taras Maja Itdmt.^ SM ^ £ HI *4 BIBLIOTE Urzedu P«jienlovr;go'? POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 465»L KL 12 p, fr Kl. internat. C 07 d 2 Majj £ Baker Limited Dagenham, Wielka Brytania Sposób wytwarzania pochodnych N-fenyki»iper*ttyny Patent trwa od dnia 19 pa&drietrnjika 1&8& r.BiwrwsizeÓBitwa: 20 pazdziernika 199(9 r. (Wielka Brytania).PraatoHofcero wynalazku jest sposób wytwa* rzeniia nowych piddhodnych piperazyny o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Ki oznacza atom wo¬ doru lub rodnik trójdEluorometylowy, Kz w po¬ zycji meta lub para oznacza atom wodoru lub rockrik ndteowy, aminowy, jedno- lub dwual- kaiLoacainowy, jedno- lub dwuhydrok&yalkiloa- minowyr asydam^ottlifatyczny (lacznie z sulfa¬ midowym), N-alkiloacytloamMoalifaityczny, kar- bacnyloaminowy lub alkok^ykarbonyJoamdnowy (lacznie z cMoroaJkoksyfcaafoonyllo^ jak równiez soli addycyjnych tych zwiazków.W* fca&ryim z ipodstaiwn&ów pifzy azocie liczba atomów wegla prz^fenaeza 4.Zwiazki wyttwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku odznaczaja sie wybitnymi wlasciwoscia¬ mi terapeutycznymi, zwlaszcza dizialaniem psy¬ chotropowym, dzieki którym stosowane sa w leczeniu zaburzen psychicznych.WSród zwiazków o wzorze 1 najkorzystniej- sfcymi sa te, ru lub rodnik trtfjfluorometyilowy, Ba oznacza grupe aminowa, jedno- lub dwuaiEkiloaminowa, albo dwuhydrokisyalfciloarmnowa, albo rodnik acyloamidoalifatyczny (okreslony powyzej), na przyklad 1-Cp-2Naminofenyloetylo-4-(m-trójHu- oromietyHafenyilo)-piperazyma; 1 ^(p-2-fanmiamido- fenyioetylo) -4- (m-trój^uorometyllotfenyflJo) - pi¬ perazyna; l-(lpn2nhyd!roksyetyfloamikiofenyloety- ló)rf^Cm-trójfluoirometylafenyllo)^piperazyna; 1- -to-j&wumetyloamin^olenylioieltylo) -4- (m-trój- ^^oi^eitylJoifenylcOipitP^-aaynial; l^m-2-amino- fenyiic!etylo)-4^mHtrój#uoiiometylofeny^ - pi¬ perazyna; i Mp-2-ace£ainrudofeny§oetyW -tfójfluórctóetyfljoienylo)^ Wsród zwiazków tycfi zwlaszcza l-(p-^-amino- fenylóetylo)-4H(m-tferójiHuoiioiliily^ofenylo) - pipe¬ razyna i jej sole wywolaja znacórte zwiekszenie dzialania {p&yxAvomakltyrstn!em u efearydi x dtf#a redukcji Zwiadri wedlug wyliaAaafcu w^twttrtaa sie przez poddawanie sesiocja najjkocaystniej w rozpuszczalniku obojetnym w obecnosci srodka wiazacego kwas, zwiazku o wizonze 10 ze zwiaz-kitem o wzorze 11, w których P i Q oznaczaja jeden — rodnik -NH*t a drugi dnik -N(CHt- -CHtY), Y oznacza kwasowa polowe estiru zdol¬ nego do reakcji, a Ri i Ri maja "znaczenie po¬ dane poprzednio.Wedlug odmiany sposobu, stosuje sie zwiazki, w których P oznacza rodnik o wzorze 112, a Q stenowi rodnik Y.Wedlug innej odmiany sposobu stosuje sie zwiazki, w których P oznacza rodnik o wzorze 12, rodnik Q-CHt-CHt jest zastapiony przez rodnik CHz^CH-, a Rt oznacza rodnik p-nitro- wy.Mozna takze kondensacje polaczyc z reakcja redukcji.Zwiazki wedlug wynalazku wytwarza sie przez dzialanie N-fenylopiperazyny o wzorze ogólnym 2 (w którym R, ma znaczenie podane