NO138979B

NO138979B - Engangsbleie.

Info

Publication number: NO138979B
Application number: NO743280A
Authority: NO
Inventors: Charles Herbert Schaar
Original assignee: Kendall & Co
Priority date: 1973-09-13
Filing date: 1974-09-12
Publication date: 1978-09-11
Also published as: SE394585B; ZA745672B; AU7304274A; IE39887L; ATA734474A; FR2243660B1; AT344635B; JPS5077143A; ES223910U; BE819911A; DK139455C; NL7412079A; ES223910Y; CA1084652A; PH14764A; IT1019239B; IE39887B1; DE2443739A1; LU70883A1; GB1449423A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-fenyl-piperazinforbindelser.

Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av N-fenyl-piperazinforbindelser, hvilke forbindelser fortrinnsvis er anvendelige for terapeutiske formål.

Det er en hensikt med nærværende

oppfinnelse å fremskaffe terapeutisk anvendelige N-fenylpiperazinforbindelser med den generelle formel

hvor X betyr en rett, mettet eller ethylenisk umettet hydrocarbonkjede med 2 til 4 carbonatomer som når kjeden inneholder 4 carbonatomer kan være substituert med en oxogruppe ved carbonatomet i nabostilling til fenylgruppen, Ar betyr en fenylgruppe vilkårlig substituert med en eller to substituenter valgt fra en trifluormethylgruppe og halo-gen- (fortrinnsvis fluor eller klor) atomer, R, betyr en gruppe i meta- eller parastilling valgt fra amino-, lavere alkylsubstltuert amino-, lavere acylamido-, lavere alkansulfonamido-, earbamoylamino, lavere alk-oxycarbonylamino-, (klorlaverealkoxycar-bonylamino-) eller en N-oxazolidongruppe, R2 betyr en gruppe i enhver av R, ikke belagt stilling og betyr en nitrogruppe eller en gruppe innenfor definisjonen av R, bort-

sett fra en N-oxazolidongruppe, og deres sure addisjonssalter.

De forannevnte forbindelser innehar særlige farmasøytiske og psykotropiske egenskaper og er anvendelige ved behand-lingen av psykiatriske lidelser og har særlig en gunstig effekt på abnormal psyko-motorisk aktivitet. Foretrukne forbindelser er de som representeres av formel I, hvor Ar betyr en usubstituert fenylgruppe eller en fenylgruppe substituert av en enkelt fluor-, klor-, methyl- eller trifluormethylgruppe og X betyr en -CH^-CH^-CH^-CH,-CH2-CH2-, CH2-CH=CH-CH2- eller CH2-CH2-CH2-CO-gruppe. Særlig betydningsfulle er de forbindelser hvor Ar betyr en ortho-klor-fenyl- eller en ortho- eller para-fluorfenyl-gruppe, X betyr en CH2-CH2 eller CH2-CH., CHgCO-gruppe, R5 betyr en para-amino-eller acetamidogruppe og R2 betyr en meta-amino-, acetamido- eller nitroguppe, særlig l-2'-(4-acetamino-3-amino-fenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin, 1-2' ((3,4-diacet-amidofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin, l-2'-(3,4-diaminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin, 1,2'- (4-acetamido-3-aminofenyl) iethyl-4-o-fluorfenylpiperazin, l-2'-(3,4-di-acetacetamidofenyl)ethyl-4-o-fluorfenyl-piperazin og deres sure addisjonssalter.

Ifølge nærværende oppfinnelse fremstilles N-fenylpiperazinforbindelsene med generell formel I eller sure addisjonssalter av disse ved en fremgangsmåte som består i å ireagere en piperazinforbindelse med den generelle formel:

hvor Ar er som foran definert, med en forbindelse med den generelle formel: hvor Y betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester som et halogenatom eller et svovel- eller sulfonsyreesterresij-duum, og X, R, og R2 er som foran definert, og, hvis ønsket, omdannelse på i og for seg kjent måte av en eller begge R, og R2 'i det resulterende produkt til forskjellige grupper innenfor forannevnte definisjoner for disse symboler, og en slik oppnådd fe-j nylpiperazinbase til et surt addisjonssaltl Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å opp-j varme reaksj onsdeltagerne i et inert opp-j løsningsmiddel som en alkohol, f. eks. n-, butanol; et keton, f. eks. aceton; et benzen-hydrocarbon, f. eks. benzen eller toluen, eller et halogenert hydrocarbon, i nærvær av et syrebindende middel, f. eks. et alkalime-tall eller derivat av dette, som er alkali-metallcarbonat, -alkoxyd, amid-, eller -hydrid, eller en tertiær base som triethylamin. Det syrebindende middel kan hen-siktsmessig være et overskudd av fenylpipe-razinet med generell formel II.

