PL52272B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 20.1.1967 52272 KI.UKD 12 o. 11 MKP C 07 c &A s-o CZi ilLNIA Urzedu Patenl-*ego Pilili) llliZftfclM |j lUH-^j Wlasciciel patentu: Boots Pure Drug Company Limited, Nottingham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych kwasów fenyloalkanowych, ich soli oraz estrów, majacych wlasciwosci lecznicze Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania kwasów fenyloalkanowych, ich soli oraz estrów, majacych wlasciwosci usmierzania bólu, leczenia stanów goraczkowych i zapalnych w or¬ ganizmach ludzkich i zwierzecych.Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza butyl o rozgalezionym lan¬ cuchu, pentyl o rozgalezionym lancuchu cyklo- alkil (Cg—C7) lub tioalkil (C2—C3), gdy R5 ozna¬ cza atom wodoru, ewentualnie R4 oznacza alkil (C2—C5), rozgaleziony alkil (C«—C7), cykloalkil (C3—C7), grupe alkoksy (Cj—C5), tioalkil (Cx—C5), grupe allilooksy, grupe fenoksy, tiofenyl, oksycy- kloalkil (C3—C7) lub tiocykloalkil (C3—Cy, gdy R5 oznacza metyl, zas X oznacza grupe COOR3, w której R3 oznacza wodór lub alkil (Ci—C4), grupe amonowa, jeden równowaznik metalu mogacego tworzyc nietoksyczna sól albo grupe organiczna, zdolna) do tworzenia soli, z tym, ze jezeli R5 oznacza wodór, a X oznacza COOH, wówczas R4 nie moze oznaczac Ill-rzed. butylu lub cyklohek- sylu lub gdy R5 oznacza wodór, R4 oznacza II- rzed. butyl, Ill-rzed. butyl lub Ill-rzed. pentyl, wówczas R3 nie moze oznaczac etylu, maja cenne wlasciwosci przeciwzapaleniowe i (lub) znieczu¬ lajace i (lub) przeciwgoraczkowe, a równoczesnie nie wykazuja tych wad, jakie cechuja podobne srodki oparte na kwasie acetylosalicylowym, fe- nylobutazonie i adrenokortikosteroidach. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa bo- 10 15 20 25 30 wiem mniej toksyczne, maja lepsze zdolnosci lecznicze, sa trwalsze na dzialanie wody i pary wodnej i latwiej rozpuszczalne w wodzie. Sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicz¬ nych kwasów o ogólnym wzorze 1 sa szczególnie latwo rozpuszczalne w wodzie i nadaja sie do przygotowywania srodków leczniczych podawa¬ nych doustnie.Srodki lecznicze, wytwarzane przy uzyciu zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, zawieraja jako skladnik czynny jeden lub kilka zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz dopuszczalny w lecznictwie rozcienczalnik lub nosnik. Ogólnie biorac, kwasy, sole i alkohole 0 ogólnym wzorze 1 sa bardziej czynne niz od¬ powiadajace im estry.Wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze podstawiony cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie przez dzialanie mocnym kwasem, zwlaszcza kwasem siarkowym, w srodowisku wodnym lub w rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, w temperaturze 50—130°C. W przypadku, gdy w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 X oznacza COOH, wówczas zwiazek ten przepro¬ wadza sie ewentualnie w sól z amoniakiem lub nietoksyczna zasada organiczna albo z nietok¬ syczna pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowa amina. 522728 Proces hydrolizy zwiazku o ogólnym wzorze 2 mozna tez prowadzic przez dzialanie wodorotlen¬ kiem metalu alkalicznego lub alkanolanem, zwlaszcza wodorotlenkiem sodowym lub potaso¬ wym, w srodowisku wodnym lub w srodowisku nizszego alkanolu, w temperaturze 50—130°C.Mieszanine poreakcyjna zakwasza sie nastepnie rozcienczonym kwasem mineralnym, wytracajac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza grupe COOH. Zwiazek ten przeprowadza sie nastepnie ewentualnie w sól lub ester, jak po¬ dano wyzej.Jedna z odmian sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze na zwiazek Grignarda o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, a Hal oznacza atom chlorowca, dziala sie dwutlenkiem wegla, otrzymany zwiazek rozklada rozcienczonym kwasem mineralnym i odsacza wytracony zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza COOH.Inna odmiana sposobu wedlug wynalazku po¬ lega) na tym, ze podstawiony acetofenon o ogól¬ nym wzorze % w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie do wrzenia z siarka i dru- gorzedowa amina, otrzymany podstawiony tio- amid hydrolizuje za pomoca mineralnego kwasu, korzystnie w obecnosci kwasu octowego i oddzie¬ la wytracony zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza COOH.Hydrolize podstawionego tioamidu