PL46858B1 - - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania np- wych pochodnych l,2-Hdwufenylo^,5-dlwoiketopi- razolidyn o wartosciowych wlasciwosciach far¬ makologicznych i ich soli z nieorganicznymi i organicznymi zasadami.Stwierdzono, ze 4-podstawione l,2-*dwuarylo- 3,5-dwuketopirazolidyny o wzorze ogólnym 1 w którym Ri oznacza wodór, niskoczas-teczkowa reszte alkilowa lufo aJkoksylowa lub atom chlo¬ rowca, R2 i R$ oznaczaja wodór, niskoczastecz- kowa reszte alkilowa lufo alkoksylowa lub atom chlorowca, X oznacza S, SO, lub S02, a n = 2 — 4 lub ich postacie tautomeryczne Oraz ich sotle z nieorganicznymi i organicznymi zasada¬ mi posiadaja dzialanie urologiczne, przeciwza¬ palne i znieczulajace, przy malej bardzo tok¬ sycznosci. Sa one odpowiedniimli srodkami W traktowaniu artretyzmu i schorzen reuma¬ tycznych, przy czym stosuje sie je doustnie lub óclbytniczo lub w% postaci wodnych roztwo¬ rów ich soli pozajelitowo np. domiesniowo lub dozylnie.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwa¬ rza sie przez kondensacje dfwuestru kwasu ma- lonowego o wzorze ogólnym 2 w którym Yi, oznacza reszte weglowodorowa, zwlaszcza niskp- czasteczkowa reszte alkilowa K2 Rs i n maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci alkalicz¬ nego srodka kondensujacego z pochodna hy- droksyhydrazobenzenu o wzorze ogólnym 3, w którym R4 oznacza reszte ct-alkoksyalkilowa, przy czym grupa alkoksylowa i alkilowa, moga sie ze soba zwiazac w pierscien, jeden z sym¬ boli Zi i Z2 oznacza wodór, a drugi oznacza wodór lub latwo odszczepialna reszte acylowa, a Ri ma wyzej podane znaczenie; lub pochodna kwasu malonowego o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym Y2 oznacza chlor, brom lufo reszte ace-toksylowa, Rj, R8 i n maja wyzej podane zna¬ czenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas wprowadza sie w reakcje z pochodna hydro- ksyhydrazobenzenu, o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R5 oznacza latwo odszczepialna reszte acy- lowa lub reszte odpowiadajaca znaczeniu po¬ danemu lub reszte odpowiadajaca znaczeniu podanemu dla R4, a R± ma wyzej podane zna¬ czenie lub pochodna estru kwasu malonowego, o wzorze 6, w którym R*, R8, Y± i Y2 i n maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reak¬ cje w obecnosci srodka wiazacego kwas z po¬ chodna hydroksyhydrazobenzenu, o wzorze ogól¬ nym 3 i produkt reakcji traktuje sie alkalicz¬ nym srodkiem kondensaijacym.Nastepnie otrzymany wedlug jednej z trzech poprzednio wymienionych odmian sposobu mar- kaptozwiazek o ogólnymi wzorze 7 przeksztalca sie przez hydrolize i w razie zyczenia, zaleznie od przewidzianego znaczenia dla X, najpierw lub nastepnie utlenia do zwiazku o wzorze ogólnym 1 i ten ostatni ewentualnie przepro¬ wadza w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.Wedlug dalszej odmiany sposobu otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 przez konden¬ sacje podstawionego kwasu malonowego o wzo¬ rze ogólnym 8, w którym X, R2 i R3 i n maja wyzej podane znaczenie i zwiazku o wzorze ogólnym 9, w którym R« oznacza wodór, latwo odszczepialna reszte acyiLowa