Omdannelsen av gruppene R, og R2 i produktene oppnådd ved forannevnte fremgangsmåte til forskjellige grupper innenfor definisjonen for disse symboler utføres som foran nevnt ved i og for seg kjente metoder. Således f. eks. produkter i hvilke R, betyr en nitrogruppe kan utsettes for reduksjon, f. eks. ved katalytisk hydrering, for å fremstille forbindelser med generell formel I, hvor R, er en aminogruppe. Hvor en eller begge av R, og R2 er aminogrupper kan den eller de omdannes til (a) en alkylsubstituert aminogruppe ved alkylering, f. eks. ved reaksjon med en alkylester i nærvær av et syrebindende middel, eller (b) en acyl-amidosubstituent ved acylering, som acetylering under anvendelse av eddiksyreanhydrid eller formylering under anvendelse av maursyre eller maursyre-eddiksyre-anhydrid, eller (c) en alkoxycarbonyl-aminogruppe ved reaksjon med et alkyl-klorformat, eller (d) en carbamoylamino-eller N-alkylcarbamoylaminogrpppe ved reaksjon med et alkalimetallcyanat eller al-kylisocyanat, eller (e) i tilfelle av at R, er alene en oxazolidongruppe ved reaksjon med klorethyl-klorformat og behandling av den resulterende klorethoxycarbonylamino-forbindelse med et alkalimetallhydroxyd for å forårsake ringslutning. Hvor en eller begge av R, og R2 er acylamidogrupper kan den eller de omdannes til en aminosubsti-tuent ved hydrolyse etter kjente metoder for å hydrolysere slike amider, eller til en alkylaminosubstituent ved reduksjon, f. eks. med lithiumaluminiumhydrid.

Når forbindelsene med generell formel I anvendes for terapeutiske formål i form av sure addisjonssalter skal det forstås at bare slike salter skal anvendes i praksis som inneholder anioner som er relativt harmløse overfor den animalske organisme når de anvendes i terapeutiske doser, slik at de gunstige fysiologiske egenskaper som er tilstede i moderforbindelsen ikke påvir-kes av sideeffekter som er å tilskrive disse anioner eller radikaler. Med andre ord, bare ikke-giftige salter tilsiktes. Egnete sure addisjonssalter omfatter hydrohalo-genider (f. eks. hydroklorider), fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fumarater, citrater, tartrater, methansulfonater, et-handisulfonater og isothionater. Disse salter kan fremstilles fra basene med generell formel I ved metoder hittil anvendt for å fremstille sure addisjonssalter. F. eks., de kan fremstilles ved å blande den ønskete base med en ekvivalent mengde av en ikke-giftig syre i et opp-løsningsmiddel og isolere det resulterende salt ved filtrering, etter, hvis ønsket; fordampning av oppløsningsmidlet helt eller delvis. De sure addisjonssalter kan renses ved krystallisasjon eller ved andre metoder vanligvis anvendt.

Eksempel 1.

(a) 2-p-aminofenylethylbromid-methan-sulfonat ble fremstilt ved katalytisk hydrering av en oppløsning av 2-p-nitrofenyl-ethylbromid (460 g) i methanol (3 500 ml) som inneholder methansulfonsyre (130 ml) over platinaoxyd (2 pst.) ved 29,5 kg/cm<2>. Fordampning av den filtrerte oppløsning Iga et krystallinsk residuum som ble omkry-'stallisert fra aceton/ether for å gi 2-p-aminofenylethyl-bromidmethansulfonat (428 g, 73 pst.), s.p. 161—162° C.