mozna tez prowadzic w srodowisku alkalicznym, przez dzia¬ lanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, ko¬ rzystnie wodorotlenkiem sodowym lub potaso¬ wym, po czym mieszanine poreakcyjna zakwasza sie i oddziela wytracony zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza COOH.Jako produkt wyjsciowy mozna zgodnie z wy¬ nalazkiem stosowac równiez podstawiony kwas malonowy o ogólnym wzorze 5, w którym R4 i A5 maja wyzej podane znaczenie, przy czym zwiazek ten poddaje sie dekarboksylacji przez ogrzewanie go do temperatury topnienia i nastepnie produkt reakcji przekrystalizowuje z odpowiedniego roz¬ puszczalnika, zwlaszcza z lekkiej benzyny.Dalsza odmiana sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze kwas a-hydroksykarboksylowy o ogólnym wzorze 6, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna do wrzenia z fosforem i jodem w srodowisku lodowatego kwasu octowego, ekstra¬ huje mieszanine poreakcyjna mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, a nastep¬ nie roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego i z wyciagu wytraca kwasem mineralnym kwas o ogólnym wzorze 1.Inna wreszcie odmiana sposobu wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze jako produkt wyjscio¬ wy stosuje sie ester o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe COOR3, w której R3 oznacza alkil (Cx—C4). Zwiazek ten ogrzewa sie do wrze¬ nia z kwasem mineralnym i oddziela wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna¬ cza COOH. Zmydianie estru mozna tez prowadzic przez ogrzewanie go z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, po czym produkt reakcji zakwasza sie rozcienczonym kwasem mineralnym i wytraca kwas o wzorze ogólnym 1.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 , otrzymuje sie równiez stosujac jako produkt wyj- 6 sciowy zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R6 ozna¬ cza grupe CH2OH lub CHO. Zwiazek taki ogrze- wfa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z wod¬ nym roztworem dwuchromianu, zwlaszcza dwu- 10 chromianu sodowego lub potasowego, w obecnos¬ ci rozcienczonego kwasu mineralnego.Estry o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie wedlug wynalazku równiez i w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza COOH, 15 ogrzewa sie do wrzenia z alkanolem o ogólnym wzorze R3OH, w którym Rs oznacza alkil (Ci—C4).Ogrzewanie prowadzi sie w obecnosci rozcienczo¬ nego kwasu mineralnego, produkt reakcji ekstra¬ huje sie niemieszajacym sie z woda rozpuszczal^ 20 nikiem organicznym, przemywa wyciag wodnym roztworem weglanu sodowego, a nastepnie woda i przedestylowuje otrzymany ester.Jako produkt wyjsciowy do wytwarzania estrów stosuje sie równiez halogenek kwasowy 25 o ogólnym wzorze 8, w którym R4, R5 i Hal ma¬ ja wyzej podane znaczenie. Zwiazek ten estryfi¬ kuje sie przez ogrzewanie go z alkoholem o ogól¬ nym wzorze R3OH, w którym R8 oznacza alkil (Cx—C4), po czym wytworzony ester ekstrahuje sie so i przedestylowuje.Do wytwarzania srodków leczniczych zawiera¬ jacych zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie dopuszczalne w lecznic¬ twie rozcienczalniki lub nosniki, które miesza sie 35 ze skladnikiem czynnym. Poza tym srodki te mo¬ ga tez zawierac substancje barwiace i nadajace zapach, a takze inne, znane skladniki o wlasci¬ wosciach leczniczych. W zaleznosci od zamierzo¬ nego sposobu podawania, srodki te moga miec 40 postac tabletek, kapsulek, pastylek, roztworów, kremów, eliksirów, syropów, zawiesin czy masci, przy czym nadawanie srodkom tych postaci od¬ bywa sie znanymi sposobami. Szczególnie ko¬ rzystne jest stosowanie dojelitowe tych srodków 45 w postaci tabletek, zawierajacych skladnik czyn¬ ny w postaci soli wraz z krochmalem z kukury¬ dzy jako rozcienczalnikiem.Przedmiot wynalazku jest szczególowo wyjas¬ niony w nizej podanych przykladach. 