PL48390B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 10.VIII.1964 48390 KI 12p 4 MKP C 07 d UKD 95/42 BIBLIOTEK Aj Urzedu raiiMIowego' Wlasciciel patentu: Rhóne — Poulenc S.A., Paryz (Francja) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6, 11-dwuwodorodwu- benzo (b, e)-tiazepiny (1,4) Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 6,11-dwuwodoro-dwuben- zo-(b,e)-tiazepiny(l,4) o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza weglowodorowy nasycony dwuwarto- sciowy rodnik o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym zawierajacym 2 — 6 atomów wegla, a Z ozna¬ cza rodnik aminowy, jednoalkiloaminowy, dwual- kiloaminowy lub zawierajacy azot rodnik hetero¬ cykliczny, polaczony atomem azotu z rodnikiem A, taki jak acetydynowy, pirolidynowy, piperydyno¬ wy, morfolinowy, tiomorfolinowy lub piperazyno- wy, przy czym rodnik piperazynowy moze byc podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alki¬ lowymi, a wymienione rodniki alkilowe zawieraja mniej niz 5 atomów wegla.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych o wzorze 1 polega na dzialaniu zwia¬ zku o wzorze 5 na zwiazek o wzorze Q—Z, przy czym symbole P i Q w tych wzorach oznaczaja je¬ den — atom wodoru, a drugi — rodnik Y—A, a Y oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlorowca lub reszte estru siarkowego lub sulfonowego. Dzialanie to przeprowadza sie we¬ dlug nastepujacych wariantów 1) i 2). 1) Dzialanie na 6,ll-dwuwodoro-dwubenzo(b,e)- -tiazepine(l,4) o wzorze 2, zdolnym do reakcji estrem o wzorze ogólnym Y—A—Z, w którym A i Z maja znaczenie podane poprzednio, a Y ozna¬ cza reszte zdolnego do reakcji estru taka jak atom 15 20 25 chlorowca, reszta estru siarkowego, na przyklad alkilóksysulfonyloksylowa albo reszta estru sulfo¬ nowego, zwlaszcza alkanosulfonyloksylowa, benze* nosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksy- lowa.Reakcje mozna prowadzic z rozpuszczalnikiem lub bez, w obecnosci srodka kondensujacego lub bez niego. Korzystnie jest prowadzic operacje w rozpuszczalniku grupy weglowodorów aromatycz¬ nych (na przyklad toluen lub ksylen), grupy ete¬ rów (na przyklad eter etylowy) lub trzeciorzedo¬ wych amin (na przyklad dwumetyloformamid), w obecnosci srodka kondensujacego, korzystnie z gru¬ py metali alkalicznych i ich pochodnych (takich jak wodorki, amidki, wodorotlenki, alkoholany, metaloalkile lub metaloaryle), a zwlaszcza meta¬ liczny sód lub potas, amidek sodowy, wodorotle¬ nek sodowy lub potasowy w proszku, wodorek li¬ towy lub sodowy, trzeciorzedowy butanolan sodo¬ wy, butylolit, fenylolit lub fenylosód.Korzystnie jest prowadzic operacje w tempera¬ turze wrzenia rozpuszczalnika. Zwlaszcza korzyst¬ nie jest stosowac zdolny do reakcji ester Y—A—Z w postaci wolnej zasady w roztworze na przyklad w benzenie, toluenie lub ksylenie i dodawac go do mieszaniny innych reagentów, w której moze znaj¬ dowac sie juz stosowana 6,11-dwuwodoro-dwuben- zo(b,e)-tiazepina(l,4), przynajmniej w czesci w po¬ staci soli alkalicznej. Reakcje mozna takze prdWa-3 48390 4 dzió z sola estru Y—A—Z, lecz w tym przypadku trzeba oczywiscie uzyc wieksza ilosc srodka kon- densujacego w celu zobojetnienia kwasu zastoso¬ wanej solu 2) Mozna równiez dzialac pochodna o wzorze ogólnym 3 na pochodna o wzorze ogólnym H—Z, w których to wzorach symbole A, Y i Z maja zna¬ czenie podane poprzednio.Korzystnie jest prowadzic te reakcje w rozpusz¬ czalniku takim jak weglowodór aromatyczny lub m -alkohol i stosowac jako srodek kondensujacy nad¬ miar zwiazku H—Z.Zwiazki o wzorze 1 mozna