lub reszte a-aJko- ksyalkilowa, w której grupy alkoksylowa i alki¬ lowa takze moga sie ze soba laczyc w pier¬ scien, a R\ ma wyzej podane znaczenie, za pomoca N, NrHdwupodstawionego karfoodwutmi- du, zwlaszcza N, N^-dwucykloheksylokarbodwui- mitiu i w razie potrzeby w zaleznosci od zna¬ czenia Re, bezposredni produkt reakcji hydro- lizuje sie do zwiazku, o wzorze ogólnym 1.W tym przypadku takze ewentualnie moze przed lub po hydrolizie nastepowac utlenianie merkap- togrupy do grupy sulfinylowej lub sulfony- lowej, jednakze sposób ten w przeciwienstwie do poprzedniego, przez zamkniecie pierscienia pozwala na otrzymanie wprost zwiazku, o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym X oznacza SO lub S02.W powyzszych wzorach produktów wyjscio¬ wych Yi oznacza przede wszystkim reszte ety¬ lowa lub metylowa, a nastepnie np. reszte n^butylowa, cykloneksyiowa, fenylowa lub ben¬ zylowa. O ile Z± i Z* nie oznaczaja wodoru, korzystnie gdy jeden z tych symboli oznacza reszte " acylowa. Jednolite odnosnie do polo¬ zenia jej produkty wyjsciowe nie sa bezwa¬ runkowo konieczne. W ogólnym wzorze 3 R4 oznacza przede wszystkim reszte tetrabydro- piranylowa — (2), wchodza jednakze w ra¬ chube takze reszty, które daja razem z ato¬ mem tlenu otwarte ugrupowanie acetalowe, jak np. reszta metoksymetylowa, reszta a-me- toksyetylowa i reszta a-etoksyetylowa. R5 we wzorze ogólnym 5 oznacza przede wszystkim reszte acetylowa lub jedna z reszt podanych jako przedstawiciel R4. To samo dotyczy Rg w ogólnym wzorze 9, który to symbol moze jednak tak samo oznaczac wodór.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 jak i w od¬ powiednich produktach posrednich Ri moze oznaczac np. reszte metylowa, etylowa, izopro- pylowa, izobutylowa lub III — rzed. butylowa, metoksylowa, etoksylowa lub n-propoksylowa* chlor, brom lub fluor albo wodór. Te same reszty moga byc takze przedstawicielami R2 i R3.Kondensacja dwuestrów kwasu malonowego o wzorze ogólnym 2 z pochodnymi hydrazoben- zenu, o wzorze ogólnym 3 zachodzi korzystnie w organicznych rozpuszczalnikach, jak benzen, toluen, ksylen, butanol lub dwubutyloester w podwyzszonych temperaturach np. 80 — 160°C, przy czym uwolniony alkohol ewentual¬ nie w sposób ciagly oddestylowuje sie. Jako alkaliczne srodki kondensujace odpowiednie sa do tej reakcji na ogól takie, które sa zdolne ruchliwy atom wodoru zastapic atomem me¬ talu* np. metale alkaliczne lub ich alkoholany, anidy, wodorki i metaloorganiczne zwiazki, jak sód, potas, lit, alkoholan sodowy, alkoholan potasowy, amidek sodowy, amidek litowy, wo¬ dorek sodowy, wodorek litowy, fenylolit i me- tylolit Jako srodki wiazace kwas w reakcji pochod¬ nych kwasu malonowego o wzorze ogólnym 4 z pochodnymi hydrazobenzenowymi, o wzo¬ rze ogólnym 5 nadaja sie zwlaszcza trzeciorze¬ dowe zasady organiczne jak pirydyna, dwume- tyloanilina, trojetyloamiha lub trójbutyloamina w obecnosci lub nieobecnosci dodatkowych or¬ ganicznych rozpuszczalników lub chloroform, eter dwuetylowy lub dwuizopropylowy. Zam¬ kniecie pierscienia nastepuje w tym przypadku juz w niskich temperaturach np. od 0°C do temperatury