wyzej) na zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza kwasowa polowe zdolnego do reakcji estroj„ taka ijak altom chlorowca lub reszte siarkowa albo sulfonowa, a Rt ma zna¬ czenie podane powyzej. Reakcje prowadzi sie korzystnie przez ogrzewanie reagentów w obo¬ jetnym wobec nich rozpuszczalniku, jak alko¬ hol, na przyklad etanol, keton, na przyklad aceton, benzen albo weglowodór chlorowany, w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak metal alkaliczny albo jego pochodne, na przyklad weglan, alkoholan, amidek ,wodorek albo takze zasady trzeciorzedowej, jak trójety- loaminia. W praktyce stosuje sie jako srodek wiazacy kwas — nadmiar N-fenyLopiperazyny, o wzorze <2. Plrzez dzialanie aniliny o wzorze ogólnym 4 na zwiazek o wzorze ogólnym 5, w których to wzorach Ri, Ra i Y maja zna¬ czenie podane powyzej. Reakcje mozna prowa¬ dzic w obecnosci lub bez rozpuszczalnika i sro¬ dka wiezacego kwas, lecz korzystnie jest pro¬ wadzic ja w ich obecnosci, jak jpodano wyzej.Przez dzialanie zwiazku o wzorze ogólnym 6 na zwiazek o wzorze ogólnym 7, w których to zwiazkach Ri, R2 i Y maja znaczenie podane powyzej, przy czym warunki reakcji sa takie sumie jak podano dla poprzedniego sposobu.Przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym X oznacza rodnik -CO-CHt, -CHt-CO- lub -CH=CH-, a Ri i Rt maja znaczenie podla¬ ne wyzej. Redukcji rodnika -CO- dokonuje sie korzystnie za pomoca wodorku liitowo-glinowe¬ go ogólnie znanymi metodami. Redukcje rod¬ nika -CH=CH- korzystnie jest przeprowadzac przez uwodornienie katalityczne.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt stanowi rodnik p-nitrowy mozna otrzymywac takze przez reakcje p-nitrostyrenu o wzorze 9 z pi¬ perazyna o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza rodnik m — albo p-aminy pierwszorzedowej mozna otrzymac przez redukcje odpowiednich zwiazków nitrowych, na przyklad przez katali¬ tyczne uwodornienie.Zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza rodnik ra^nitrowy mozna wytwarzac przez oda- minowanie redukcyjne pochodnej dwuazowej odpowiedniego zwiazku m-nitroip-aiminowego.Jasne jest, ze okreslenie Rt obejmuje rózne rodniki, dajace sie latwo {przeprowadzic jedne w drugie i oczywiscie przeksztalceniie to objete jest wynalazkiem. W ten sposób mozna Rt oz¬ naczajacy rodnik pierwslzorzejdowej aminy prze^ ksztalcic przez alkilacje w rodnik jedno- lub dwualkiloaminowy, ma przyklad przez reakcje z esitrem lalkilowym, w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. Dalej Rt mozna przeksztalcic w rddnik acylosmidowy przez acyiowanie, na przyklad acetylowaniie bezwodnikiem octowym aflibo formylowanie kwasem mrówkowym, poza tym w rodnik alkiloksykarlbonyloatoinowy przez reakcje z (izocyjanianem.Mozna równiez przeksztalcic Rt oznaczajacy rodnik acyloamidcwy przez hydrolize, albo w rodnik alkiloaminowy przez redukcje, na przy¬ klad za pomoca wodorku litowo-glinowego.Ewentualne przeksztalcenie wolnych zasad w sole, aillbo soli w inna sól mozna przeprowadzic kazda znana metoda, na przyklad przez doda¬ nie do zasady równowaznej ilosci pozadanego kwasu.