50 Przyklad I. 49,4 g 4-izobutyloacetofenonu, 13,6 g siarki i 38 ml morfoliny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym dodaje 344 ml stezonego kwasu solnego i 206 ml lodowatego kwasu octowego i dalej ogrzewa w 55 ciagu 7 godzin. Mieszanine poreakcyjna studzi sie, rozciencza woda i oddzielony olej rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy traktuje sie wodnym roz¬ tworem weglanu sodowego, po czym wytraca su¬ rowy kwas przez dodanie kwasu solnego. Surowy eo produkt rozpuszcza sie ponownie w eterze, prze¬ sacza, przemywa przesacz woda i odparowuje do sucha, otrzymujac krystaliczna pozostalosc. Po¬ zostalosc te przekrystalizowuje sie z lekkiej ben¬ zyny o temperaturze wrzenia 40—60°C, otrzymu- 8i jac kwas 4-izobutylofenylooctowy o temperaturze ¦5OT tppnienia 85,5—<87,5°C. Zwiazek ten zawiera 75,1% C oraz 8,5% H, podczas gdy wzorowi Cl2HlfO, odpowiada sklad 75% C i 8,3% H.W ten sam sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas 4-cykloheptylofenylooctowy o tem¬ peraturze topnienia 90,5—92,5°C i zawartosci 77,3°/o C oraz 8,75% H, podczas gdy wzorowi C15HM02 odpowiada 77,6% C i 8,6% H, kwas 4-(l-etylopro- pylo) -fenylooctowy o temperaturze wrzenia 153— —154°C pod cisnieniem 2,5 mm Hg, zawierajacy 75,4% C oraz 8,6% H, podczas gdy wzorowi C13H1802 odpowiada 75,8% C i 8,7% H, kwas 4-(l,2-dwumetylopropylo) -fenylooctowy o temperaturze wrzenia 156—157°C 2,5 mm Hg, za¬ wierajacy 75,5% C i 8,6% H, podczas gdy wzoro¬ wi C12H1802 odpowiada 75,8% C i 8,7% H, kwas 4-(2,2-dwumetylopropylo) -fenylooctowy o temperaturze topnienia 110,5—111°C, zawierajacy 75,6% C i 8,5% H, podczas gdy wzorowi Ci2Hi802 odpowiada 75,8% C i 8,7% H, kwas 4-(2-metylobutylo) -fenylooctowy o tempera¬ turze topnienia 38—40°C, zawierajacy 75,5% C i 8,7% H, podczas gdy wzorowi CiaHwOa odpowia¬ da 75,8% C i 8,7% H, kwas 4-(l-metylocykloheksylo) -fenylooctowy o temperaturze ? wrzenia 194—196°C/3 mm Hg, za¬ wierajacy 77,8% C i 8,4% H, podczas gdy wzoro¬ wi C15H20O2 odpowiada 77,6% C i 8,6% H, kwas 4-izopenzylofenylooctowy o temperaturze topnienia 62,5—63,5°C, zawierajacy 76,1% C i 8,6% H, podczas gdy wzorowi C18H1802 odpo¬ wiada 75,8% C i 8,7% H, kwas 4-(l-metylobutylo) -fenylooctowy o tempe¬ raturze wrzenia 114°C/1,5 mm Hg, zawierajacy 75,4°/* C i 8,6% H, podczas gdy wzorowi C18Hla02 odpowiada 75,8% C i 8,7% H.Przyklad II. 40 g 4-II-rzed. butyloacetofeno- nu, 11 g siarki i 30 ml morfoliny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, chlo¬ dzi, dodaje 170 ml kwasu octowego i 280 ml ste¬ zonego kwasu solnego i ogrzewa dalej w ciagu 7 godzin. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia kwasu octowego i rozciencza woda. Wydzielony olej oddziela sie eterem, roztwór eterowy traktuje wodnym roz¬ tworem weglanu sodowego i wyciag eterowy za¬ kwasza kwasem solnym. Oleisty produkt rozpusz¬ cza sie w eterze, odparowuje i otrzymana pozo¬ stalosc estryfikuje przez ogrzewanie pod chlod¬ nica zwrotna z 100 ml etanolu i 3 ml stezonego kwasu siarkowego w ciagu 5 godzin. Nadmiar alkoholu oddestylowuje sie, pozostalosc rozpusz¬ cza w wodzie i wydzielony olej ekstrahuje ete¬ rem. Roztwór eterowy przemywa sie roztworem wodnym weglanu sodowego, a nastepnie woda i suszy. Po odparowaniu eteru oddestylowuje sie oleisty produkt, otrzymujac 4-II-rzed. butylofeny¬ looctan etylu o temperaturze wrzenia 114— —116°C/1,5 mm Hg. Zawiera on 76,4% C i 9% H, podczas gdy wzorowi CHHw02 odpowiada sklad 76,4% C i 9,1% H. 7,8 g 4-II-rzed. butylofenylooctanu etylu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny z 10 ml 5N roztworu wodorotlenku sodowego i 10 ml metanolu, zakwasza kwasem solnym i wydzielony olej rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy i przedestylo- wuje. Otrzymuje sie kwas 4-II-rzed, butylofeny- looctowy o temperaturze, wrzenia 134°C/0,5 mm 5 Hg, zawierajacy 74,9% Ci 8,5% H, podczas gdy wzorowi CuHjjOj odpowiada 75,0%, C i 8,3% H.W analogiczny sposób, z odpowiednich estrów otrzymuje sie kwas 4-III-rzed. pentylofenyloocto- wy o temperaturze wrzenia 156°C/2,5 mm Hg, za- io wierajacy 75,6% C i 8,6% H, podczas gdy wzoro¬ wi C13H1S02 odpowiada 75,8% C i 8,7% H.Przyklad III. 10,5 g chlorku 4-III-rzed. bu- tylofenylooctowego dodaje sie kroplami do 12 ml n-butanolu i mieszanine ogrzewa na lazni paro* 15 wej w ciagu 30 minut Produkt przedestylowuje sie, otrzymujac bezbarwny olej 4-III-rzed. buty- looctanu butylu o temperaturze wrzenia 126°C/ /l mm Hg. Zawiera on 77,7% C i 9,6% H, podczas gdy wzorowi C10H24O2 odpowiada 77,4% C i 20 9,7% H. v W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki: 4-III-rzed. butylofenylooctan metylu o tempera¬ turze wrzenia 106°C/2,5 mm Hg, zawierajacy 25 76,1% C i 8,8% H, podczas gdy wzorowi CijHlf02 odpowiada 75,8% C i 8,7% H, 4-III-rzed. butylofenylooctan izopropylu o tempe¬ raturze wrzenia 114°C/1,5 mm Hg, zawierajacy 76,6% C i 9,2% H, podczas gdy wzorowi