pokojowej.Zamiast prowadzenia kondensacji w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, mozna stosowac takie srodki, które sa zdolne do zastapienia atomu wodoru znajdujacego sie przy N w po¬ chodnych hydrazobenzenu przez atom metalu. — 2 —np. metylolit lub bromek etylomagnezowy i któ¬ re moga takze reagowac z pochodnymi hydra- zobenzenowymi bezposrednio przed kondensa¬ cja np. do zwiazków N, N'^dwulitowych lub zwiazków bromku N, N^is-magnezowego,. po czym i na te ostatnie dziala sie nastepnie po¬ chodnymi kwasu malonowego, o wzorze ogól¬ nym 4.Do hydrolizy produktów reakcji, które za¬ wieraja reszte R4 odpowiednimi jest np. roz¬ cienczony kwas solny w metanolu w umiarko¬ wanej temperaturze, a do hydrolizy zwiazków o reszcie acylowej ftg np. roaciencEony lug so¬ dowy w tym samym zakresie temperatur.Jako srodek utleniajacy zarówno do trakto¬ wania zwiazków z chroniona grupa hydroksy¬ lowa jak i zwiazków z wolna grupa hydroksy¬ lowa, to znaczy do utleniania przed lub po hy¬ drolizie, odpowiedni jest zwlaszcza nadtlenek wodoru w ro^usaczalniku np. lodowatym kwa¬ sie octowym. Utlenianie grupy merkapto do grupy sulfinylowej nastepuje w temperaturze pokojowej, utlenianie do grupy sulfonylowej w temperaturze okolo 70 — 100°C.Pierscien miedzy podstawionym kwasem ma- lonowym o ogólnym wzorze 8 i pochodna hy- drazobenzenu, o wzorze ogólnym 9 powstaje pod dzialaniem np. N,N'-dwucykloheksylokarbo- dwuimidu w obojetnym organicznym rozpusz¬ czalniku, przede wszystkim takim*'który posiada zdolnosc rozpuszczania produktów wyjsciowych i produktu reakcji juz w temperaturze pokojowej i nierozpuszczania N, N^dwucyfcloheksylomocz- nika, jak np. dioksan.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 moz¬ na latwo wytwarzac przez kondensacje dwu- estrów kwasu malonowego z ewentualnie pod¬ stawionymi haloidkami fenylotioalkiilowymi za pomoca' metali alkalicznych lub idh alkohola¬ nów. Przez hydrolize i ewentualnie nastepnie utlenianie np. za pomoca nadtlenku wodoru w lodowatym kwasie octowym, otrzymuje sie podstawione kwasy maionowe, o wzorze ogól¬ nym 8, które o ile w nich X oznacza S, przez traktowanie nieorganicznymi haloidkami kwa¬ sów, jak chlorkiem tionylu lub bezwodnikiem octowym i kwasem siarkowym przeprowadza sie w produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 4.Do wytwarzania produktów wyjsciowych, o wzorze ogólnym 5 i 5 wychodzi sie przede wszystkim nie z wolnych hydroksyhydrazoben- zenów lecz przeprowadza sie utworzenie ugru¬ powania acetalowego, ewentualnie zestryfiko- wanie juz w studium azo —. Pochodne aceta- lowe hydroksyazobenzenów otrzymuj* sie_ hp. gdy ogrzewa sie hydroksyazobenien wdwuliy- dropiranie, w obecnosci ilosci sladowych pie¬ ciotlenku fosforu bib w obecnosci Uosol slado-^ wych chlorowodoru prowadza sie w reakcje z eterem winylowym lub gdy azofenOian sodo¬ wy w obojetnym rozpuszczalniku ap. w ben¬ zenie wprowadza $ie w reakcji z chloromety- loaUriloeterem- Redukcje otrzymanej pochodnej acetaiowej hydroksyazobeazenu do pochodnej hydroksyhydrazobenzenu celowo prowadzi sie obojetna lub alkaliczna, np. za pomoca pylu cynkowego w alkoholowym