takze wytwarzac przez dekarboksylacje pochodnej o wzorze ogól¬ nym 4, w którym A i Z maja znaczenie podane poprzednio.Dekarboksylacji tej dokonuje sie przez ogrzewa¬ nie do temperatury powyzej 100°C, a korzystnie do temperatury 150 — 220°C. Reakcje mozna prowa¬ dzic bez rozpuszczalnika albo w obecnosci obojet¬ nego rozcienczalnika, takiego jak dwufenyl, tlenek dwufenylu, chlorowany, weglowodór aromatyczny albo w rozcienczalniku typowym dla dekarboksy¬ lacji, jak na przyklad chinolina lub slabe zasady o dosc wysokiej temperaturze wrzenia.Nowe pochodne heterocykliczne o wzorze 1 mo¬ zna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami i w czwartorzedowe pochodne amoniowe.Sole addycyjne mozna otrzymywac dzialaniem nowych pochodnych na kwasy w odpowiednich rozpuszczalnikach. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane. Jako rozpuszczalnik nieorganiczny stosuje sie korzystnie wode. Utwo¬ rzona sól wytraca sie po ewentualnym zageszcze¬ niu roztworu, po czym oddziela sie ja przez odsa¬ czenie lub dekantacje. Czwartorzedowe pochodne amoniowe mozna otrzymac dzialaniem nowych po¬ chodnych na estry, ewentualnie w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze normalnej lub szyb¬ ciej przy lekkim podgrzaniu.Nowe pochodne wedlug wynalazku posiadaja in¬ teresujace wlasciwosci farmakodynamiczne, sa one bardzo dobrymi srodkami przeciwdepresyjnymi.Ponadto niektóre z nich okazaly sie specjalnie skuteczne jako srodki rozkurczowe. Dotyczy to glównie zwiazków, w których lancuch —A—Z oznacza grupe dwuetyloaminoetylowa, piperydyno- etylowa lub 2-dwuetyloaminopropylowa.Przytoczone przyklady nie ograniczajac zakresu wynalazku pokazuja jak mozna stosowac go w praktyce.Przyklad I. Do wrzacego roztworu 10,66 g 6,1- dwuwodoro - dwubenzo (b,e) - tiazepiny (1,4) w 120 cm3 bezwodnego ksylenu dodaje sie naraz 2,4 g amidku sodowego. Po 30 minutach ogrzewa¬ nia pod chlodnica zwrotna dodaje sie po kropli w ciagu 10 minut, roztwór 7,3 g 1-dwumetyloamino- -3-chloropropanu w 30 cm3 bezwodnego ksylenu.Nastepnie ogrzewanie pod chlodnica zwrotna kon¬ tynuuje sie w ciagu 3 godzin.Po oziebieniu dodaje sie ostroznie 100 cm3 wody po czym oddziela warstwe ksylenowa za pomoca dekantacji. Ekstrahuje sie, stosujac w calosci 100 cm3 normalnego kwasu solnego. Wodna faze kwasna alkalizuje sie przez dodanie 12 cm3 roz¬ tworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i eks¬ trahuje uwolniona zasade stosujac w calosci 5 100 cm3 eteru. Roztwór eterowy suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha na lazni wodnej. Pozostalosc oleista suszy sie pod próznia okolo 0,5 mm Hg.Olej ten wazacy 15 g rozpuszcza sie w 300 cm3 cykloheksanu i roztwór przesacza przez kolumne z 200 g tlenku glinowego do chromatografii. Na¬ stepnie eluuje sie za pomoca 250 cm3 cykloheksa¬ nu, po czym 800 cm3 mieszaniny cykloheksanu i benzenu (1 :1). Przesacze odparowuje sie pod cis¬ nieniem okolo 20 mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 2,2 g ll-(3-dwume- tyloaminopropylo)- 6,11-dwuwodoro- dwubenzo(b,e)- -tiazepiny(l,4). Pikrynian wytworzony w etanolu, a nastepnie przekrystalizoWany z metanolu sta¬ nowi krystaliczny pomaranczowy proszek o tem¬ peraturze topnienia 126 — 127°C.Szczawian wytworzony w acetonie i przekrysta- lizowany w etanolu stanowi bialy krystaliczny pro¬ szek o temperaturze topnienia 110 — 111°C. 6,ll-dwuwodoro-dwubenzo(b,e)-tiazepine(l,4) sto¬ sowana jako produkt wyjsciowy wytwarza sie przez cyklizacje siarczku (2-aminofenylo) (2-bro- mobenzylowego) wedlug francuskiego opisu paten¬ towego nr 