C15H2202 30 odpowiada 77,0% C i 9,4% H, 4-III-rzed. butylofenylooctan ri-propylu o1 tempe¬ raturze wrzenia 112°C/1 mm Hg, zawierajacy 76,9% C i 9,5% H, podczas gdy wzorowi CiBH2202 odpowiada 77,0% C i 9,4% S. 35 Przyklad IV. Etanolan sodowy, otrzymany z 3,67 g sodu i 64 ml bezwodnego alkoholu etylo¬ wego, dodaje sie w ciagu 20 minut, mieszajac, do mieszaniny 28,14 g 4-III-rzed. butylofenylooctanu etylu i 102 ml weglanu etylu w temperaturze 40 100°C. Naczynie reakcyjne jest wyposazone w ko¬ lumne Fenske'go, przez która oddestylowuje sie najpierw alkohol, a nastepnie weglan etylu. Po godzinie, gdy w glowicy destylatora osiaga sie temperature 124°C, przerywa sie ogrzewanie i po 45 ochlodzeniu dodaje mieszajac 12 ml lodowatego kwasu octowego i 50 ml wody. Otrzymany ester oddziela sie rozpuszczajac go w eterze, wyciag eterowy przemywa wodnym roztworem weglanu sodowego i nastepnie woda, po czym oddestylo- 50 wuje sie 4-III-rzed. butylpfenylomalonian etylu o temperaturze wrzenia 144°C/1,5 mm Hg. Zawie¬ ra on 70,4% C i 8,4% H, podczas gdy wzorowi Ci7H2404 odpowiada 69,9% C i 8,2% H. 27,53 g 4-III-rzed. butylofenylomalonianu etylu 55 w 25 ml bezwpdnego alkoholu dodaje sie miesza¬ jac do roztworu etanolami sodowego, otrzymanego z 2,17 g sodu w 75 ml bezwodnego alkoholu ety¬ lowego. Nastepnie dodaje sie 15 ml jodku metylu i ogrzewa mieszanine pod chlodnica zwrotna w 60 ciagu 2,5 godziri, po czym oddestylowuje alkohol, a pozostalosc rozciencza woda, ekstrahuje eterem, przemywa kwasnym siarczynem sodowym i na¬ stepnie woda i odparowuje do sucha. Oleista po¬ zostalosc miesza cie z 75 ml 5N wodorotlenku so- 65 dowego i 120 ml 95%-owego etanolu. Po kilku52272 8 minutach wydziela sie sól sodowa, która po go¬ dzinie odsacza sie, przemywa etanolem, rozpusz¬ cza w goracej wodzie i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym, otrzymujac kwas metylomalono- wy, który odsacza sie i suszy pod próznia. Jego temperatura topnienia wynosi 177—180°C. 9 g kwasu malonowego ogrzewa sie do 210— —222°C na lazni parowej w ciagu 20 minut, az do ustania dekarboksylacja Kwas propionowy studzi sie i przekrystalizowuje z lekkiej benzyny o granicach wrzenia 60—80°C. Dalsze dwukrotne przekrystalizowanie z tego rozpuszczalnika daje w wyniku bezbarwne krysztaly pryzmatyczne kwasu 2,4-III-rzed. butylofenylooctowego o tem¬ peraturze wrzenia 101—103,5°C. Zawiera on 75,4% C i 8,7% H, podczas gdy wzorowi C13H1802 odpo¬ wiada 75,8% C i 8,7% H.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas 2,4'-cykloheksylofenylopropionowy o tempe¬ raturze topnienia 110,5—112,5°C, zawierajacy 77,8°/a C i 8,1% H, podczas gdy wzorowi C15H2o02 odpowiada 77,6% C i 8,6% H, kwas 2,4'-izobutylofenylopropionowy o tempera¬ turze topnienia 75—77,5°C, zawierajacy 75,3°/o C i 8,6% H, podczas gdy wzorowi C13H1802 odpo¬ wiada 75,8% C i 8,7% H, kwas 2,4/-n-propylofenylopropionowy o tempera¬ turze topnienia 39—40,5°C, zawierajacy 74,7% C i 8,6% H, podczas gdy wzorowi C12H1602 odpowia¬ da 75,0% C i 8,3% H, kwas 2,4'-izopropylofenylopropionowy o tempera¬ turze topnienia 67,5—69,5°C. Zawiera on 75,2% G i 8,4% H, podczas gdy wzorowi Ci2H1602 odpowia¬ da 75,0% C i 8,3% H, kwas 2,4/-n-butylofenylopropionowy o temperatu¬ rze wrzenia 143°C/0,5 mm Hg, zawierajacy 76,6% C i 8,7% H, podczas gdy wzorowi C13H1802 odpo¬ wiada 75,8% C i 8,7% H, kwas 2,4/-II-rzed. butylofenylopropionowy o tem¬ peraturze topnienia 48—50°C, zawierajacy 75,8% C i 8,8% H, podczas gdy wzorowi C13H13O25 odpo- wiada 75,8% C i 8,7% H, kwas 2,4'-n-pentylofenylopropionowy o temperatu¬ rze wrzenia 154—155°C/1 mm, zawierajacy 76,0% C i 9,15% H, podczas gdy wzorowi C14H20O2 odpo¬ wiada 76,4% C i 9,1% H, kwas 2,4'-izopentylofenylopropionowy o tempera¬ turze wrzenia 139—140°C/0,8 mm Hg, zawierajacy 76,3% C i 9,0 % H, podczas gdy wzorowi C14H20O2 odpowiada 76,4% C i 9,1% H, kwas 2,4'-III-rzed. pentylofenylopropionowy o temperaturze wrzenia 135°C/0,45 mm Hg, zawiera¬ jacy 76,4% C i 9,0% H, podczas gdy wzorowi C14H20O2 odpowiada 76,4% C i 9,1% H, kwas 2,4/-(l,l-dwuetyloetylo) fenylopropionowy o temperaturze wrzenia 157°C/1,5 mm Hg, zawiera¬ jacy 76,8% C i 9,3% H, podczas gdy wzorowi C15H22O2 odpowiada 77,0% C i 9,4% H. kwas 2,4/-cyklopentylofenylopropionowy o tempe¬ raturze topnienia 103—104°C, zawierajacy 77,0% C i 8,3% H, podczas gdy wzorowi Ci4H1802 odpo¬ wiada 77,0% C i 8,3% H, kwas 