PL48207B1 - - Google Patents

Description

Do wytwarzania zwiazków, w których R3 ozna- 10 cza nienasycona reszte eterowa o pierscieniu zam¬ knietym, taka jak reszta 5-alkilofurylo-(2)-metylo- wa albo reszta 5-alkilopiranylo-(2)-metylowa sto¬ suje sie reakcje drugorzedowej pochodnej pipery- 15 dyny o wzorze 4 z formaldehydem i zwiazkiem CH-kwasowym o wzorze 5, w którym R' oznacza grupe alkilowa. Reakcja ta przebiega wedlug schematu 2. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu octowego lodowatego i roztworu 20 wodnego formaldehydu w temperaturach 10—150°C.Substraty reakcyjne wprowadza sie w stosunku molowym 1:1, korzystnie jest jednak stosowac for¬ maldehyd i zwiazek CH-kwasowy w nadmiarze. 3) Przez reakcje odpowiednio podstawionych 25 a, o)-dwuchlorowcopentanów o wzorze 6 z odpo¬ wiednio podstawionymi pochodnymi aminoalkilo- wymi o wzorze 7 wedlug schematu 3, przy czym reszty Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci orga-3 nicznego rozpuszczalnika oraz zasadowego srodka kondensujacego jak np. weglan sodu albo dwume- tyloanilina, najkorzystniej w temperaturach 50— 150°C.O ile reszta Ki oznacza reszte alkilowa albo acy- lowa, mozna ja równiez wprowadzic pózniej za po¬ moca alkilowania lub acylowania do zwiazków o wzorze 1, w którym R± = H.Otrzymane wedlug wynalazku trzeciorzedowe chlorowcowodorki piperydyny mozna ewentualnie znanym sposobem przeprowadzic w kwasowe . zwnkki addycyjne z innymi nietoksycznymi anio¬ nami, takimi jak siarczany, metanosulfoniany, wi¬ niany itp.Nowe pochodne piperydyny sa cennymi srodka¬ mi leczniczymi. Odznaczaja sie silnym centralnym dzialaniem i stanowia srodki znieczulajace, które dzialaja 5—15 razy silniej niz morfina przy znacz¬ nie mniejszej toksycznosci. Równiez pozostale nie¬ przyjemne skutki uboczne, jakie powoduje morfi¬ na, wystepuja przy stosowaniu substancji otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku znacznie sla¬ biej niz przy morfinie. Przy doswiadczeniach ze zwierzetami nie wywoluja one np. skurczy zwieracza u szczurów. Ponadto nowe zwiazki wykazuja wla¬ sciwosci przeciwkaszlowe przewyzszajace równiez pod tym wzgledem morfine.Nizej podane przyklady sluza do objasnienia wynalazku: Przyklad I. l-furfurylo-4-(3'-hydroksyfeny- lo)-4- propionylopiperydyna. 23,0 g (0,10 mola) 4-(3,-hydroksyfenylo-4-propio- nylopiperydyny zadaje sie mieszajac 12,6 g (0,15 mola) dwuweglanu sodowego oraz 13 g (0,11 mola) chlorku furfurylu i ogrzewa w mieszaninie skla¬ dajacej sie z 100 ml dwumetyloformamidu i 250 ml absolutnego czterohydrofuranu w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie usuwa sie mie¬ szanine rozpuszczalników w prózni, pozostalosc przemywa w lejku rozdzielczym chloroformem (okolo 500 ml) i przez trzykrotne przemycie por¬ cjami po 300 ml wody usuwa sole nieorganiczne.Roztwór chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Pozostala 1-fur- furylo-4 (3'- hydroksyfenylo)- 4- propionylopipery- dyna wykazuje po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny acetonu i cykloheksanu temperature topnie¬ nia 116°C.Chlorowodorek: Pozostalosc po chloroformie roz¬ puszcza sie w okolo 300 ml