(to) Vannfritt natriumacetat (56 g) fulgt av eddiksyreanhydrid (750 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-p-aminofenyl-ethylbromid-methansulfonat (180 g) i is-éddiik (750 ml) ved ca. 35° C. Reaksjons-blandingen 'ble omrørt ved ca. 25° C i 20 minutter, derpå avkjølt til mellom 0° C og 5° C, mens rykende salpetersyre (66 ml,

d — 1,51) ble tilsatt i løpet av ytterligere 20 minutter. Etter at blandingen var blitt om-rørt ved 5° C i 30 minutter og ved romtemperatur i 1 time ble den helt i isvann (ca. 8 kg). Det faste produkt ble filtrert fra, vasket med vann (20 liter) og omkrystallisert fra en blanding av isopropanol (1300 ml) og ethylmethylketon (70 ml) for å gi 2-(4-acetamido-3-nitrofenyl)ethylbromid (145 g, 83 pst.), s.p. 128—129° C. (c) 2- (4-acetamido-3-nitrofenyl)ethylbromid (41,1 g), N-fenylpiperazin (48,9 g) og tørr toluen (500 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i 18 timer. Den av-kjølte reaksj onsblanding ble filtrert fra fenylpiperazinhydrobromid (32,3 g, 93 pst.) og filtratet fordampet for å gi et gult krystallinsk residuum. Dette ble omkrystallisert fra isopropanol/cyclohexan for å gi, etter kjøling til 0° C, l-2'-(4-acetarnido-3-nitrofenyl)-ethyl-4-fenylpiperazin (43,2 g, 82 pst.), s.p. 117—119° C.

Eksempel 2.

Katalytisk hydrering av en oppløsning av 1-2'- (4-acetamido-3-nitrof enyl)ethyl-4-fenylpiperazin (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 30 g) i methanol (300 ml) over Raney-nikkel (10 pst.) ved 70 psi. ga etter fordampning av den filtrerte oppløsning og omkrystallisasj on av produktet fra isopropanol/lett petroleum (k.p. 40—60° C), 1-2'-(4-acetamido-3-aminofenyl)ethyl-4-fenylpiperazin (23,9 g, 87 pst.), s.p. 160—161° C.

Eksempel 3.

Acetanhydrid (12 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved romtemperatur til en oppløsning av l-2'-(4-acetamido-3-amino-fenyl)ethyl-4-fenylpiperazin (5 g, 0,014 M) i N-eddiksyre (100 ml). Etter å være blitt rørt om i 90 minutter ved romtemperatur ble oppløsningen helt til et overskudd av is/ vann og gjort alkalisk (pH 9) ved tilsetning av vandig ammoniakk. Etter henstand over natten ved ca. 0° C ble det bunnfelte faste stoff filtrert fra, tørket og derpå omkrystallisert fra isopropanol (150 ml) for å gi 1-2'-(3,4-diaceta,midofenyl)ethyl-4-fenylpiperazin som fibrøse hvite nåler, (4,4, g, 79 pst.), s.p. 202—204° C.

Eksempel 4.

2-(4-acetamido-3-nitrofenyl)ethylbromid (20 g), N-o-klorfenylpiperazin (12,8

g), tørt triethylamin (9,6 ml) og tørr benzen (300 ml) ble oppvarmet sammen under til-

bakeløp i 17 timer. Den avkjølte reaksj onsblandingen ble filtrert, og filtratet vasket med vann (2 x 150 ml). Fordampning av den tørkete (med MgS04) benzenoppløsning ga et fast residuum som ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi l-2'-(4-acetamido-3-nitrofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (16,0 g, 57 pst.).

Fremstilt på liknende måte var 1-2'-(4-acetamido-3-nitrofenyl)ethyl-4-m-klorfenylpiperazin (utbytte 59 pst.), s.p. 80—81° C etter krystallisasjon fra ethanol/ lett petroleum (d.p. 60—80° C), 1-2'-(4-aoetamido-3-nitrofenyl)ethyl-4- (m-trifluormethylfenyl)piperazin (utbytte 88 pst.), s.p. 95—98° C etter krystallisasjon fra isopropanol/lett petroleum (k.p. 60—80° C), l-2'-(4-acetamino-3-nitrofenyl)ethyl-4-o-fluorfenylpiperazin (53 pst.) utbytte, s.p. 135—136° C etter omkrystallisasj on fra iiso-propanol, og l-2'-(4-acetamido-3-nitro-fenyl)eithyl-4-p-klorfenylpiperazin (utbytte 65 pst.), s.p. 157—160° C etter krystallisasjon fra ethylacetat.

Eksempel 5.

Katalytisk hydrering av 1-2'-(4-acetamido-3-nitrofenyl)-ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (fremstilt som beskrevet i eksempel 4) ved metoden beskrevet i eksempel 2 ga et 76 pst. utbytte av 1-2'- (4-acetamido-3-aminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin, s.p. 152—153° C etter krystallisasjon fra isopropanol.

