PL50522B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 15.11.1966 50522 KI. 12p, 3 MKP C 07 d UKD '%? Wspóltwórcy wynalazku: dr Jerzy Wrotek, mgr inz. Stefan Sabiniewicz Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania d,l-cykloseryny Cykloseryna jest antybiotykiem o duzej aktyw¬ nosci biologicznej o szerokim zastosowaniu w lecz¬ nictwie. Literatura naukowa i patentowa podaje sposoby otrzymywania cykloseryny z róznych sub- stratów. Na ogól sa one malo przydatne do celów technologicznych.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania d,l-cy¬ kloseryny czyli 4-amino-3-izoksazolidonu (wzór 1) z estru kwasu a-amino /?-chloropropionowego (wzór 2) i hydroksylaminy. Synteza cykloseryny z tych substratów jest opisana przez Plattnera i wspólpracowników Helv. Chim. Acta 40, 1531 (1957).Glównymi cechami charakteryzujacymi te znana synteze jest prowadzenie reakcji w wodnym sro¬ dowisku oraz wytracanie krystalicznego produktu ze srodowiska wodno-etanolowego przez zakwa¬ szenie kwasem octowym. Produkt otrzymywany nie jest czysty, gdyz reakcji towarzysza reakcje uboczne, jak odrywanie czasteczki chlorowodoru z powstawamiem pochodnych kwasu pirogronowe- go, zmydlanie estru itp. Przy tym wiekszosc pro¬ duktów ubocznych ma sklonnosc wytracania sie równoczesnie z krysztalami cykloseryny. Krysztaly te otrzymuje sie przewaznie zlepione mazista zy- wicowata masa, której obecnosc wplywa na nie ostro wystepujaca i obnizona temperature topnie¬ nia. Dalsze oczyszczanie produktu jest klopotliwe i powoduje straty.Niespodziewanie okazalo sie, ze jezeli srodowis¬ ko wodno etainolowe, z którego ma byc wytracana 20 25 30 2 cykloseryna przez zakwaszenie kwasem octowym, zastapic srodowiskiem metanolowo-etamolowytm, przebieg wytracania jest odmienny. Zanieczyszcze¬ nia wytracaja sie w ogromnej wiekszosci natych¬ miast po zakwaszeniu, zas krystalizacja cyklose¬ ryny nastepuje dopiero po uplywie pewnego czasu, co pozwala na oddzielenie zanieczyszczen zanim krystalizacja nastapi. To spostrzezenie zadecydo¬ walo o calosci isposobu wedlug wynalazku. Aby wytracanie gotowego produktu przeprowadzac w srodowisku metanolowo-etanolowym, zastepuje sie od poczatku syntezy roztwory wodne roztworami czesciowo metanolowymi czesciowo etanolowymi.Wedlug wynalazku synteze cykloseryny prze¬ prowadza sie, podobnie jak w sposób znany, w temperaturze ponizej 0°. Wedlug wynalazku dodaje sie do bezwodnego ejanolowego roztworu chloro¬ wodorku estru kwasu a-amino ^-propionowego roztwór metanolowy hydroksyloaminy otrzymany z chlorowodorku hydroksyloaminy z nadmiarem wodorotlenku potasowego.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na pewien czas w temjperaturze pokojowej, nastepnie oczysz¬ cza sie ja weglem aktywnym, po odsaczeniu któ¬ rego zakwasza sie ja, podobnie jak w sposób zna¬ ny, przy temperaturze ponizej 0 do pH okolo 5,6.Do zakwaszania stosuje sie wedlug wynalazku kwas octowy lodowaty. Po zakwaszeniu odsacza sie wytracone zanieczyszczenia w postaci substan¬ cji zywicowatej, a przesacz pozostawia sie w nis^ 5052250522 kiej temperaturze. Po uplywie XU do l/2 godziny, nastepuje krystalizacja cykloseryny o wysokiej czystosci.Przyklad. Rozpuszczono 7,65 g, czyli 0,11 mola chlorowodorku hydroksyloaminy w 80 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 24,12 g czyli 0,43 mola wodorotlenku potasowego i miesza¬ no podczas chlodzenia. Otrzymany roztwór wraz z zawieszonym w nim chlorkiem potasowym pow¬ stalym w reakcji zobojetniania, dodawano powoli w temperaturze —8°C do roztworu 17,4 g czyli 0,1 mola chlorowodorku estru metylowego kwasu a-amino /-propionowego w 80. ml bezwodnego eta¬ nolu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono w tem¬ peraturze pokojowej na przeciag 20 godzin, na¬ stepnie wymieszano z 2 g wegla aktywnego, od¬ saczono, a wegiel przemyto 15 ml etanolu.Przesacz polaczono z popluczka i jeszcze raz do¬ dano 1 g wegla aktywnego, postepujac jak wyzej.Przesacz polaczono z dalsza popluczka, oziebiono do temperatury —8°C i zakwaszono podczas mie¬ szania lodowatym kwasem octowym do pH = 5,6.Zuzyto na to okolo 4,2 g tego kwasu. Wydzielona zywicowata substancje szybko odsaczono, zas prze¬ sacz pozostawiono w mieszaninie oziebiajacej. Po uplywie okolo 30 minut odsaczono wykrystalizowa¬ na cykloseryne, przemyto ja 25 ml bezwodnego etanolu i wysuszono. Otrzymano 2,5 g cykloseryny o temperaturze topnienia 138°. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania d,l-cykloseryny z estru kwa¬ su a-amino /?-chloropropionowego i hydroksylo¬ aminy dzialaniem alkaliów i wytracanie produktu przez zakwaszenie, znamienny tym, ze do syntezy wprowadza sie substraty rozpuszczone w metanolu i w etanolu, aby wytracanie produktu przeprowa¬ dzac ze srodowiska metanolowo-etanolowego, przy czym po zakwaszeniu odsacza sie natychmiast wy¬ tracony osad stanowiacy zanieczyszczenia, a prze¬ sacz pozostawia w niskiej temperaturze do wytra¬ cania krystalicznej cykloseryny. CH2-CH-C00CH3 i z i 3 + cl m i z Oh CHP-CH-NH, i 0 C =0 I H Nzór 2 Nzóri ZG „Ruch" W-wa, zam, 1524-85 naklad 240 egz. PL