etanolu, roztwór trak¬ tuje weglem i saczy. Nastepnie zadaje sie roztwór alkoholowym roztworem kwasu solnego az do wy¬ raznie kwasnej reakcji (pH okolo 2) i dodaje abso¬ lutny eter az. do zmetnienia. Przez rozcieranie i po¬ zostawienie w lodówce krystalizuje chlorowodorek, który saczy sie na lejku prózniowym, suszy i prze- krystalizowuje z mieszaniny alkoholu i eteru.Otrzymuje sie 27 g chlorowodorku l-furfurylo-4- -(3,-hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny (77% wydajnosci teoretycznej), topniejacego w tempera¬ turze 192°C.Tym samym sposobem mozna wytwarzac naste¬ pujace zwiazki: Z 0,01 mola 4-(3'-hydroksyfenylo-4-propionylopi- perydyny mozna otrzymac stosujac 1,26 g (0,015 4 mola) dwuweglanu sodowego i 1,82 g (0,011 mola) bromku czteirohydrofurfurylu przez 72-godzinne ogrzewanie pod chlodnica zwrotna z 25 ml etanolu i przekrystalizowanie z mieszaniny alkoholu i ete- 5 ru, 1,95 g chlorowodorku 1-czterohydrofurfurylo- -4-(3,-hydrofenylo)-4-propionylopiperydyny (55% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 144—146°C.Z 0,01 mola 4-(3'-hydroksyfenylo)-4-propionylo- 10 piperydyny otrzymuje sie stosujac 1,26 g (0,015 mo¬ la) dwuweglanu sodowego oraz 1,84 g (0,011 mola) bromku 2-propoksyetylowego po 48-godzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna w 25 ml etano¬ lu i przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu 15 i eteru ,1,7 g chlorowodorku l-(2"-propoksyetylo)- -4-(3'-hydrofenylo)-4-propionylopiperydyny (49,5% wydajnosci teoretycznej), wykazujacego tempera¬ ture topnienia 122°C.Z 0,01 mola 4-(3'-hydroksyfenylo)-4-propionylopi- 20 perydyny otrzymuje sie, stosujac 1,26 g (0,015 mo¬ la) dwuweglanu sodowego i 1,68 g (0,011 mola) bromku etoksyetylu po 24-godzinnym ogrzewaniu w 25 ml etanolu pod chlodnica zwrotna i przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny alkoholu i eteru, 1,5 g 25 chlorowodorku l-(2"-etoksyetylo)-4-(3'-hydroksyfe- nylo)-4-propionylopiperydyny (44% wydajnosci teoretycznej), wykazujacego temperature topnie¬ nia 128°C.Z 0,01 mola 4-(3'-hydroksyfenylo)- 4-propionylo- 30 piperydyny otrzymuje sie, stosujac 1,26 g (0,015 mola) dwuweglanu sodowego oraz 1,84 g (0,01 mo¬ la) 1-bromo-2-etoksypropanu po 48 godzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna w 25 ml etano¬ lu i przekrystalizowaniu z mieszaniny alkoholu 35 i eteru, 2,4 g chlorowodorku l-(2"-etoksypropylo)- -4-3'-hydroksyfenylo)-4-propionylopiperydyny (69% wydajnosci teoretycznej) wykazujacego tempera¬ ture topnienia 157—159°C.Z 2,19 g (0,01 mola) 4-(3-hydroksyfenylo)-4-ace- 40 tylopiperydyny (temperatura topnienia 213°C) otrzymuje sie, stosujac 1,26 g (0,015 mola) dwuwe¬ glanu sodowego i 1,3 g (0,011 mola) chlorku furfu¬ rylu i ogrzewajac jedna godzine pod chlodnica zwrotna w mieszaninie rozpuszczalników, zlozonej 45 z 10 ml dwumetyloformamidu i 25 ml czterohydro¬ furanu i przekrystalizowanie z mieszaniny alkoho¬ lu i eteru, 2,2 g chlorowodorku l-furfurylo-4-(3'- -hydroksyfenylo)- 4-acetylopiperydyny (65,5% wy¬ dajnosci teoretycznej), wykazujacego temperature 50 topnienia 194°C.Z 2,47 g (0,01 mola) 4-(3'-hydroksyfenylo)-4-buty- rylopiperydyny (temperatura