2,4'-cykloheptylofenylopropionowy o tempe¬ raturze topnienia 97—98°C, zawierajacy 78,1% C i 9,0% H, podczas gdy wzorowi C10H22O2 odpowia¬ da 78,0% C i 8,9% H, kwas 2,4/-etylofenyIopropionowy o temperaturze topnienia 34,5—37,5°C, zawierajacy 74,2% C 5 i 8,0% H, podczas gdy wzorowi CnH1402 odpo¬ wiada 74,2% C i 7,9% H, kwas 2,4'-fenoksyfenylopropionowy o temperatu¬ rze topnienia 69—70°C, zawierajacy 74,4% C i 5,8% H, podczas gdy wzorowi C15H1403 odpowia- 10 da 74,4% C i 5,8% H oraz kwas 2,4'-(l,l-dwuetylopropylo) -fenylopropionowy o temperaturze wrzenia 180°C/0,05 mm Hg zawie¬ rajacy 77,8% C i 10,1% H, podczas gdy wzorowi CleH2402 odpowiada 77,4% C i 9,7% H. 15 PrzykladV. 34,28 g 4-izobutylocykloheksano- nu, 16,0 g czystych opilek cynkowych, 26,5 ml bromooctanu etylu i 120 ml suchego benzenu ogrze¬ wa sie az do wystapienia energicznej reakcji, wy¬ magajacej zewnetrznego chlodzenia. Nastepnie 20 mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym dodaje rozcienczonego kwasu siarkowego o temperaturze 0°C i oddziela faze benzenowa, przemywa ja woda, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc (49 g) miesza sie z 45 ml 25 [ bezwodnej pirydyny i 93 ml bezwodnego eteru, chlo¬ dzi lodem i dodaje kroplami w ciagu ponad 30 minut 26 ml chlorku tionylu, utrzymujac tempe¬ rature ponizej 12°C. Po wymieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C do mieszaniny re- 30 akcyjnej dodaje sie ostroznie wode. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie woda, suszy i oddestylowuje 4-izobutylocykloheksen-l-ylooctan etylu o tempe¬ raturze wrzenia 106—109°C/2 mm Hg. Zawiera on 75,0% C i 10,4% H, podczas gdy wzorowi Ci4H24Q2 35 odpowiada 75,0% C i 10,7% H. 8 g tego zwiazku i 2,7 g siarki utrzymuje sie w temperaturze 210°C w ciagu 5 godzin i nastep¬ nie w temperaturze 240°C w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 100 mg sproszkowanej miedzi i 40 ogrzewa w ciagu 5 minut. Nastepnie chlodzi sie, rozciencza eterem, przesacza i oddestylowuje 4-izobutylofenylooctan etylu o temperaturze wrze¬ nia 110°C/1 mm Hg. Zawiera on 76,7% C i 9,2% H, podczas gdy wzorowi Ci4H20O2 odpowiada 45 76,4% C i 9,1% H.Przyklad VI. 50 g chlorku 4-izobutylobenzy- lu, 16,1 g cyjanku sodowego i 100 ml alkoholu oraz 30 ml wody ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym od- 50 destylowuje sie alkohol, rozpuszcza olej w eterze, przemywa woda i oddestylowuje. Temperatura wrzenia produktu 113°C/2 mm Hg. 30 g 4-izobutylofenyloacetonitrylu, 100 ml alko¬ holu i 60 ml 5N roztworu wodorotlenku sodowego 55 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin, oddestylowuje alkohol i zakwasza pozosta¬ losc rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony osad rozpuszcza sie w eterze, traktuje rozcienczo¬ nym roztworem weglanu sodowego i zakwasza go rozcienczonym kwasem solnym. Krystaliczny osad kwasu 4-izobutylofenylooctowego odsacza sie, przemywa woda, suszy w prózni i przekrystalizo¬ wuje z lekkiej benzyny.Przyklad VII. Do ochlodzonego lodem roz- 65 tworu 40,0 g bezwodnego chlorku glinowego w 1255Ml2 U ml nitrobenzenu dodaje 'sie powoli 27,4 g chlor¬ ku etylooksalilu, a nastepnie kroplami 36,1 g izo- butylobenzenu. Po wymieszaniu4 w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej rozklada sie miesza¬ nine drobnym lodem, dodaje 200 ml eteru i wy- 5 mywa faze organiczna wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego i nastepnie woda, po czym poddaje destylacji. Temperatura wrzenia 155°C/3 mm Hg. 11,0 g 4-izobutylofenyloglioksalanu etylu uwo- 10 dornia sie w temperaturze pokojowej wodorem pod cisnieniem 2 atm, w obecnosci 1,0 g czerni palladowej i 80 ml lodowatego kwasu octowego, Gdy absorpcja wodoru ustaje, dodaje sie 7 g 70%-owego kwasu nadchlorowego i kontynuuje is uwodarnianie az do zakonczenia absorpcji. Odsa¬ cza sie katalizator i przesacz traktuje wodnym roztworem wodorotlenku sodowego w celu zobo¬ jetnienia kwasu nadchlorowego, po czym oddesty- lowuje sie kwas octowy pod zmniejszonym cisnie- 20 niem w temperaturze ponizej 50°C. Pozostalosc hydrolizuje sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna i mieszanie z 50 ml 2N wodorotlenku so¬ dowego w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi sie i zakwasza rozcienczonym kwasem octowym. 