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna oczy¬ wiscie oczyscic kazda znana metoda, jak przez prziskrystaiizowanie.Przez okreslenie „znana metoda" nalezy ro¬ zumiec knzdy sposób juz stosowany lub opisany w literaturze chemicznej d dajacy sie zastoso¬ wac w danym przypadku.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a) Mieszanine 20K) g m-trójfluo- rometyloaniliny, 182 g dwuetanoloaminy i 235 cm8 48^5i0o/0owego (wagowo) kwasu bro- mowodorowego ogrzewa sie do temperatury lfc3°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie w ciagu 3 godzin utrzymuje sie' temperature 180— 2W°C, po czym odstawia do ochlodzenia.Cialo stale przekrystalizowuje sie w wodzie, a nastepnie w etanolu i otrzymuje sie 215 g - 2 -(b$dz 38*/*) bnomowodorku M-3-trój^luoro- m&tyitofenyiioipiperazygiy, o temperaturze top¬ nienia 25#M253/°C.W ten sam sposób przygotowuje sie bro- mowodonek N^,5Hdwu-(iarójfkiarometylc))-fe- nylopiperazyny, topniejacej w temperaturze okolo 340°C (iz (rozkladem) z wydajnoscia Jb) 207 g toromowiodorku N^a-trójfluorometylo- fenylopiperazyiny, 156 g bromku pnnitrofe- nyloetylu, 2f0i8 g weglanu sodowego i 2,5 li¬ tra n-butanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 214 godzin. Produkt reakcji * saczy sie na goraco, a pozostalosc mineralna przemywa goracym chloroformem. Przesacz i roztwór iz przemycia laczy sie, odparowuje rozpuszczalniki i otrzymuje olej, który roz¬ puszcza sie w 55*0 cm3 metanolu z dodatkiem 1'20 cm3 kwasu solnego {c. wl. = 1,18). Od¬ sacza sie surowy cMorowodorek, przekrysta- lizowuje go w metanolu i otrzymuje 1$8 g (badz Tl^/o) jednocnlorowodiorku l-Cp-2-nitro- fenyloetylo)- 4 ^3^ta6j^orometylofenylo)- pipenazyny, o temperaturze topnienia 217— 2fl9°C. Po potraktowaniu amoniakiem otrzy¬ muje sie zasade, która po iprzekirystailzowa- nftn w izqpropanolu wystepuje w postaci jasno zóltych slupków, topniejacych w tem¬ peraturze 74—76°C.Przyki ad IL Wytwarza sie w taki eam sposób jednocnloffowodorek l-(p-JZ-ndtrofenylo- etjto)-4-J2J5 -diwo- (trójflaiorometylo)-fenylo/-pi- perazyny ,o temperaturze topnienia 2&5^227°C z wjwlajnoicia G2ty« i jednoc&lorowodorek 1- -fetjgrlaeltyiio ^-{m^trójfltioirometylofe^ tazytiy, o temperaturze topnienia 205—£07°C z wydajnoscia 51%.Przyklad III. 22,4 g taromowiodorfcu N-3- trc^fluorc^ntetylofenylopiperazyny, 20 g bromku p-2-metylosollfamlidofenyaoeityau, 18,2: g bezwod¬ nej trójietyloaminy i 4KH0 cms bezwodnego ben- zeniu miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 210 godzM. Nastepnie oziebia sie, przemywa dwukrotnie Wb cm8 wody, suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje sie przezroci^sty brazowy olei, Story po przekrysta- liaowankiu w eterze dwuftzopropylowym, a nas¬ tepnie w imesaaniiinie izopropanolu i eteru dwn- izqpr^yaowe#o daje 11,2 g <3*6%) l-(p-2-mety- losulfaaikiofenyloetylo) -4- (m-ta^jfluorometylo- fenylo)-^tiperaizyny, o itemperaturze topnienia Starajac jako substancje (wyjsciowa bromek n«2^ac0temMe£«Ryloetylu zamiast bromku p-2- -m^tyloauljfai»i4(rfenytoetyiki wytwarza sierwten -sam sposób l-^-^Hacetaanidfifenyatoetyio)^-^' -trójfluiOfftometylafe^ topniejaca w temperaturze 157—il!5(90C, z wydajnoscia 56°/o.Bromek p-2-metylosulfemddofenyloetylu wyt¬ warza sie nastepujaco: najpierw przygotowuje sie metanosulfionian bromku pn2Haminofenyio- etylu przez katalityczne uwodornienie roztworu 450 g bromku p-2-nitrofenyloetyilu w 3,5 litrach metanolu, zawierajacego 13i0 cm8 kwasu meta- nosiulfonowgo, w obecnosci l2°/o tlenku platyny i pod cisnieniem 3(0 kg/cm8. Przesacza sie go, odparowuje rozpuszczalnik, krystaliczna pozos¬ talosc przekrystalitzowuje w mieszaninie eteru i acetonu i otrzymuje sie 420 g (713%) metano- sulfonianu bromku p-£-aminofenyloetylu, o temperaturze topnienia 161m162°C.Nastepnie 59 g tego zwiazku miesza sie z 20 g bezwodnej trójetyloaminy i 400 om8 bez¬ wodnego benzenu w ciagu 2 godzin, w tempe¬ raturze 5—l'0oC, po czym dodaije sie jednóra^ zowo 122^5 g bezwodnej trójetyloaminy, a zaraz po tym wlewa w ciagu 20 minut roztwór 17,0 om3 ohllcirkiu meltanosulfonylu w 50 cm8 bez¬ wodnego benzenu, o temperaturze 5° do 8°C.Miesza sie nadal w temperaturze otoczenia w ciagu 1 godziny, po czym ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 45 minut, oziebia do temperatury O^C i przesacza. Pnzesacz przemy¬ wa sie 2 razy po 500 cm8 wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzy¬ muje sie pozostalosc krystaliczna, jasno bra¬ zowa, która po przekryisrtalizlowaniiiu w miesza- niniie octanu etylu i niskowrzacej benizyny ^temperatura wrtzemia flOh^SHPC) daje 34,5' g (57^/g) bromku p-2 metylosulfamidofenyloetylu, o temperaturze topnienia H0(2h- Przyklad IV. a) Do roztworu 5-0 g m-trój- fluicrometyloanaliny w 210 cm8 wody i HO cm1 kwasu octowego lodowatego dodaje sie w trakcie miesizania, w temperaturze miedzy —5 a '0°C w odstepach 3iÓ minutowych szesc razy po 10 cm8 tlenku etylenu. Nastepnie miesza sie w temperaturze otoczenia w cia¬ gu d& godzin, po czym ogrzewa sie powoli do 80°C i utrzymuje te temperature w cia¬ gu 3i0 minut. Po tym oziebia sie i wlewa do eadmitaru rozcienczonego amoniaku, wy¬ ciaga wytracona zasade eterem, suszy i od¬ parowuje rozpusoezaJmik. Stala pozostalosc przekryistaliizowilje sie w mieszaninie izopro- panofhi i icyfciofeekteanu, a nalstepnie fw mie- flranfónie eteru, iizopropyiowego i cyklo- hefosami i <3rtrzymTaie 517,9 g <&&%) m-drójfiu- orometylo - N.N-^dwu^P^hy^r^kisyetyto^^aBii- liny, o temn-enaturae teprtfronia M-WPC.b) Roztwór $%fi g m^trójfliioromieitylo-N^NHdiwu- (P-hydroksyetylo)^aniij!iny w 200 cm* gora¬ cego benzenu dodaje sie powoli do 78,2 g tlenochlorku fosforu i ogrizewia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie do tej mieszaniny dodaje sie tluczonego lodu, a po tym wodny roztwór weglanu sodowe¬ go