1176115.Przyklad II. Do roztworu 10,66 g 6,11-dwu- wodoro - dwubenzo (b,e) - tiazepiny (1,4) w 50 cm3 dwumetyloformamidu dodaje sie po kropli miesza¬ jac, w atmosferze azotu, zawiesine 1,44 g wodorku sodowego w 8,3 g oleju mineralnego, alifatycznego o temperaturze wrzenia powyzej 138°C pod cisnie¬ niem 0,2 mm Hg „Bayol 85" i 20 cm3 toluenu. Po zakonczonym dodawaniu miesza sie nadal w ciagu 24 godzin, po czym dodaje szybko roztwór 9,97 g 1- dwumetyloamino- 3- metylosulfonylo- ksypropanu w 80 cm3 toluenu. Mieszanie kontynuuje sie w cia¬ gu 24 godzin, po czym mieszanine reakcyjna wle¬ wa do 500 cm3 wody i oddziela warstwe toluenowa przez dekantacje. Warstwe wodna ekstrahuje sie stosujac w calosci 300 cm3 eteru. Roztwory tolue- nowy i eterowy laczy sie i ekstrahuje stosujac do tego w calosci 80 cm3 normalnego kwasu solnego.Kwasna faze wodna alkalizuje sie przez dodanie 9 cm3 roztworu wodorotlenku sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje uwolniona zasade za pomoca 150 cm3 eteru w calosci. Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem sodowym i zageszcza do sucha na lazni Wodnej. Pozostalosc oleista o wadze 12,9 g roz¬ puszcza sie w 250 cm3 cykloheksanu, a otrzymany roztwór przesacza przez kolumne z 250 g tlenku glinowego. Nastepnie eluuje sie za pomoca 1250 cm3 mieszaniny cykloheksanu i benzenu (1 :1). Prze¬ sacz odparowuje sie pod cisnieniem okolo 20 mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 8,07 g ll-(3-dwume- tylo- aminopropylo) -6,11 - dwuwodoro - dwubenzo- -(b,e)-tiazepiny(l,4), której pikrynian stanowi po¬ maranczowy krystaliczny proszek, o temperaturze topnienia 126 — 127°C. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6048390 6 Przyklad III. Do roztworu 5,33 g 6,11-dwu- wodoro - dwubenzo(b,e) - tiazepiny(l,4) w 25 cm3 dwumetyloformamidu dodaje sie po kropli miesza¬ jac, w atmosferze azotu, zawiesine 0,72 g wodorku sodowego w 4,1 g oleju „Bayol 85" i 14 cm3 tolue¬ nu. Po zakonczonym dodawaniu kontynuuje sie mieszanie w ciagu 24 godzin. Nastepnie dodaje sie szybko roztwór 3,35 g l-dwumetyloamino-3-chlo- ropropanu w 40 cm3 toluenu i miesza nadal w cia¬ gu 24 godzin.Zasade wyosobniona jak w przykladzie II oczysz¬ cza sie przez destylacje w prózni 0,2 mm Hg.W ten sposób otrzymuje sie 4 g ll-(3-dwumetylo- aminopropylo)-6,ll-dwuwodoro-dwubenzo(b,e) - tia- zepiny(l,4), wrzacej w temperaturze 170—175°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg.Wytworzony fumaran przekrystalizowany z eta¬ nolu stanowi bialy krystaliczny proszek o tempe¬ raturze topnienia 150°C.Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie II, lecz wychodzac z 10,66 g 6,11-dwuwodoro-dwu- benzo(b,e)-tiazepiny(l,4) i 7,46 g 1-dwuetyloamino- -2-chloroetanu otrzymuje sie po destylacji w próz¬ ni 14 g ll-(2-dwuetyloamihoetylo)-6,ll-dwuwodoro- -dwubenzo(b,e)-tiazepiny(l,4) w postaci oleju wrza¬ cego w temperaturze 170°C pod cisnieniem 0,2 mmHg. ) Wytworzony w etanolu fumaran stanowi bialy krystaliczny proszek o temperaturze topnienia 162—163°C.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie III, lecz wychodzac z 10,66 g 6,11-dwuwodoro-dwu- benzo(b,e)-tiazepiny(l,4) i 9,72 g l-(4-metylopipe- razyno)-3-chloropropanu otrzymuje sie 9 g surowej zasady, która rozpuszcza sie w 200 cm3 cyklohek¬ sanu. W ten sposób otrzymany roztwór przesacza sie przez kolumne z 200 g tlenku glinowego do chromatografii. Nastepnie eluuje sie za pomoca 700 cm3 benzenu, po czym 100 cm3 mieszaniny ben¬ zenu i acetonu etylowego (1:1), a na koniec 500 cm3 czystego octanu etylowego. Polaczone przesacze od¬ parowuje sie pod cisnieniem okolo 20 mm Hg. Na¬ stepnie pozostalosc przekrystalizowuje sie dwu¬ krotnie w heksanie. W ten sposób otrzymuje sie 4 g ll-[3-(4-metylopiperazyno)-propylo]-6,ll-dwu- wodoro-dwubenzo(b,e)-tiazepiny(l,4) yv postaci bia¬ lego krystalicznego proszku, o temperaturze top¬ nienia 91°C.