topnienia 178°C) otrzymuje sie przy zastosowaniu 1,26 g (0,015 mola) dwuweglanu sodowego oraz 1,3 g (0,011 mola) chlorku furfurylu przez jednogodzinne ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w mieszaninie rozpuszczal¬ ników zlozonej z 10 ml dwumetyloformamidu i 25 ml tetrahydrofuranu i przekrystalizowanie z mieszaniny alkoholu i eteru, 2,4 g chlorowodorku l-furfurylo-4-(3'-hydroksyfenylo)-4-butyrylopipery- dyny (66% wydajnosci teoretycznej), wykazujacoco temperature topnienia 213°C.Przyklad II. Chlorowodorek l-(5'-metylofur- 65 furylo)-4-(3'-hydroksyfenylo)-4-propiomylopipery- dyny. \5 48207 6 2,33 g (0,01 mola) 4-(3'-hydroksyfenylo)-4-propio- nylopiperydyny rozpuszcza sie w 4 ml kwasu oc¬ towego lodowatego i chlodzac zadaje 1,5 ml 30%-owego roztworu formaldehydu (0,015 mola CH20). Nastepnie dodaje sie wstrzymujac 0,9 g (0,011 mola) 2-metylofuranu i pozostawia w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej; ogrzewa mie¬ szanine reakcyjna 4 godziny na wrzacej lazni wod¬ nej, po czym zagrzewa w prózni do konsystencji syropu. Nastepnie rozpuszcza sie syrop w 40 ml wody i 5 ml 2 n kwasu solnego, roztwór wytrzasa z eterem, alkalizuje za pomoca 20 ml 2n amonia¬ ku i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml chloroformu. Polaczone wyciagi chloroformowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w alkoholu, traktuje weglem, saczy i zadaje alkoholowym roztworem kwasu solnego.Nastepnie dodaje sie absolutny eter do zmetnienia.Po pewnym czasie wydziela sie krystaliczny chlo¬ rowodorek, który przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny alkoholu i eteru. Otrzymuje sie 1,5 g chloro¬ wodorku l-(5"-metylofurfurylo)-4-(3'-hydroksyfe- nylo)-4-propionylopiperydyny (41% wydajnosci te¬ oretycznej), topniejacego w temperaturze 164°C.Przyklad III. Chlorowodorek l-furfurylo-4- (3,-metoksyfenylo)-4-propionylopiperydyny 3,13 g (0,01 mola) l-furfurylo-4-(3'-hydroksyfenylo)-4-pro- pionylopiperydyny rozpuszcza sie w 25 ml suchego eteru z dodatkiem 15 ml suchego czterohydrofuranu. Roztwór zadaje sie etero¬ wym roztowrem dwuazometanu (0,0125 mola dwuazometanu) i bez dostepu wilgoci prze¬ chowuje 3 dni w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie zadaje sie mieszanine reakcyjna 50 ml 2n kwa¬ su solnego i po wstrzasaniu w lejku rozdzielczym oddziela. Faze wodna wytrzasa sie jeszcze dwu¬ krotnie eterem, po czym alkalizuje sie ja za po¬ moca wodorotlenku sodowego, wytrzasa trzy razy porcjami 25 ml chloroformu i polaczone wyciagi chloroformowe przemywa woda, suszy i usuwa rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w eta¬ nolu, traktuje weglem i saczy. Roztwór zadaje sie alkoholowym roztworem kwasu solnego az do wy¬ raznie kwasnej reakcji (pH okolo 2) i dodaje ab¬ solutny eter do zmetnienia. Nastepnie calosc roz¬ ciera sie i pozostawia do wykrystalizowania chlo¬ rowodorku, który odsacza sie na lejku prózniowym i przekrystalizowuje z mieszaniny alkoholu i eteru.Otrzymuje sie 1,5 g chlorowodorku l-furfurylo-4- -(3'-metoksyfenylo)-4-propionylopiperydyny (4% wydajnosci teoretycznej), topniejacego w tempera¬ turze 146°C.Przyklad IV. Chlorowodorek l-furfurylo-4- -(3'-acetoksyfenylo)-4-propionylopiperydyny. 