Fremstilt på samme måte var 1-2'-(4-acetamido-3-aminofenyl)ethyl-4-m-klorfenylpiperazin (utbytte 80 pst.), s.p. 139—

140° C etter krystallisasjon fra isopropanol,

l-2'-(4-acetamido-3-aminofenyl)ethyl-4-(m-trifluormethylfenyl)piperazin (utbytte

59 pst.), s.p. 149—151° C etter krystallisasjon fra isopropanol, l-2'-(4-acetamido-3-aminofenyl)eithyl-4-o-flucrfenylpiperazin

(utbytte 77 pst.), s.p. 164—166° C etter krystallisasjon fra isopropanol, og 1-2'-(4-acetamido-3-aminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (utbytte 95 pst.), s.p. 191— 193° C etter krystallisasjon fra kloroform/ lett petroleum (k.p. 60—80° C).

Eksempel 6.

Acetylering av l-2'-(4-acetamido-3-aminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (fremstilt som ibeskrevet i eksempel 5) etter metoden beskrevet i eksempel 3 ga et 80 pst. utbytte av l-2'-(3,4-diacetamidofenyl) ethyl-4-o-klorfenylpiperazin, s.p. 191— 191,5° C etter krystallisasjon fra isopropanol.

Fremstilt på liknende måte var 1-2'-(3,4-diacetamidofenyl)ethyl-4-m-kk>r-fenylpiperazin (utbytte 85 pst.), s.p. 197— 198° C etter ikrystallisasj on fra isopropanol, 1-2'- (3,4-diacetamidofenyl)ethyl-4-(m-trifluormethylfenyl)piperazin (utbytte 59 pst.), s.p. 164—165° C etter krystallisasjon fra isopropanol og l-2'-(3,4-diacetamido-j fenyl)ethyl-4-o-fluorfenylpiperazin (68 pst I utbytte), s.p. 193—194° C etter krystallisasjon fra isopropanol.

Eksempel 7.

1-2'- (4-acetamido-3-nitrofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (30 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter med en opp-løsning av kaliumhydroxyd (10,5 g) i vandig ethanol (360 ml, 1:1). Fortynning med vann (250 ml) og avkjøling til 0° C tillot den founnfelte olje å krystallisere. Det faste produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra isopropanol/ lett petroleum (k.p. 40—60° C) for å gi 1-2'-(4-amino-3-nitrofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (22,4 g, 87 pst.), s.p. 104— 106° C.

På samme måte ble l-2'-(4-amino-3-nitrofenyl)ethyl-4-fenylpiperazin (82 pst. utbytte), s.p. 136—138° C etter krystallisasjon fra aceton/isopropanol, og 1-2'-(4-amino-3-nitrofenyl)ethyl-4-(m-trifluor-methylfenyl)piperazin (utbytte 78 pst.), s.p. 89° C etter krystallisasjon fra vandig ethanol.

Eksempel 8.

(I) Katalytisk hydrering av en oppløs-ning av l-2'-(4-amino-3-nitrofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (fremstilt som beskrevet i eksempel 7, 40 g) i methanol (350 ml) over Raney-nifckel (10 pst.) ved 460 psi. ga, etter fordampning av den filtrerte opp-løsning og omkrystallisasj on av produktet' fra isopropanol/lett petroleum (k.p. 60— 80° C), l-2'-(3,4-diaminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (33,5 g, 91 pst.), s.p. 97— 98° C. Smeltepunktet kan økes ved ytterligere omkrystallisasj on til 98—99° C. (II) Den substituerte o-fenylendiamin kan også fremstilles ved oppvarmning av l-2'-(4-amino-3-nitrofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (fremstilt som beskrevet i eksempel 7, 40 g), tinnholdig klorid (175 g), ethanol (150 ml) og saltsyre (450 ml, d = 1,18) sammen under tilbakeløp i iy2 time. Reaksj onsblandingen ble derpå av-kjølt til 0° C og stannikloridets bunnfall filtrert fra og vasket, først med saltsyre (d = 1,18) og derpå med aceton. Det tørkete stanniklorid (115 >g) ble derpå oppløst i vann (300 ml) og oppløsningen gjort alkalisk med natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Fordampning av de tørkete (med MgS04) forenete kloroformekstrakter og omkrystallisasjon av residuet fra isopropanol/lett petroleum (k.p. 60—80° C) ga l-2'-(3,4-diaminofenyl)ethyl-4-o-klorfenyl)piperazin 26,6 g, 72 pst.), s.p. 97—

98° C. Dihydrokloridet hadde s.p. 270° C (spaltning) i en evakuert forseglet kapillar.