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie III, lecz wychodzac z 21,30 g 6,11-dwuwodoro-dwu- benzo(b,e)-tiazepiny(l,4) i 16,24 g l-piperydyno-2- -chloroetanu, otrzymuje sie 17,5 g surowej zasady, która rozpuszcza sie w 350 cm3 cykloheksanu.Otrzymany w ten sposób roztwór przesacza sie przez kolumne z 400 g tlenku glinowego. Nastep¬ nie eluuje sie kolejno 250 cm3 mieszaniny cyklo¬ heksanu i benzenu (9:1), 250 cm3 mieszaniny cy¬ kloheksanu i benzenu (4:1), 1000 cm3 mieszaniny cykloheksanu i benzenu (1:1), a w koncu 750 cm3 czystego benzenu. Polaczone przesacze odparowuje sie pod cinsieniem 20 mm Hg. Otrzymuje sie w ten sposób 13,8 g ll-(2-piperydynoetylo)-6,ll-dwuwodo- ro-dwubenzo(b,e)-tiazepiny(l,4) w postaci zóltego 5 oleju. r Wytworzony fumaran przekrystalizowany w eta¬ nolu ma postac bialego proszku o temperaturze topnienia 220°C. io Przyklad VII. Postepujac jak w przykla¬ dzie III, lecz Wychodzac z 21,3 g 6,11-dwuwodoro- -dwubenzo(b,e)-tiazepiny(l,4) i 16,4 g 1-dwuetylo- amino-2-chloropropanu otrzymuje sie po destylacji pod próznia 25,5 g ll-(2-dwuetyloaminopropylo)- 15 -6,ll-dwuwodoro-dwubenzo(b,e)-tiazepiny(l,4) w po¬ staci pomaranczowego oleju, wrzacego w tempera¬ turze 170—190°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg.Szczawian wytworzony w acetonie i przekrysta¬ lizowany z etanolu stanowi bialy proszek o tem- 20 peraturze topnienia 171—172°C.Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie III, lecz wychodzac z 10,66 g 6,11-dwuwodoro-^wu- behzo(b,e)-tiazepiny(l,4) i 7,35 g l-pirolidyno-2- 25 -chloroetanu otrzymuje sie 4,0 g surowej zasady, która rozpuszcza sie w 80 cm3 benzenu. W ten spo¬ sób otrzymany roztwór przesacza sie przez kolum¬ ne z 60 g tlenku glinowego. Eluuje sie 200 cm8 benzenu i przesacz odparowuje pod cisnieniem 30 okolo 20 mm Hg. Otrzymuje sie 2,5 g ll-(2-piroli- dynoetylo)-6,ll-dwuwodoro-dwubenzo(b,e) - tiazepi- ny(l,4) w postaci pomaranczowego oleju.Wytworzony fumaran przekrystalizowany w eta¬ nolu stanowi bialy krystaliczny proszek, o tempe- 35 raturze topnienia 240°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6,11- 40 -dwuwodoro-dwubenzo(b,e)-tiazepiny(l,4) o wzo¬ rze 1, w którym A oznacza dwuwartosciowy nasycony rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym 2—6 atomów wegla, a Z oznacza rodnik aminowy, 45 jednoalkiloaminowy, dwualkiloaminowy lub za¬ wierajacy azot rodnik heterocykliczny zwiaza¬ ny atomem azotu z rodnikiem A, przy czym wymienione rodniki alkilowe zawieraja kazdy mniej niz 5 atomów wegla, znamienny tym, ze 50 dziala sie zwiazkiem o wzorze 5 na zwiazek o wzorze Q—Z, przy czym symbole P i Q w tych wzorach oznaczaja, jeden — atom wo¬ doru, a drugi — rodnik Y—A—, przy czym Y oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, taka jak atom chlorowca lub reszta estru siarkowe¬ go lub sulfonowego.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze ogrzewa sie zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym -A i Z maja znaczenie podane wyzej, az do ukonczenia wywiazywania sie bezwodnika weglowego. 5548390 WZÓRl S*2-\ N I A - Y ^ WZÓR 3 ^a/"2' v^ ^s WZÓR Z WZÓft^r WZÓR 5 BIBLIOTEK Al Urzedu Patentowego] NsJHBJ B»CZ]E83jldHiij LUftwfl ZG „Ruch" W-wa, zam. 608-64, naklad 250 egz. PL