25 Wytracony kwas 4-izobutylofenylooctowy odsacza sie, przemywa woda, suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem i przekrystalizowuje z lekkiej benzyny o temperaturze wrzenia 62—68°C.Przyklad VIII. 1,35 g kwasu 4-III-rzed. bu- *° tylofenylooctowego i 0,75 g benzyloaminy miesza sie z 30 ml eteru, odsacza sól i przekrystalizowu¬ je ja z bezwodnego alkoholu. Otrzymuje sie bez¬ barwne platki 4-III-rzed. butylofenylooctanu ben¬ zyloaminy p temperaturze topnienia 144—147°C. « Produkt ten zawiera 4,8% N, podczas gdy wzoro¬ wi C19H25N02 odpowiada 4,7% N.Przyklad IX. 10,;0 g N,N-dwuetyloaminoetanolu w 50 ml bezwodnego eteru dodaje sie kroplami, mieszajac, do roztworu 15,0 g chlorku 4-III-buty- lofenyloacetylowego w 100 ml bezwodnego eteru w temperaturze 0—5°C. Miesza sie w ciagu go¬ dziny w temperaturze pokojowej, po czym do¬ daje 20 ml wody i ekstrahuje eter dwukrotnie 2N kwasem solnym. Polaczone wodne roztwory alkalizuje sie za pomoca 2N wodorotlenku sodo¬ wego, a roztwór oleju w eterze przemywa woda, suszy i przedestylowuje. Temperatura wrzenia 156—160°C/1,5 mm Hg. Otrzymany produkt pod¬ daje sie powtórnej destylacji, otrzymujac 4-III- rzed. butylofenylooctan 2-dwuetyloaminometylu w postaci bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 153—154°C/1,5 mm Hg. Produkt ten za¬ wiera 5,2°/o N, podczas gdy wzorowi C18H29NO2 odpowiada 4,8% N. 40 45 50 55 Przyklad X. 15 g 4-izobutylofenylooctanu etylu w 50 ml bezwodnego eteru dodaje sie krop¬ lami, mieszajac, do roztworu 3 g wodorku litowo- glinowego w 150 ml eteru. Mieszanine ogrzewa 60 sie pod chlodnica zwrotna w ciagu godziny i roz¬ klada rozcienczonym kwasem siarkowym. Z mie¬ szaniny odparowuje sie eter, suszy pozostalosc i oddestylowuje, otrzymujac 2,4'-izobutylofenylo- etanol o temperaturze wrzenia 104°C/0,8 mm Hg. w Produkt ten zawiera 1*0,3% C i 10,0^/t H, podczas gdy wzorowi C12HlsO odpowiada 80,9% C i W,l%H. * . Pr z y k l ad 3tl. 75 g „kwasil 4-izobutylofenylo- octowego, 500 ml bezwodnego alkoholu i 15 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nadmiar al¬ koholu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozciencza woda, i ekstra- huje ester eterem. Roztwór eterowy przemywa sie weglanem sodowym, a nastepnie woda, po czym suszy i poddaje destylacji, otrzymujac oleisty eter 4-izobutylofenylooctowy o temperaturze wrzenia 108—110°C/0,6 mm Hg. Zawiera on 76,7% C i 9,2% H, podczas gdy wzorowi C14H20O2 odpo¬ wiada 76,4% C i 9,1% H.Przyklad XII. 4 g kwasu 2,4'^n-propylofe- nylopropionowego, 20 ml bezwodnego etanolu i 0,7 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, odde¬ stylowuje alkohol i rozpuszcza ester w eterze.Roztwór eterowy przemywa sie weglanem sodo¬ wym i nastepnie woda, suszy i przedestylowuje, otrzymujac oleisty 2,4'-n-propylofenylopropionian etylu o temperaturze wrzenia 102°C/1 mm Hg.Zawiera on 77,0°/* C i 9,3% H, podczas gdy wzo¬ rowi C14H20O2 odpowiada 76,3% C i 9,7°/© H.Przyklad XIII. 4 g 2,4'-n-propylofenylopro- pionianu etylu rozpuszcza sie w 25 ml eteru i do¬ daje kroplami, mieszajac, do roztworu 1,7 g wo¬ dorku litowoglinowego w 50 ml bezwodnego ete¬ ru. Mieszanine ogrzewa sie pod tchlodnica zwrot¬ na w ciagu godziny, rozklada przez dodanie wo¬ dy i rozcienczonego kwasu siarkowego, po czym alkohol rozpuszcza sie w eterze. Roztwór etero¬ wy przemywa sie woda, suszy i przedestylowuje, otrzymujac 2,4'-n-propylofenylopropanol o tem¬ peraturze wrzenia 102°C/1 mm Hg. Zawiera on 80,6% C i 10,2% H, podczas gdy wzorowi Ci2HljB0 odpowiada 80,9% C i 10,1% H.Przyklad XIV. Miesza sie starannie jedna¬ kowe ilosci, kwasu 4-izpbutylofenylooctowego i masy tabletkowej, skladajacej sie z krochmalu kukurydzianego z dodatkiem 1% stearynianu ma¬ gnezowego. Z mieszaniny tej wytwarza. sie ta¬ bletki, zawierajace po 0,16 g kwasu 4-izobutylo- fenylooctowego. Analogicznie , przygotowuje sie tabletki stosujac inne zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku, na przyklad kwas 4-izobutylofenylopropionowy lub kwas 4-cyklo- heksylofenylooctowy.Przyklad XV. Przygotowuje sie mieszanine o nastepujacym skladzie: 4-izobutylofenylooctan sodu 18,7 g stezony wyciag ze skórki pomaranczowej 62,5 ml woda chloroformowa do 1000 mL Dawke stanowi 15 ml tej mieszaniny.Przyklad XVI. Miesza sie starannie jednako¬ we ilosci masy tabletkowej, zawierajacej kroch¬ mal z dodatkiem 1% stearynianu magnezu z kwa¬ sem 2,4/-izopropylofenylopropionowym. Z miesza¬ niny tej formuje sie tabletki, zawierajace po 0,16 g czynnego skladnika.52*72 U PL