Eksempel 9.

(I) 2-p-aminofenylethylbromid-methansulfonat (fremstilt som beskrevet i eksempel 1, 59 ig), tørt triethylamin (20 g) og tørr benzen (400 ml) ble omrørt sammen

ved 5—10° C i 2 timer. Tørt triethylamin

(22,5 g) ble derpå tilsatt på en gang, fulgt øyeblikkelig av en oppløsning av methan-Isulfonylklorid (17,5 ml) i tørr benzen (50 ml) som ble tilsatt i løpet av 20 minutter ved 5—8° C. Reaksj onsblandingen ble rørt

om i 1 time ved romtemperatur, derpå oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter, av-kjølt til 0° C og filtrert. Filtratet ble vasket med vann (2 x 500 ml), tørket (med MgSO.,) og fordampet for å gi et lysebrunt krystallinsk > residuum. Omkrystallisasjon fra ethylacetat/lett petroleum (k.p. 60—80° C) ga 2-p-methansulfonamido-fenylethylbro-mid (34,5 g, 67 pst.), s.p. 102—103° C. (II) En oppløsning av 2-p-methansul-fonamidofenylethylbromid (18,2 g) i en blanding av iseddiksyre (120 ml) og acetanhydrid (120 ml) ble fremstilt ved 35° C, derpå avkjølt til 0° C og tilsatt i løpet av 5] minutter til en omrørt oppløsning av rykende salpetersyre (7 ml, d = 1,51) i iseddiksyre (15 ml) og acetanhydrid (15 ml) ved —5° C til 0° C. Blandingen ble rørt om ved —5 til -f- 3° C i 1 time og derpå helt på et overskudd av knust is. Det faste produkt ble filtrert fra, vasket med vann og derpå omkrystallisert fra isopropanol (200 ml) for åjgi 2-(4-methansulfonamido-3-nitrofenyl) ethylbromid som gule mikronåler (19 g, 90 pst.), s.p. 101—102° C.

I (III) 2-(4-methansulfonamido-3-nitrofenyl)ethylbromid (18 g), N-o-klorfenylpiperazin (10,3 g), tørt triethylamin

(6,4 <g) og tørr benzen (250 ml) ble oppvarmet sammen under tilbakeløp i 16 timer og derpå avkjølt og filtrert. Filtratet ble vas-kejt med vann (3 x 100 ml), derpå tørket

(med MgS04) og fordampet for å gi en olje

som langsomt krystalliserer når finfordelt med kold ethanol. To omkrystallisasj oner fra ethanol ga l-2'-(4-methansulfonamido-

3-nitrofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin som et gult mikrokrystallinsk fast stoff (8,7 g, 27 pst.), s.p. 107—108° C.

Eksempel 10. l-2'-(4-methansulfonamido-3-nitro-f enyl) ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (fremstilt som beskrevet i eksempel 9, 4 g), ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml) inneholdende hydrazinhydrat (3 ml, 98—100 pst.). Den røde oppløsning ble oppvarmet til 40° C og en katalytisk mengde Raney-nlkkel ble tilsatt. Reaksj onsblandingen ble holdt ved ca. 40° C i 10 minutter og derpå ved romtemperatur i 1 time. Et overskudd av Raney-nikkel ble tilsatt til blandingen som derpå ble kokt i noen få minutter og filtrert gjennom kieselguhr. Fordampning av filtratet til tørrhet ga l-2'-(3-amino-4-methansulfonamidofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin som et hvitt mikrokrystallinsk fast stoff (3,6 g, 94 pst.) s.p. 189— 191° C. Smeltepunktet kunne økes ved omkrystallisasjon fra vandig methanol til 193—195° C.