3,13 g (0,01 mola) l-furfurylo-4-(3'-hydroksyfeny- lo)-4-propionylopiperydyny rozpuszcza sie w 30 ml suchej pirydyny i zadaje 1,1 kg (0,011 mola) bez¬ wodnika octowego. Po 3-dniowym przechowywaniu w temperaturze pokojowej usuwa sie pirydyne w prózni, pozostalosc splukuje chloroformem do lejka rozdzielczego i roztwór chloroformowy wy¬ trzasa dwa razy lodowato zimnym In wodorotlen¬ kiem sodowym (w obecnosci kawalków lodu). Na¬ stepnie przemywa sie lodowata woda, suszy nad siarczanem sodowym i usuwa chloroform w próz¬ ni. Pozostalosc rozpuszcza sie W etanolu, zakwasza alkoholowym roztworem kwasu solnego i zadaje eterem az do zmetnienia. Po roztarciu i pozosta¬ wieniu w lodówce wydzielaja sie krysztaly chlo¬ rowodorku, który przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny alkoholu i eteru. Otrzymuje sie 2,6 g chlo¬ rowodorku l-furfurylo-4-(3'-acetoksyfenylo)-4-pro- pionylopiperydyny (65% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 131°C. PL PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób Wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o ogólnym wzorze 1, w którym RL ozna¬ cza atom wodoru, nizsza reszte alkilowa albo acylowa, Rj — nizsza reszte alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla, a R3 — nasycona albo. nienasycona reszte eterowa o wzorze 2, o lan¬ cuchu prostym, rozgalezionym albo o budowie zamknietego pierscienia, której atom tlenu po¬ laczony jest za pomoca lancucha o dwóch ato¬ mach wegla z atomem azotu piperydyny, przy czym wolne wartosciowosci d, b, c, d moga byc wysycone atomami wodoru, resztami alkilowy¬ mi albo alkilenowymi albo stanowic moga wia¬ zania podwójne, a R' oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa, znamienny tym', ze drugorzedo- wa pochodna piperydyny o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól addy¬ cyjna z kwasem.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków, w których R3 oznacza nienasycona reszte etero¬ wa o lancuchu zamknietym, drugorzedowa po¬ chodna piperydynowa o wzorze 4 poddaje sie w obecnosci formaldehydu reakcji z CH-kwa- sowym zwiazkiem o wzorze 5, w którym R' ma wyzej podane znaczenie.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze odpowiednio podstawiony co, co-dwu- chlorowcopentan o wzorze 6 poddaje sie reakcji z odpowiednio podstawiona pochodna amino- alkilowa o wzorze 7, przy czym reszty Rl9 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal ozna¬ cza atom chlorowca.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturach 10— —150°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, 3 i 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecno¬ sci organicznego rozpuszczalnika oraz substan¬ cji zasadowej.

6. Sposób wedlug zastrz. 2 i 4, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w obecnosci kwasu ociowe¬ go lodowatego i wody. 10 15 2d 25 30 35 40 45 50 5548207 ¦CK, ab c d - c -o -c -a1 /VZQ/< ? Mzór 3 R, /V20^ 4 HC-O-C-R Nzóf 548207 Aat Hat Wzór 6 H2N—R3 + R3-Ha£ Schemat! G-R, c c tCH.OlHC-O-C-R1 lYt^L Schemat Z CH2 CHZ CrU CrU 1 z 1 l Ha£ Ha? + H2N-R3 Schemal 3 PL PL PL