Claims (2)

1. Zaitrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów fenylo- alkanowych, ich soli oraz estrów, majacych wlasciwosci lecznicze, o ogólnym wzorze 1, 5 w któryin R4 oznacza butyl o rozgalezionym lancuchu, pentyl o rozgalezionym lancuchu, cy- kloalkil (Ce—Cr) lub tioalkil, gdy R5 oznacza atom wodoru/ ewentualnie R4 oznacza alkil (Cj—C5), rozgaleziony alkil (Ce—Cr), cykloal- 10 kil (C,—C7), grupe alkoksy (C,-^C5), tioalkil (Ci—C5), grupe allilooksy, grupe fenoksy, tio- fenyl, oksycykloalkil (C,—Cy lub tiocykloal- kil (C,—C,), gdy R5 oznacza metyl, zas X 5. oznacza grupe COOR', w której R» oznacza 15 wodór lub alkil (Ci—C4), grupe amonowa, je¬ den równowaznik metalu mogacego tworzyc nietoksyczna sól albo grupe organiczna zdol¬ na do tworzenia soli, z tym, iz jezeli R5 ozna¬ cza wodór, a X oznacza COOH, wówczas R4 20 nie moze oznaczac III-rzad. butylu lub cyklo- heksylu lub gdy R5 oznacza wodór, R4 ozna¬ cza III-rzed. butyl, III-rzed. butyl lub III-rzed. 6. pentyl, wówczas R3 nie moze oznaczac etylu, znamienny tym, ze podstawiony cyjanek ben- 25 zylu o ogólnym wzorze 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie przez dzialanie mocnym kwasem, zwlaszcza kwasem siarkowym, w temperatu¬ rze 50—130°C, w srodowisku wodnym lub w 30 rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda iw 7. przypadku, gdy w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 X oznacza COOH, zwiazek ten ewentualnie przeprowadza sie w sól z amoniakiem lub nietoksyczna zasada nieorga- 35 niczna albo nietoksyczna pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowa amina. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize zwiazku o ogólnym wzorze 2 pro¬ wadzi sie przez dzialanie wodorotlenkiem 40 metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlen¬ kiem sodowym lub wodorotlenkiem potaso¬ wym, w srodowisku wodnym lub w sro¬ dowisku nizszego alkanolu, w tempera¬ turze 50—130°C, po czym mieszanine reakcyj- 45 na rozciencza sie woda, zakwasza rozcienczo¬ nym kwasem mineralnym i wytracony zwia- g# zek o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza COOH, po oddzieleniu przeprowadza ewentualnie w sól z amoniakiem lub z nie toksyczna zasada nieorganiczna albo z nie¬ toksyczna amina pierwszo-, drugo- lub trze¬ ciorzedowa. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze na zwiazek Grignarda o ogólnym 55 wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlo- 9. rowca, a R4 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, dziala sie dwutlenkiem wegla, otrzymany zwiazek rozklada rozcienczonym kwasem mi¬ neralnym, odsacza wytracony zwiazek o ogól- fi0 nym wzorze 1, w którym X oznacza COOH J. przekrystalizowuje go w rozpuszczalniku, zwlaszcza z lekkiej benzyny. 4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna 10. tym, ze podstawiony acetofenon o ogólnym ^ 50 11 wzorze 4, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia wraz z siarka i drugorzedowa amina, otrzymany podstawiony tioamid poddaje hy¬ drolizie za pomoca kwasu mineralnego, ko¬ rzystnie w obecnosci kwasu octowego, roz¬ ciencza produkt reakcji woda, odsacza wytra¬ cony zwiazek o wzorze 1, w którym X ozna¬ cza COOH i oczyszcza go przez rozpuszczenie w wodnym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlenku sodowe¬ go i ponownie wytraca przez zakwaszenie kwasem mineralnym. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze hydrolize podstawionego tioamidu prowadzi sie przez dzialanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenkiem so¬ dowym lub potasowym, w roztworze wodnym, w temperaturze wrzenia, po czym mieszanine reakcyjna zakwasza sie i odsacza wytracony zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza COOH. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze podstawiony kwas malonowy o ogólnym wzorze 5, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dekar- boksylacji przez ogrzewanie do temperatury topnienia, po czym produkt reakcji chlodzi sie i przekrystalizowuje z rozpuszczalnika, zwlaszcza z lekkiej benzyny. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze kwas a-hydroksykarboksylowy o ogólnym wzorze 6, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z fosforem i jodem w srodowisku lodowatego kwasu octowego, rozciencza produkt reakcji woda, ekstrahuje mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, a nastepnie wyciag ten ekstrahuje wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego i zakwa¬ sza rozcienczonym kwasem mineralnym, po czym wytracony zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza COOH, odsacza sie i przekrystalizowuje, zwlaszcza z lekkiej ben¬ zyny. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze ester o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe COOR8, w której R8 oznacza alkil (Cy—C4), ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z kwasem mineralnym i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza COOH, od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z rozpuszczal¬ nika, zwlaszcza z lekkiej benzyny. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze ester ogrzewa sie z wodorotlenkiem metalu al¬ kalicznego, korzystnie z wodorotlenkiem so¬ dowym lub potasowym, chlodzi produkt re¬ akcji, zakwasza go rozcienczonym kwasem mineralnym i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza COOH, odsa¬ cza sie i przekrystalizowuje. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7, w52272 18 którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, 13. a R6 oznacza grupe CH2OH lub CHO, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z wodnym roztworem dwuchromia¬ nu, korzystnie dwuchromianu sodowego lub 5 potasowego, w obecnosci rozcienczonego kwa- 14. su mineralnego i wytracony zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X oznacza COOH, odsacza sie i przekrystalizowuje z organicz¬ nego rozpuszczalnika, korzystnie z lekkiej io benzyny. 11. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza COOH, ogrzewa sie do i5# wrzenia pod chlodnica zwrotna z alkanolem 15 o ogólnym wzorze R3OH, w którym R3 ozna¬ cza alkil (Ci—C4), w obecnosci rozcienczonego lg kwasu mineralnego, produkt reakcji rozcien¬ cza woda i ekstrahuje niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, po 2o czym wyciag ten przemywa sie wodnym roz¬ tworem weglanu sodowego i nastepnie woda, usuwa z otrzymanego roztworu wode i prze- destylowuje wytworzony ester. 25 12. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze halogenek kwasu o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym R4 i R5 i Hal maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie pod chlodnica 18* zwrotna do wrzenia z alkoholem o ogólnym wzorze R3OH, w którym Rs oznacza alkil (Ci—C4), rozciencza mieszanine poreakcyjna woda i ekstrahuje niemieszajacym sie z wo¬ da rozpuszczalnikiem organicznym, wyciag 19. organiczny przemywa wodnym roztworem weglanu sodowego i nastepnie woda, usuwa z otrzymanego roztworu wode i przedestylo- wuje wytworzony ester. 17. 35 14 Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 4-izobutylofenyloacetonitryl poddaje sie hy¬ drolizie w obecnosci wodorotlenku sodowego i nastepnie zakwasza w celu otrzymania kwa¬ su 4-izobutylofenylooctowego. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze podstawiony acetofenon o ogólnym wzorze 4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z morfolina i siarka, a powstaly tiomor- folid hydrolizuje do zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X, oznacza COOH, a R5 oznacza atom wodoru. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako acetofenon o ogólnym wzorze 4 stosuje sie 4-izobutyloacetofenon. Sposób wedlug zastrz. 6. znamienny tym, ze kwas 2-(4-cykloheksylofenylo) -2-metylomalo- nowy dekarboksyluje sie przez ogrzewanie do temperatury topnienia, w celu otrzymania kwasu 2,4'-cykloheksylofenylopropiónowego. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze otrzymany kwas 4-izobutylofenylooctowy es¬ tryfikuje sie etanolem w celu otrzymania estru etylowego kwasu 4-izobutylofenyloocto¬ wego. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze* chlorek 4-III-rzed. butylofenyloacetylu ogrze¬ wa sie z metanolem w celu otrzymania estru metylowego kwasu 4-III-rzed. butylofenylo- octowego. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze chlorek 4-III-rzed. butylofenyloacetylu estry¬ fikuje sie N, N-dwuetyloaminoetanolem, w celu otrzymania estru 2-dwuetyloaminoetylo- wego kwasu 4-III-rzed. butylofenylooctowego.KI. 12 o, 11, 52272 MKP C 07 c #-J^ I CH-X kfzorl *-f~S fi* I CH—CN Hiór

2. kzórl R<-J\ COCHs Vzcr4. COOH COOH /? ±J% R* I C-COOH I OH W*ór $. p *lJ \ ' CH-R6 M%Sr7. *-J\ R* \ CH-CD-Hat Wiór& PZG w Pab., zam. 1147-68. nakl. 310 e%z. PL