PL51930B3 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XI.1966 51930 KI. 12 o, 26/01 MKP C 07 Kc ,1l5/0,1 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Stefan Marcinkiewicz, Aleksander Ozarowski Wlasciciel patentu: Kutnowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa", Kutno (Polska) Sposób wytwarzania a-acetylodigitoksyny Przedmiotem patentu glównego jest sposób wy¬ twarzania cje P-acetylodigitoksyny. Sposób ten opiera sie na spostrzezeniu, ze P-acetylodigitoksyna zaadsor- bowana na dowolnym adsorbencie, a zwlaszcza na tlenku glinowym i pozostawiona w stanie zaadsorbowanym, ulega izomeryzacji, która trwa do osiagniecia stanu równowagi miedzy odmia¬ nami a i |3. Z roztworu obu odmian, uzyskanego z adsorbentu przez eluacje rozpuszczalnikiem, or¬ ganicznym wykrystalizowuje wieksza czesc za¬ wartej w nim odmiany a. Lug pokrystaliczny zawierajacy glównie forme p wykorzystuje sie w nastepnym cyklu pracy. Wielka przewaga tego sposobu nad znanymi sposobami polega na tym, ze podczas izomeryzacji w stanie zaadsor- bowania odbywajacej sie w niskiej temperaturze, np. temperaturze pokojowej* acetylodigitoksyna nie. jest narazona na rozklad,, który nieuchronnie nastepuje przy izomeryzacji znanymi sposobami wymagajacymi wygrzewania roztworu. Brak rea¬ kcji rozkladowych oraz wykorzystanie odpadowej p-acetylodigitoksyny w nastepnym cyklu produk¬ cyjnym .umozliwiaja osiagniecie wydajnosci - proce¬ su izomeryzacji blisko 100%. Sposób ten ma za- stosowanie do czystej P-acetylodigitoksyny wyo¬ drebnionej z masy poreakcyjnej, po acetylowaniu digotoksyny lub po enzematycznej odbudowie lanatozydu A.Obecnie stwierdzono, ze sposób wedlug paten- 10 15 25 30 tu glównego nie wymaga czystej p-acetylodigi¬ toksyny jako substancji wyjsciowej. Nawet prze¬ ciwnie, znacznie korzystniejsze jest zaniechanie wyodrebniania i oczyszczania P-acetylodigitoksyny i poslugiwania sie w charakterze substancji wyj¬ sciowej surowa mieszanina po reakcji acetylo- wania digitoksyny, gdyz ta droga uzyskuje sie przez adsorpcje zarówno izomeryzacje jak i rozdzielenie mieszaniny. Mieszanina poreakcyjna rozpuszczona w rozpuszczalniku organicznym sta¬ nowi roztwór acetylodigitoksyny glównie w od¬ mianie p, nieprzereagowanego substratu to jest digitoksyny oraz szeregu produktów dalszego acetylowania, które mozna objac ogólna nazwa poliaacetylodigitoksyny. Wlasciwosci adsarbowafnia sie poszczególnych skladników mieszaniny po¬ reakcyjnej sa rózne. Najsilniej adsórbówana jest digitoksyna nieacetylowana. Nastepnie acetylodi¬ gitoksyna, a najslabiej poliacetylodigitoksyna.Wobec tego przy odpowiednim' doborze ilosci ad1 sorbentu o okreslonej"aktywnosci w stosunku do ilosci substancji, adsorbuje sie digitoksyne i ace- tylodigitoksyne a poliacetylodigitoksyna pozostaje w roztworze. Przeprowadzajac selektywna eluacje, oddziela sie mieszanine acetylodigitoksyny a i p, * od digitoksyny.Ponadto stwierdzono, ze dokladnosc rozdzialu form a i p,-acetylodigitoksyny mozna znacznie zwiekszyc dodatkowym zabiegiem wstepnym, po¬ legajacym na traktowaniu mieszaniny a i p-ace- 51930/ 51930 3 tylodigitoksyny, goracym benzenem lub parami wrzacego benzenu. Mieszanina tak przygotowana, poddawana rozdzialowi przez krystalizacje poz¬ wala na osiagniecie krystalicznej a-acetylodigi- toksyny z lepsza wydajnoscia i o wiekszej czys¬ tosci.Równiez przy zastosowaniu do tak wstepnie potraktowanej mieszaniny krystalicznej, znanego rozdzialu przez ekstrakcje p-acetylodigitoksyny acetonem, ekstrakcja ta zachodzi dokladniej z pozostawieniem czystszej ia-acetylodigitoksyny.Wplyw dzialania tego zabiegu nie jest jeszcze wyjasniony, przypuszczalnie polega on glównie na odpedzeniu wilgoci bioracej udzial w krystalizacji acetylodigitoksyny.Wedlug wynalazku mieszanine po acetylowaniu digitoksyny rozpuszcza sie w organicznym rozpu¬ szczalniku i przepuszcza przez kolumne z adsor¬ bentem, zwlaszcza z tlenkiem glinowym, którego ilosc z uwzglednieniem aktywnosci jest dobrana na podstawie uprzednich doswiadczen do ilosci substancji w mieszaninie.Wyciek z kolumny zawiera praktycznie cala ilosc poliacetylodigitoksyny zawarta w mieszaninie, nie zawiera natomiast digitoksyny i acetylodigi¬ toksyny. Kolumne z zaadsorbowana