metylenobutyrylo)- 1 - naftoksy] - octowy; 2,3- -dwumetylo - 4 - (2 - metylenobutyrylo) - fenol w kwas [2,3 - dwumetylo - 4 - (2 - metylenobutyry¬ lo) - fenoksy] - octowy, a 2 - metylo - 3 - chloro- -4 - (2 - metylenobutyrylo) - fenol w kwas [2 - me- 25 tylo - 3 - chloro - 4 - (2 - metylenobutyrylo) - fe¬ noksy] - octowy.Kazdy z powyzszych nienasyconych acylofenoli wytwarza sie z odpowiednich nieacylowanych fe¬ noli, postepujac jak opisano w przykladzie I A — 8o D lub w przykladzie III A — C. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów [4-(2-metylenoal- 85 kanoilo)-fenoksy]-octowych o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza wodór, alkil, aryl, aralkil, cy- kloalkil, cykloalkiloalkil, lub nizszy alkil pod¬ stawiony atomami chlorowca, R2 oznacza wodór lub nizszy alkil, X oznacza wodór, chlorowiec, 40 nizszy alkil, nizsza grupe alkoksylowa lub rodnik trójchlorowcometylowy, przy czym dwa rodniki X przy sasiednich atomach wegla moga byc polaczone i tworzyc lancuch alkilenowy o trzech lub czterech atomach wegla, a n 45 oznacza liczbe calkowita nizsza od trzech, zna¬ mienny tym, ze fenol o wzorze 2, w którym R, R2, X i n maja znaczenie wyzej podane, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Hal oznacza chlorowiec, a R1 ozna- 50 cza wodór, jednowartosciowy rodnik weglowo¬ dorowy jak alkil, cykloalkil, alkilocykloalkil, cyloalkiloalkil, alkenyl, cykloalkenyl, alkynyl, aryl, aralkil, alkaryl, alkaralkil, kation metalu lub czwartorzedowy jon amoniowy, przy czym 55 reakcje prbwadzi sie w obecnosci zasady, albo tez fenol o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R1 oznacza wylacznie jednowartosciowy rbdnik weglowo¬ dorowy, a ewentualnie uzyskany ester przepro- 6o wadza sie w kwas na drodze hydrolizy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy o wzorze 5, w którym R oznacza niziszy alkil, wytwarza sie na drodze reakcji fenolu o wzo- 65 rze 6, w którym R ma znaczenie wyzej podane,11 SMM 12 z kwasem 2-chlorowco-octowym w obecnosci zasady.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy o wzorze 7, w którym R oznacza nizszy alkil, X oznacza chlorowiec, a n oznacza liczbe cal¬ kowita mniejsza od trzech, wytwarza sie na drodze reakcji fenolu o wzorze 8, w którym R, X i n maja znaczenie wyzej podane, z estrem kwasu 2-chlorowcooctowego w obecnosci zasa¬ dy, a uzyskany ester przeprowadza sie w kwas na drodze hydrolizy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fetioksy]-octowy o wzorze 7, w którym R i X oznaczaja nizsze alkile, a n oznacza liczbe calkowita mniejsza od trzech, wytwarza sie na drodze reakcji fe¬ nolu o wzorze 8, w którym R. X i n maja zna¬ czenie wyzej podane, z estrem kwasu 2-chlo¬ rowcooctowego, a uzyskany ester przeprowadza sie w kwas na drodze hydrolizyi 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy o wzorze 9, w. którym R oznacza nizszy alkil, a n oznacza liczbe calkowita mniejsza od trzech, wytwarza sie na drodze reakcji fenolu o wzorze 10, w którym R ma znaczenie wyzej podane, z estrem kwasu 2-chlorowco-octowego w obecnosci zasady, a uzyskany ester przepro¬ wadza sie w kwas na drodze hydrolizy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-feflok6y]-octowy o wzorze 11, w którym R i X oznaczaja nizsze alkile, a X1 oznacza chlorowiec, wytwarza sie na drodze reakcji fenolu o wzorze 12, w któ¬ rym R, X i X1 maja znaczenie wyzej podane, z estrem kwasu 2-chlorowcooctowego w obec¬ nosci zasady, a uzyskany ester przeprowadza sie w kwas na drodze hydrolizy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym* ze 5 kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy o wzorze 11, w którym R i X1 oznaczaja nizsze alkile, a X oznacza chlorowiec, wytwarza sie na drodze reakcji fenolu o wzorze 12, w któ¬ rym R, X i X1 maja znaczenie wyzej podane, io z estrem kwasu 2-chlorowcooctowego w obec¬ nosci zasady, a uzyskany ester przeprowadza sie w kwas na drodze hydrolizy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy 15 o wzorze 13, w którym R oznacza nizszy alkil, a X oznacza chlorowiec, wytwarza sie na dro¬ dze reakcji fenolu o wzorze 14, w którym R i X maja znaczenie wyzej podane, z estrem kwasu 2-chlorowcooctowego w obecnosci zasa- 20 dy, a uzyskany ester przeprowadza sie w kwas na drodze hydrolizy. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy o wzorze 15 wytwarza sie na drodze reakcji 25 3-chloro-4-(2-metylenobutyrylo)-fenolu z chlo- , rooctanem sodowym w obecnosci wodorotlenku sodowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas [4-(2-metylenoalkanoilo)-fenoksy]-octowy so o wzorze 16 wytwarza sie na drodze reakcji 2,3 - dwuchloro- 4 - (2 - metylenobutyrylo)fenolu z bromooctanem sodowym w obecnosci etano- lanu sodowego, a nastepnie utworzony [2,3- -dwuchloro - 4 - (2 - metylenobutyrylo) - fe- 85 noksy]-octan etylowy przeprowadza sie w kwas na drodze hydrolizy.Rl. 12 q, 14/04 52620 UKP C 10 g 1 •$? R-C-C—Z' \_0-CH2-£-OH WZÓR 4 CH2 V~J wzór 6 ft-C-t; —Z^1 "v—OH II \=/ CH wzór a 00 K CM \=/ WLÓR 7 HaL-CHL-c-0R^ Wlór 3 O Mn •tfO- CHa N\ i? || CH-C-OR, WLÓR A R~C-C-^ v-0-CHL-COH WZÓR 8 t 0-CH^-C-OH O WZÓR 9KI. 12 q, 14/04 52620 MKP C 10 g R-C-i wzór 40 o ** l o R~£_C-~f V-0-CH„-COH CH, Wzór \\ o i* x x wzete -14 W* o ^ o R-C-C-/ WOH CH« WZÓR \ 2 o ejk-c-c- ct. et // W c*&? ¦CSK-C-OH- W2r5K H 6 ^fciLlOT^: ";Lirr«gdu Polenlc •¦ h Zaklady Kartograficzne — Wroclaw, Zam. 663. Naklad 2?0 egz. PL PL PL