Eksempel 11. l-2'-(3-amino-4-methansulfonamido-fenyl)ethyl-4-o-,klorfenylpiperazin (fremstilt som beskrevet i eksempel 10, 8,9 g) ble oppløst ved romtemperatur i en oppløsning av iseddiksyre (60 ml) i vann (160 ml). Reaksj onsblandingen ble avkjølt til ca. 5° C, behandlet med acetanhydrid (15 ml) og fikk derpå henstå ved romtemperatur i 2 timer. Temperaturen ble igjen redusert til ca. 5° C ved tilsetningen av knust is mens pH for reaksj onsblandingen ble justert til 10 ved den forsiktige tilsetning av 0,880 ammoniakkoppløsning. Det bunnfelte faste stoff ble ekstrahert med kloroform og derpå opparbeidet på vanlig måte for å gi 1-2'-(3-acetamido-4-methansulfonamidofenyl)-ethyl-4-o-klorfenylpiperazin som farveløse mikronåler (6,3 g, 63 pst.), s.p. 174—175° C etter omkrystallisasjon fra ethylmethylketon/lett petroleum (k.p. 60—80° C).

Eksempel 12.

Propionsyreanhydrid (30 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av 1-2'-(3,4-diaminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin

(fremstilt som beskrevet i eksempel 8, 10 g)

i N^propionsyre (100 ml). Etter 2 timer ved ca. 25° C ble oppløsningen helt i et overskudd av is/vann inneholdende vandig ammoniakk (45 ml, d = 0,88). Det bunn-

felte faste stoff ble filtrert fra, tørket og derpå omkrystallisert fra isopropanol (90 ml) for å gi l-2'-(3,4-dipropionamidofenyl) ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (6,2 g, 48 pst.), s.p. 134—135° C.

Eksempel 13.

(a) En blanding av rykende salpetersyre (5,9 ml, d = 1,51) og svovelsyre (4 ml, d = 1,84) ble tilsatt dråpevis i y2 time ved 0° ±2° C til kraftig omrørt oppløsning av 2-p-aminofenylethylbro'midhemisulfat (30 g) i svovelsyre (100 ml, d = 1,84). Reaksj onsblandingen ble holdt ved 0° + 2° C i 1 time og fikk derpå oppvarmes langsomt i 2 timer til 20° C. Den mørkerøde reaksj onsblandingen ble derpå tilsatt dråpevis til en kraftig omrørt blanding av knust is og vann (ca. 500 g) og temperaturen holdes under 5° C ved den hyppige tilsetning av små porsjoner av fint pulverisert fast car-bondioxyd. Det fine gule bunnfall ble fort filtrert fra, vasket med litt iskoldt vann (ca. 100 ml) tørket godt og derpå oppløst i iseddiksyre (250 ml). Acetanhydrid (100 ml) fulgt av vannfritt natriumacetat (100 g) ble tilsatt til oppløsningen som derpå ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Størstedelen av eddiksyren og anhydrid ble fjernet ved fordampning under redusert trykk og residuet ble helt på knust is ( ca. 500 g). Det svakt or ans jef arve te bunnfall ble filtrert fra og oppløst i kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann, tørket (MgSO,,) og fordampet for å gi det rå faste stoff som omkrystalliserte fra ethylacetat/cyklohexan for å gi 2-(4-acetamido-2-nitrofenyl) -ethylbromid (21,5 g, 62 pst.) som et svakt oransjegult mikrokrystallinsk fast stoff, s.p. 108—110° C. (b) Reaksjon av 2-(4-acetamido-2-nitrofenyl) ethylbromid med to ekvivalenter N-fenylpiperazin etter metoden beskrevet i eksempel 1 ga et utbytte på 26 pst. av 1-2'- (4-acetamido-2-nitrofenyl)ethyl-4-fenylpiperazin, s.p. 137—139° C etter krystallisasjon fra isopropanol/cyklohexan.

Eksempel 14.

Katalytisk hydrering av l-2'-(4-acetamido-2-nitrofenyl)-ethyl-4-fenylpiperazin (fremstilt som beskrevet i eksempel 13) etter metoden beskrevet i eksempel 2 ga et 92 pst. utbytte av l-2'-(4-acetamido-2-aminofenyl)ethyl-4-fenylpiperazin, s.p. 154—155° C etter krystallisasjon fra vandig methanol.

Eksempel 15.