az do uzyskania pH = 9. Warstwe ben¬ zenowa oddziela siie, suszy nad siarczanem magnezowym i roztwór Odparowuje do kon¬ systencji stalej. Otrzymuje sie 5S,9 g (85°/o) prawie czystej m-trójfluorometylo-N^N-dwu- (P-chloroetyio)-aniliny w postaci zóltego oleju. c) 9,8 g dwuforomowodorku p-2 dwumetylo- amiinofenyloetyiloaminy, 6,i2 g weglanu so- dciwego i 1*5*0 cm8 butanolu ogrzewa sie w cia¬ gu 30 minut pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie dodaje sie roztwór 8,16 g m-trójfluo- roni^ylo-N.N-dwu-CP-chloroetyik))-aniliny w 5f0 cm8 butanolu i nadal ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu liS godzin. Po tym dodaje sie jeszcze 6,2 g weglanu sodowego, umiieGizcza pod chlodnica zwrotna ma okres 00 minut, oziebia i przesacza. Przesacz od¬ parowuje sie, pozostalosc przenosi do chlo¬ roformu, wyciag przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc krystaliczna przskrysta- Mzowana w £10 cm8 izopropanolu daje 5i9 g (5l2%) 11-(p^2^dwume^yaoaminiafenyloetylo)^4- (m-trójifluorometylofenyloj-piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia 120 — 131°C.Przyklad V. 6;2 g p-nitrostyrenu, 9,5 g m-trójfluorometyliofenyiopi|perazyny i 100 cm8 n-butanolu umiesizcza sde na okres 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odpa¬ rowuje sie i pozostaly olej rozpusiziciza'w ©0 cm8 izcpropanolu. Po dodaniu 3,® cm8 kwasu sol¬ nego (c. wl. Ivl8) otrzymuje sie osad, który po odsaczeniu i przekryistalizowaniu w wodnym izopropanioilu d?je 0,5 g (wydajnosc 38°/o) chlo¬ rowodorku l-(p-2Hnitrofenyloetylo)^-(m^trójflu- orometyliofenylo)-piperazyny, o temperaturze topnienia 222 — 223°C. Po potraktowaniu amo¬ niakiem otrzymuje sie zasade w postaci jasno zóltych slupków,, której temperatura topnienia (712 — 73°C) nie obniza sie po zmieszaniu z pro¬ duktem otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad VI. Roztwór 187 g l-(p-2-nitro- fenyloetyilo) -4.-. (m-trójfluorometyflofenyilo) -pipe¬ razyny w II litrze etanolu uwodarnia sie wobec¬ nosci 10% niklu Ramey'a w temperaturze 40°C, pod cisnieniem 6,3 kg/cm8. Usuwa sie kataliza¬ tor i odparowuje do sucha, otrzymuje sie cia¬ lo stale, które rx przekryistalizowianiLu w 1,2 1 eteru naftowego (temperatura wrzenia 80 — 10O°C) daje 120 g (esM) l-(p-2-afi^nofenyloety- lc|4-(m-itrójfluforon^ w postaci ijaisno kremowych plytek, topniejacych w temperaturze 83 — 85°C.W podobny sposób przygotowuje sie z wy¬ dajnoscia 55Vo il^p^2nanikiofenyloetylo)-4-/3J5- Hdwu-(trójifluoilometyilo)-tfe^ top¬ niejaca w temperaturze 163 —' 166°C Przyklad VII. 9,4 g chlorowodorku wy¬ tworzonego wedlug przykladu X dodaje sie do energicznie mieszanej mieszaniny 40 g chlor¬ ku cynawego, 100 cm8 etanolu i 200* ero* kwa¬ su solnego (c. wl. = 1»,|18). W ciagu 1 godziny ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, oziebia do 0°C i przesacza. Tworzy sie zawiesine z chlo- rocynianu - krystalicznego, prawie bezbarwna w okolo ftciO g wody z lodem i dodaje nadmia¬ ru