tugu sodowym.Do zestryfikowania nydroksyazobenzenów mozna stosowac zwykle metody acylowania, np. dzialanie bezwodnikiem kwasu w. obecnosci octanu sodowego lub chlorku kwasu w wodnym wodorotlenku alkalicznym lub. w pirydynie.Redukcja acyloksyazobenzenu musi zachodzic w warunkach odczynu obojetnego np. w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku umieszcza sie .acylo-. ksyazobenzen i pyl cynkowy i w trakcie mie¬ szania wkrapla sie powoli lodowaty kwas octo¬ wy, az roztwór stanie sie bezbarwny, po czym natychmiast usuwa sie cynk. Mozna ester hy- droksyazobenzenu takze przez katalityczne uwo¬ dornienie przeprowadzic w odpowiednie po¬ chodne hydrazobenzenowe, przy czym nalezy przerwac reakcje we wlasciwym czasie po po¬ braniu 1 mola wodoru, azeby zapobiec roz¬ szczepieniu hydrazobenzenu w odpowiednie aminy.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 9,. w którym Bf, oznacza wodór, mozna otr^ymy*- wac np. przez bezposrednia redukcje odpowied¬ nich hydroksyazobenzenu jedna z wyjej ^wy^ mienionych metod, lufo {przez katalityczne wwo- dornienie. Dalsze produkty wyjscipwe o wzo- r rze ogólnym 9 sa identyczne z produktami wyj¬ sciowymi o wzorach ogólnych 3 15.Nowe zwiazki o wzorze -ogólnym 1 tworza z wodorotlenkami metali aJfcmlicznych dosc la¬ two i latwo roig)Usaczalne jednozasadowe sole.Roztwory ich mozna wytwarzac przez podnisz¬ czenie nowych awsazków w wyuczonej ilosci roztworu wodorotlenku ^metalu alkalicznego np. w roztworach wodorotlenku litu, sodu lub po¬ tasu. Wiekszosc nowych zwiazków rozpusacza sie takze w roztworach kwasnego weglanu me¬ talu alkalicznego. Na podstawie tej ostatniej okolicznosci jak i porównania z analogicznymi zwiazkami bez fenolowej #rupy hydroksylo¬ wej, mozna stwierdzic, ze tworzenie jednoza- sadowej soli zachodgi przy zastapieniu atomu — 3 —wodoru w pierscieniu pirazolidynowym. Wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki ewentualnie ich sole metalu alkalicz¬ nego lub sole z organicznymi zasadami jak dwumetyloaminoetanol, dwuetyloaminoetanol lub piperazyna mozna przez polaczenie z odpo¬ wiednimi, farmaceutycznymi substancjami nos¬ nikowymi przeprowadzic w postac przyjeta dla leku. Wyzej opisane roztwory soli metali alka¬ licznych nowych zwiazków maja odczyn obojet¬ ny lub slabo alkaliczny i nadaja sie wskutek tego dobrze do injekcji. Leki moga wystepo¬ wac w kapsulkach, w proszkach, tabletkach i w innych postaciach odpowiednich do stoso¬ wania doustnego i mozna je otrzymywac np. przez zmieszanie substancji czynnej, to znaczy nowej podstawionej l,2-dwufenylo-3,5-dwuketo- pirazolidyny z farmaceutycznymi nosnikami, jak skrobia, cukier mlekowy, kwas stearynowy, stearynian magnezowy itd. Mozna je przera¬ biac takze z nawpól stalymi substancjami i od¬ powiednim zakresie temperatur topnienia, ta¬ kimi jak np. maslo kakaowe, w czopki.