digitoksyna i acetylodigitoksyna, pozostawia sie w temperatu¬ rze pokojowej przez okolo 20 godzin, który to okres okazal sie wystarczajacy do osiagniecia sta¬ nu równowagi miedzy izomerami acetylodigitoksy¬ ny. Nastepnie kolumne eluuje sie chloroformem, otrzymujac roztwór a i p-acetylodigitoksyny.Dalsza eluacje prowadzi sie rozpuszczalnikiem polarnym, jak np. etanolem lub metanolem otrzymujac roztwór digitoksyny. Eluat chloro¬ formowy odparowuje sie do sucha, poddaje dzialaniu goracego benzenu lub jego par w ciagu 2—3 godzin w dowolnym urzadzeniu ekstrakcyj¬ nym, przy czym czesc wyekstrahowana po odpa¬ rowaniu benzenu laczy sie z czescia pozostala po ekstrakcji i calosc tak wstepnie potraktowanej mieszaniny odmian a i p-acetylodigitoksyny roz¬ dziela sie przez krystalizacje z mieszaniny chlo¬ roformu z eterem. Do rozdzialu mieszaniny mozna zastosowac sposób polegajacy na ekstrakcji P-ace- tylodigitoksyny acetonem. Oddzielona p-acetylodi- gitoksyne dodaje sie do mieszaniny poreakcyjnej nastepnego cyklu produkcyjnego. Digitoksyne uzy¬ skana z eluatu alkoholowego zawraca sie do ace- tylowania.Przyklad. 10 g surowego produktu poreakcyj¬ nego po acetylowaniu digitoksyny zawierajacego okolo 54% ^-acetylodigitoksyny, okolo 38% digitok- synyr i okolo 6% poliacetylodigitoksyny, rozpusz¬ czono w mieszaninie 50 ml chloroformu i 1000 ml benzenu. Roztwór ten przeprowadzono przez ko* lumne zawierajaca 250 g tlenku glinowego pierw- 30 szej aktywnosci wedlug skali Bróckmanna. Wyciek z kolumny zawieral tylko poliacetylodigitoksyne.Kolumne z zaadsorbowana substancja pozostawio¬ no na 20 godzin w temperaturze pokojowej, po ' czym kolumne eluowano selektywnie. Najpierw eluowano chloroformem w ilosci 2000 ml. Eluat odparowano przy 38° pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymano sucha substancje w ilosci 5,4 g zawierajaca okolo 60% a-acetylodigitoksyny i oko- !0 lo 40% P-acetylodigitdksyny. Nastepnie kolumne eluowano etanolem w ilosci 1000 ml. Po odparo¬ waniu etanolu przy 40° pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymano sucha pozostalosc 3,7 g, która zawierala tylko digitoksyne. Otrzymana sucha 19 mieszanine a i ^-acetylodigitoksyny umieszczono w aparacie Haanena i ekstrahowano goracjrtni pa¬ rami benzenu przez. 3 godziny. Zarówno pozosta¬ losc poekstrakcyjna jak i ekstrakt benzenowy, za¬ wieraly acetylodigitoksyne formy a i p. Obecnosci 20 produktów rozkladu acetylodigitoksyny nie stwier¬ dzono. Mieszanine a i p-acetylodigitoksyny zmie¬ szano z 20 ml acetonu, gotowano przez 5 minut i pozostawiono na 1 godz. Aceton zdekantowano, a pozostalosc zagotowano powtórnie z 25 ml ace¬ tonu. Po odfiltrowaniu acetonu produkt wazyl 1,5 g zawieral czysta a-acetylodigitoksyne.Przesacze acetonowe zawieraly P-acetylodigitok¬ syne oraz pewna ilosc a-acetylodigitoksyny, jed¬ nakze nie zawieraly produktów rozkladu. Kolumne z tlenkiem glinu przemyto dokladnie chlorofor¬ mem w celu usuniecia etanolu, przygotowujac ja w ten sposób do dalszego zastosowania. Zarówno digitoksyne jak i p-acetylodigitoksyne zawierajaca niewielka ilosc a-acetylodigitoksyny zawrócono do nastepnego cyklu pracy. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania a-acetylodigitoksyny przez izomeryzacje p-acetylodigitoksyny polegajacy na zaadsorbowahhi p-acetylodigitoksyny na adsorben¬ cie, zwlaszcza na tlenku glinowym i pozostawieniu w stanie zaadsorbowanym do osiagniecia stanu 43 równowagi miedzy odmianami a i P-acetylodigi- toksyny wedlug patentu nr 51585, ziamienny tym, ze adsorpcji poddaje sie rozpuszczona w rozpusz¬ czalniku organicznym mieszanine poerakcyjna po acetylowaniu digitoksyny stosujac adsorbent w ilo- 50 sci wystarczajacej jedynie do zaadsorbówania ace¬ tylodigitoksyny oraz nieprzereagowanej digitoksy¬ ny, nastepnie pozostawia sie zaadsorbowane gliko¬ zydy do osiagniecia stanu równowagi miedzy izo¬ merami a i p po czym eluuje sie mieszanine a w i p-acetylodigitoksyny chloroformem, a digitoksyne polarnym rozpuszczalnikiem, nastepnie po odpe¬ dzeniu chloroformu sucha mieszanine izometrów a i P traktuje sie benzenem lub jego parami a nastepnie acetonem w celu otrzymania czystej eo a-acetylodigitóksyny ,Prasa" Wr. Zam. 6740/66. Naklad 310 egz. PL