roztworu sody. Ekstrahuje sie utworzona oleista zasiade chloroformem, wyciag suszy sie, rozpuszczalnik odparowuje, olej roztwarza sie w izoprcpanolu, dodaje kwasu solnego i eteru i otrzymuje 4,8 g (43%) dwucMorowodorku 1- (mHaminafenylo)-etyilO) -4- (m^rójfluorometylo- fenyUo)iPipiperazynyl, o tempienaturze topnienia 23i9—i21H°C.Przyklad VIII. 1i0 g l-(p-2-aminofenylo- etylo) -4-(m- trójfluorometyllofenylo) -piperazyny, 250 cm8 toluenu i 14 om* 96*/o-towego kwasu mrówkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2S godzin. Po uplywie tego czasu prze¬ staje sie wydzielac wodny roztwór kwasu mrów¬ kowego (gromadzony w lapaczu Dean'a i Star¬ ke^). Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej i przekryatallizowaniu sitalej pozostalosci w izo- propanolu otrzymuje sie 8,5 g (79*/») l-(p-2-for- mamiddfenyioQftylo)4<^ -piperazyny, w postaci mikrokryisitalicznego ciala stalego o kolorze kremowym i temperaturze topnienia li23 — 1I25°C.Przyklad IX. 2(2 g chlorowodorku 1-fp- -N-2^-P-chioroetoksykairbonyitoaiiitedf*iy§oety4o)- -4-(m-trójcfluorometyLlofenylo)-fi4peTazyny doda¬ je sie do roztworu 22 g weglanu potasowego w 1125 cm8 etanolu i natator pod chlodnica zwrotna w ciagu iVi C»*toy. Nastepnie mie¬ szanine wylewa sie do nadmiaru wody z lodem i cialo sftale odMgeaa).*$toefcrystaiizowuje sie je raz w izopropatwiui dwa razy w wodnym roz¬ tworze metanolu, po czyim otrzymuje sie 10,0 g (53°/o) l^If*4^yKlroWety^ lo)^m*teó£flaoittnetylof^ o temperaturze topnienia fi3 — as°a -4-FodsUwfona wyjsciowa piperazyne mozna otrzymac nastepujaco: Roztwór (o temperaturze otoczenia) 15,9 g 1- (p ^2-aminofenyloetytto) -^-(m^ójfluoromeitylofe- nylo)npi|perazyny i 50 cm1 chtaroformu dodaje sie w Ciagu jednej godziny do roztworu 7^25 g chloiomrowozanu 2^chfloroetylu i 100 cm8 chlo¬ roformu w trakcie mieszania. Nastepnie ogrze¬ wa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3K) minut, oziejhia i zadaje 5,1 g trójetyloa- mimy i 1O0 cm1 wody. Miesza sie energicznie w Ciagu kilku minut, oddziela warstwe orga¬ niczna/ przemywa woda, isuszy nad siarczanem magnezowym i odpairowuje chloroform. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie w izopropanolu i Otrzymuje z wydajnoscia okolo 100% l-(p-N-2- cMaroetokisykairbonyloaniinofenyloeitylo) - 4 - (m - trójfhiorometyiofenylo)-piperazyne w postaci miknoplytek koloru j«asno kremowego, której chlorowodorek topnieije w temperaturze 2121 — 223°C.Przyklad X. Utrzymujac temperature 5 ± 2°C dodaje sie po kropili (w ciagu 15 minut) roztwór 2,5 g azotynu sodowego i 25 cm8 wody do mieszaniny 200 cm8 6 n klwasu solnego i 13,5 g ll-/2-i(3^itro-4-iamimofenylo)-etylo/-4-(ni-trój- fluorometylofenylo)-piperazyny w trakcie ener¬ gicznego mieszania. Otrzymuje sie siklile czer¬ wony roztwór, który dodaje sie powoli (w cia¬ gu Ii5 mainut) do H50 cm8 woldnego 15*/o-towego roztworu kwasu podfosforawego, o temperatu¬ rze okolo 5°C. Utrzymujac ta temperature mie¬ sza sie w ciagu 30 minut, poczym