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek. Czesci oznaczaja czesci wagowe, które maja sie do objetosciowych jak g do cml Tem¬ peratury sa podane w stopniach Celsjusza.Przyklad i. a) 163 czesci kwasu fenylotio- etylomalonowego (temperatura topnienia 154°) dodaje,sie w temperaturze pokojowej, w trakcie mieszania do 500 ml chlorku tionylu. Miesza¬ nine zabezpieczona przed wilgocia ogrzewa sie do temperatury 40—50° w ciagu nocy, po czym oddestylowuje nadmiar chlorku tionylu przy 11 Toir i w temperaturze lazni 50°, az pozo¬ stalosc wynosi 182 czesci wagowe. Dodaje sie 364 czesci objetosciowe wolnego od alkoholu chloroformu i wkrapla otrzymany roztwór w temperaturze 0—t5° do mieszanej mieszaniny z 165 czesci p-acetoksyhydrazobenzenu /Helv. 40, 395 (1057)/, 220 czesci objetosciowych suchej pirydyny i 880 czesci objetosciowych absolutne-, go chloroformu i pozostawia mieszanine reak¬ cyjna na noc w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie miesza sie z 1000 czesciami objetoscio¬ wymi wody lodowatej i warstwe chlorofor¬ mowa w obecnosci lodu wytrzasa sie dwu¬ krotnie z 500 czesciami objetosciowymi kazdo¬ razowo 1 n kwasu solnego, z 680 czesciami ob¬ jetosciowymi 1 n kwasnego weglanu sodowego i czterokrotnie z 680 czesciami objetosciowymi kazdorazowo 1 n weglanu sodowego. Polaczone wyciagi weglanu sodowego w obecnosci lodu nastawia sie mieszajac 12-n kwasem solnym na odczyn kwasny wobec kóngo i wydzielony olej rozpuszcza w 500 czesciach objetosciowy^-h octanu etylu. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym I oddestylowuje rozpuszczallik w prózni w temperaturze lazni 40°. Pozostalosc krystalizuje sie w octanie etylu przy dbdaniu eteru naftowego. l-fenylo-2-(p-acetoksyfenylo)- 3,5 - dwuketo-4-fenylotioetylopiprazolidyna top¬ nieje w temperaturze 118—119°. b) 67 czesci powyzszego produktu rozpuszcza sie w 336 czesciach objetosciowych lodowatego kwasu octowego i wkrapla w temperaturze 25° roztwór z 17 czesci objetosciowych 30i/»-owego roztworu nadtlenku wodoru w 330 czesciach objetosciowych kwasu octowego lodowatego i po¬ zostawia calosc na okolo 14 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie lodowaty kwas oc¬ towy oddestylowuje sie mozliwie calkowicie' przy 11 Torr i w temperaturze lazni 30—40°.Pozostalosc rozpuszcza sie w temperaturze 0—5° w 600 czesciach objetosciowych wody i ekstrahuje 600 czesciami objetosciowymi oc¬ tanu etylu. Warstwe eterowa wytrzasa sie trzykrotnie z woda lodowata, suszy nad siar¬ czanem sodowym iw temperaturze 30° przy 11 Torr odparowuje. Otrzymanego zwiazku nie krystalizuje sie, poniewaz zmydla sie go bez¬ posrednio. Pozostalosc rozpuszcza sie w 750 czesciach objetosciowych 2 n lugu sodowego i 30 minut ogrzewa do temperatury 00—95°.Przesacza sie z weglem i nastawia w tempera¬ turze pokojowej po dodaniu 900 czesci objetos¬ ciowych octanu etylu 12 n kwasem solnym na odczyn kwasny na kongo, wytrzasa dwukrotnie z woda i trzykrotnie z 300 czesciami objetos¬ ciowymi kazdorazowo 0,5 n kwasnego weglanu.Te ostatnie wyciagi laczy sie razem i w obec¬ nosci octanu etylu zakwasza wobec czerwieni kongo. Organiczna warstwe suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje w temperaturze 300° przy 11 Torr. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 czesciach lodowatego kwasu octowego i za¬ daje czterema czesciami octanu etylu, przy czym wykrystalizowuje 1-fenylo-2-(p-hydroksyfenylo) -3,4-dwuketo - 4-fenylosulfinyloetylopirazolidyna o temperaturze topnienia 183°.W analogiczny sposób otrzymuje sie z p-me- tylo-p^acetoksyhydrazobenzenu (temperatura topnienia 98°, z metanolu) l-(p-metylofenylo)- 2-Cp'-hydroksyfenylo)-3,5^dwuketo-4-fenylosulfi- ryloetylopirazolidyne, o temperaturze topnienia 108° zobenzenu (temperatura topnienia 126°, z me¬ tanolu) l-(m-metylofenylo)-2-(p-hydroksyfenylo) 3,5Hdwuketo-4^fenylosuJLfflnyloetylopiraeolidyne, o temperaturze topnienia 189° (z metanolu); — 4 —z p-chloro-p'-acetoksyhydrazobenzenu (tempera¬ tura topnenia 98°, z metanolu) l-(p-chlorofe- nylo)-2-(jp'-hydroksyfenylo) 3,5-dwuketo-4-feny- losulfinyloetylopifazolidyne, o temperaturze top¬ nienia 134° (z etanolu) i z m-chloro-p'-ace- toksyhydrazobenzenu (temperatura topnienia 107°, z 80*/§-owego metanolu) l-(m-chlorofenylo) 2-(p'-hydroto8yfenylo)-3,5-dwuketo-4-fenylosuMi- nyloetylopirazolidyne, która po przekrystalizo- waniu z metanolu topnieje w temperaturze 190° z rozkladem. c) Zamiast najpierw utleniania otrzymanego sposobem z a) zwiazku merkapto, mozna go takze bezposrednio hydrolizowac. Otrzymuje sie z 1-fenylo - 2-(p - acetoksyfenylo) - 3,5-dwuketo-4- fenylotioetylopirazolidyny wedlug opisanego w b/ sposobu hydrolizy 1 - fenylo-2-(p-hydroksy- fenylo)-3,5-*iwuketo-4-fenylotioetylopirazolidyne, o temperaturze topnienia 92° (z eteru i eteru naftowego); z l-(ip-metylofenylo)-2-(p'-acetoksy- fenylo)-3,5-dwuketo-4-fenyIotioetyiopirazolidyny, (temperatura topnienia 120°; z octanu etylu i eteru naftowego) 1-Cp-metylofenylo)-2-(p'-hy- droksyfenylo)-3,5-dwuketo-4-fenylotioety|opira- zolidyne, o temperaturze topnienia 73° (z izo- propanolu); z Mm-metylofenyloM-Cp^acetoksy- fenylo)-3j5^diwuketo-4Hfenylotioetylopirazolidyny (temperatura topnienia 120°, z metanolu) l-(m- metylofenylo)-2-(p'-hydroksyfenylo)-3,5-dwuketo -4-fent topnienia 119° (z izopropanolu); z l-(p-chloro- fenylo)-2-(p-acetoksyfenylo) - 3,5-dwuketo-4-feny- lotioetylopirazolidyny (temperatura topnienia 122°, z alkoholu) l-(p-chlorofenylo)-2mp,-hydro- ksyfenylo)-3,5-drwxiketo-4-feny(loiii|Oetylopirazo|li- dyne, o temperaturze topnienia 134° (z etanolu); i z l-(m-chlorofenylo)H2-(jp'-acetoksyfenylo)-3,5- dwuketo-4-fenylotioetylopirazolidyny, l-(m-chlo- rofenyIo)-2^p'-hydroksy!fenylo) - 3l5Hdwuketo-r4- fenylotioetylopirazolidyne, o temperaturze top¬ nienia 57° (z eteru, zawiera 1 czasteczke kry¬ stalicznego eteru).Przyklad II. 2,56 czesci kwasu fenylosulfi- nyloetylomalonowego rozpuszcza sie w 50 czes¬ ciach objetosciowych dioksanu, dodaje 2,7 czes¬ ci p-acetoksyhydrozobenzenu i do przezroczy¬ stego roztworu dodaje sie naraz 4,5 czesci dwu- cykloheksylokaifoodwuiinaidiL. Calosc pozostawia sie na 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odciaga sie nierozpuszczona substan¬ cje (dwucykloheksylomocznik) i odparowuje przesacz przy 11 Torr. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 czesciach objetosciowych octanu etylu 1 wytrzasa dwukrotnie z 50 czesciami objetos¬ ciowymi kazdorazowo 1 n kwasnego weglanu.Wyciagi nastawia sie ha odczyn kwasny wobec kongo i wytracony olej rozpuszcza w octanie etylu, roztwór suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i steza przy 11 Torr. l-fenylo-2-(p-ace- toksyfehylo)-3^5^wuketo-4-fenyaosuliflnyloetylo- pirazolldyna jest to olej, który po hydrolizie analogicznie jak w przykladzie I daje 1-fenylo- 2-(p-hydroksyfenylo)-3,5^wulreto-4-fenylosulfi- nylopirazolidyne, o temperaturze topnienia 183°.Ten sposób postepowania jest szczególnie od¬ powiedni do kondensacji optycznie czynnego kwasu fenylosulfonyloetylomalonowego.Przyklad III. 5,6 czesci p-(tetrahydropirany- lo-(2)-oksy)-azobenzenu (temperatura topnienia 81°) rozpuszcza sie w temperaturze 70° w 564 czesciach objetosciowych benzenu i wprowadza na spód 200 czesci objetosciowych 4 n lugu' sodowego.Podczas mieszania w atmosferze azotu dodaje sie stopniowo 40 czesci pylu cynkowego i mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie jeszcze 5 go1 dzin w temperaturze 70°, przy czym roartwór odbarwia sie. Oddziela sie w atmosferze azotu warstwe benzenowa, suszy nad siarczanem so¬ dowym; oddestylowuje okolo 200 czesci obje¬ tosciowych. Dodaje sie 50,2 czesci dwuetylo- wego estru kwasu fenylotioetylomalonowego i roztwór z 4,6 czesci sodu w 92 czesciach obje¬ tosciowych etanolu i podczas mieszania dalej destyluje. Po dalszym dodaniu 200 czesci obje¬ tosciowych ksylenu destyluje sie w ciagu 12 go¬ dzin, przy temperaturze lazni 140°. Obróbke prowadzi sie, jak w przykladzie II, tylko za¬ miast kwasem solnym zakwasza sie odpowiednia iloscia kwasu octowego, l-fenylo-2-(p-tetra!hy- dropiranyl-2-oksy)-3,5-diwuketo-4-fenylotioetylo- pirazolidyne krystalizuje sie z metanolu. Top* nieje w temperaturze 112°. Do uwolnienia gru¬ py hydroksylowej rozpuszcza sie 2,1 czesci w 42 czesciach objetosciowych metanolu i dodaje 4,3 czesci objetosciowe 1 n kwasu solnego i mie¬ szanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Nastepnie w tem¬ peraturze pokojowej zadaje sie 4,3 czesciami objetosciowymi 1 n lugu sodowego i w tempe¬ raturze 40° w prózni zageszcza. Pozostalosc rozdziela sie miedzy 42 czesci objetosciowe oc¬ tanu etylu i 42 czesci objetosciowe wody, roz¬ twór octanu etylu suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 czesciach objetosciowych eteru i roz¬ twór zaszczepia krystaliczna substancja, kry¬ stalizuje 1-fenylo-2^p-hydroksyfenylo)-3,5-dwu- keto-4-ienylotioetylopirazolidyna, wykazujaca temperature topnienia 02°. — 5 —Przyklad IV, 5,13 czesci krystalicznej l-(m- chlcrofenylo)-2-(p-hydroikisyfenylo)-3,5- 4-fenylotioetylopirazolidyny, zawierajacej rów- noczasteczkowa ilosc krystalizacyjnego eteru (temperatura topnienia 57°) rozpuszcza sie w 50 czesciach objetosciowych lodowatego kwasu oc- towego i roztwór zageszcza sie przy 11 Torr, azeby odpedzic eter. Dodaje sie 1,13 czesci 30°/o-owego roztworu nadtlenku wodoru w tem¬ peraturze 25° i mieszanine reakcyjna pozosta¬ wia na 12 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik przy 11 Torr mozliwie calkowicie i pozostalosc krystalizuje w metanolu. Otrzymana l-(m-chlo- rofenylo)-2-(p-hydroksyfenylo) - 3,5 - dwuketo-4- fenylosulfinyloetylopirazolidyna topnieje w tem¬ peraturze 190° z rozkladem. W analogiczny spo¬ sób otrzymuje sie l-fenylo-2-(p-hydroksyfenylo) -3,5 - dwuketo-4-fenylosulfonyloetylopirazolidyne (temperatura topnienia 187°). przez utlenianie w temperaturze 70° z odpowiedniego zwiazku sulfinylowego. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-podstawio- nych 1,2-diwuarylo- 3,5 - dwuketopirazolidyn o wzorze ogólnym 1 i ich odmian tautome- rycznych, w którym to wzorze R± oznacza wodór, niskoczasteczkowa reszte alkilowa lub alkoksylowa lub atom chlorowca, R2' i H3 oznaczaja wodór, niskoczasteczkowa reszte alkilowa lub alkoksylowli lub atom chlorow¬ ca, X oznacza S, SO lub S02, a n = 2—1, oraz ich soli z nieorganicznymi i organiczny¬ mi zasadami, znamienny tym, ze wprowadza sie w reakcje dwuester kwasu malonowego o wzorze ogólnym 2, w którym Yt oznacza reszte weglowodorowa, przede wszystkim niskoczasteczkowa reszte alkilowa, a R2, R3 i n maja znaczenie wyzej podane, w obec¬ nosci alkalicznego srodka kondensujacego z pochodna hydfoksyhydrazobenzenu o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R4 oznacza reszte a-alkoksyalkilowa, w której grupy alkoksylo¬ wa i alkilowa moga ze soba wiazac sie w pierscien, jeden ze symboli Zx i Z2 oznacza wodór, a drugi oznacza wodór lub latwo od- szczepialna reszte acylowa; zas R± ma zna¬ czenie wyzej podane, albo pochodna kwasu malonowego o wzorze ogólnym 4, w którym Yf oznacza chlor, brom luib reszte acetoksy- lowa, a Rg, R5 i n maja wyzej podane zna^ czenie, .w obecnosci srodka wiazacego kwas wprowadza sie w reakcje z pochodna hydro-, ksyhydrazobenzenu o wzorze ogólnym 5, w którym R5 oznacza latwood&zczepialna reszte acylowa lub reszte odpowiadajaca znaczeniu R4, a R± ma wyzej podane zna¬ czenie, lub wreszcie pochodna estru kwasu malonowego o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym R2, R3, Yj, Y2 i n maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas wprowadza sie w reakcje z pochodna hydroksyhydrazobenzenu o wzorze ogólnym 3 i bezposredni, produkt reakcji traktuje al¬ kalicznym srodkiem kondensujacym, a otrzy¬ many zwiazek mekapto o wzorze ogólnym 7, w którym Ri, R*, R3, Ks i n. maja wyzej, podane znaczenie, przeprowadza sie przez hydrolize i ewentualnie utlenienie przed - lub po hydrolizie, w zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, a ten ostatni ewentualnie przepro¬ wadza w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze podstawiony kwas malonowy o waotze ogólnym S, w fctórym Xlt Rj, R, i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, kon- densuje sie ze zwiazkiem, o wzorze ogól¬ nym 9, w którym R adszczepialna reszte acylowa luib reszte a-alkoksyalkilowa, w której grupy alkoksy¬ lowa i alkilowa moga takze wiazac sie ze soba w pierscien, a R\ ma znaczenie podane w zastrz. 1, za pomoca N, N^-dwupodstawio- nego karbodwuimidu i w razie potrzeby hy- drolizuje bezposredni prddukt reakcji do zwiazku o wzorze ogólnym

1. J. R. Geigy A. G. Pelnomocnik: adwokat Gustaw LauterDo opisu patentowego nr 46858 f0H C3- x-(oQ-ch-co I3 wzór i // « oX=/ - • *- ^0-0-y, « 1 1 „« wzór 5 wzór 4 co-r2 wsor 6 ^ *1 r^^A/^^_X/?, ^3 WZ©V ? ^0-M. V^it ii-^~^ * PL