powoli ogrze¬ wa (w ciagu jednej godziny) do temperatury 90°C, oziebia do 0°C i przesacza. Produkt sta¬ ly rozprowadza sie w okolo l<0O cm8 goracego etanolu, roztwór glanu sodowego i wylewa do nadmiaru wody.Olej wydzielony ekstrahuje sie chloroformem, wyciag suszy, odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje surowa l-(m-2-initrofenyloetylo)-4- (m-trój£luorometylofenyio)^pi(perazyne w posta¬ ci pomaranczowego oleju. Po dodaniu do tego oleju rozpuszczonego w 1150 cm8 izopropanolu, 5 cm8 kwasu solnego (c. wl. = 1,18), a nastep¬ nie 200 cm8 eteru otrzymuje sie blado poma¬ ranczowy osad 0,6 g (6BVo) chlorowodorku, o temperaturze topnienia 210 — 211 °C z roz¬ kladem.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: Do roztworu 180 g metanosulfonianu bromku p-2-amfoofenyloetylu (otrzymanego w sposób opisany w przykladzie III) i 7150 cm8 kwasu oc¬ towego lodowatego, o temperaturze okolo 35°C dodaje sie 56 g bezwodnego octanu sodowego, a nastepnie 760 cm* bezwodnika kjrafiu oc¬ towego. Miesza sie iw temperaturze okolo 2SPC w ciagu 20 minut yozdebia do temperatury okolo •0 —5°C i dodaje w ciagu 20 minut 66 cm8 dymiacego kwasu azotowego (c. wl. = 1,51).Nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze 5°C, a nastepnie w ciagu godziny w temperaiturze otoczenia, po czym wylewa sie na okolo 6 kg topniejacego lodu. Produkt staly oddziela sie przez odsaczenie, przemywa 20 lit¬ rami wody i przekrystalizowuje w mieszaninie 13100 cm8 izopropanolu i 70 cm8 metyioetylo- ketonu. Otrzymuje sie 145 g (88M) bromku 4,Hacetoamidio-3,-nitro-2Hfenyloetylu, o tempera¬ turze topnienia 128 — 129°C.Mieszanine 20 g tego bromku, 115 g N-(niHtrój- fluorometylofenylo)-piperazyny, 9,6 cm8 bez¬ wodnej trójetyloaminy i 300 cm8 bezwodnego benzenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w diagu 17 godzin. Po oziebieniu przesacza sie i przemywa przesacz dwukrotnie 150 cm8 wo¬ dy. Roztwór benzenowy suszy siift nad siarczo¬ ne M&magnezowym, ixzpaiszczalndk odparowuje i pozostalosc stala przekrystalizowuije dwukrot¬ nie w izopropanolu. Otrzymuje sie 25,0 g (88%) M^-acetoaimido -#'- nitro -0- fenyloetylo) -4- (m- trójfluorometylofenylo)npiiperazyny, która po przekrystalirzowaniu w mieszaninie izopropano¬ lu i eteru naftowego (temperatura wrzenia 60 — 80°C) ma temperature topnienia 95 — 06°C. 32,5 g tego produktu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu &0 minut z roztworem 10,5 g weglanu potasowego w 360 cm8 50°/«-go wodnego roztworu etanolu. Po rozcienczeniu 2510 cm8 wody i oziebieniu do temperatury 0°C wytracony olej krystalizuje. Przez odsaczenie oddziela sie produkt staly, przemywa go woda, suszy i przekrystalizowuje w mieszaninie izo¬ propanolu i eteru naftowego (temperatura wrzenia ©0 — 80°C). Otrzymuje sie 22,9 g (78°/o) l-(3,-nitro-«4,-ani!ino-2-fenyloeltylo) .-4- (m-trójflu- orometylofenylo)-piperazyny, która po przekry- stalizowaniu w wodnym roztworze etanolu top¬ nieje w temperaiturze 89°C. PL