En oppløsning av l-2'-(4-acebamido-3-aminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin

(fremstilt som 'beskrevet i eksempel 5, 25 g)

i tetrahydrofuran (400 ml) ble tilsatt |i løpet av 45 minutter ved romtemperatur til en omrørt suspensjon av lithiumaluminiumhydrid (10 g) i tetrahydrofuran (150 ml') under nitrogen. Når tilsetningen var fullendt ble reaksj onsblandingen rørt om ved romtemperatur i 2 timer, oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer, derpå avkjølt til 0° C og behandlet i rekkefølge med en oppløsj-ning av vann (6,8 ml) i tetrahydrofuran (50 ml), en oppløsning av natriumhydroxyd (1,4 g) i vann (6,8 ml) og vann (29 ml), omj rørt 30 minutter og filtrert. Fordampning av filtratet til tørrhet ga l-2'-(3-amino-4| N-ethylaminofenyl)ethyl-4-o-klorf enyl-piperazin (18,3 g, 76 pst.) som lyserøde nåler, s.p. 136—138° C etter omkrystallisasjon fra isopropanol/cyklohexan.

Eksempel 16.

Reaksjon av l-2'-(3-amino-4-N-ethyl-aminof enyl) ethyl-4-o-klorf enylpiperazin

(fremstilt som beskrevet i eksempel 15)

med acetanhydrid etter metoden beskrevet i eksempel 3 ga et 74 pst. utbytte av 1-2'- (3-acetamido-4-N-ethylacetamidofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin, s.p. 198—199° C etter omkrystallisasjon fra isopropanol/ lett petroleum (k.p. 40—60° C).

Eksempel 17.

En oppløsning av 2-klorethylklorf ormat (1,4 ml) i tørr kloroform (25 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en om-rørt oppløsning av l-2'-(4-acetamido-3-aminof enyl )ethyl-4-o-klorf enylpiperazin

(fremstilt som 'beskrevet i eksempel 5, 5 g)

i tørr kloroform (25 ml) ved romtemperatur. Når tilsetningen var fullendt ble blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter og kloroformen ble derpå fjernet ved fordampning under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra isopropanol og produktet omkrystallisert fra vandig isopropanol for å gi l-2'-(4-acetamido-3N-p-klorethoxycarbonylaminofenyl)e'thyl-4-o-klorfenylpiperazinhydroklorid, (2,9 g, 42 pst.), s.p. 208—209° C.

Fremstilt på samme måte fra methyl-kloroformat var l-2'-(4-acetamido-3-N-methoxycairbonylaminofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (25 pst. utbytte), s.p. 142—143° C etter krystallisasjon fra vandig methanol.

Eksempel 18. l-2'-(4-acetamido-3N-j3-klorethoxy-carbonylaminofenyl)ethyl-4-o-klorfenyl-piperazinhydroiklorid (fremstilt som beskrevet i eksempel 17, 1 g) ble oppvarmet under tilbakeløp med en oppløsning av kaliumhydroxyd (0,63 g) i ethanol (10 ml) i 3 timer, og reaksj onsblandingen ble derpå helt på is/vann ( ca. 50 g). Metning med natriumklorid bunnfelte et fast stoff som ble samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol (10 ml) for å gi 2-amino-5-3'-(2-4'-o-klorfenylpiperazinyl-ethyl)fenyl-oxazolid-2-on (0,7 g, 85 pst.), s.p. 168—169° C.

Eksempel 19.

En oppløsning av natriumcyanat (0,46 g) i vann (15 g) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av l-2'-(4-acetamido-3-aminof enyl )ethyl-4-o-klorf enylpiperazin (2,5 ,g) i 5 n isethionsyre (2,7 ml) og vann (180 ml) ved 10—15° C. Oppløsningen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, fikk henstå over natten og gjort alkalisk med triethylamin ved 0° C. Den resulterende suspensj on ble rystet med kloroform og det uoppløselige produkt (18 g) samlet opp.

Omkrystallisasjon fra methanol (25 ml) ga l-2'-(4-acetamido-3-ureidofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin som farveløse nåler (1,0 g, 36 pst.), s.p. 204—205° C (spaltning).

Fremstilt på samme måte var 1-2'-(3,4-diureidof enyl) -ethyl-4-o-klorf enylpipera-zin (31 pst. utbytte), s.p. 258—260° C (spaltning) etter krystallisasjon fra ethanol.

Eksempel 20.

(a) 4-klorbutyrylklorid (140 g) ble langsomt tilsatt i løpet av 30 minutter ved romtemperatur til en omrørt blanding av acetanilid (50 g), aluminiumklorid (250 g) og carbondisulfid (150 ml). Når tilsetningen var fullendt ble reaksj onsblandingen oppvarmet under tilbakeløp på et varmt vann-bad (50—70° C) i 90 minutter og derpå for-[dampet under redusert trykk. Den gjen-værende olje ble helt langsomt, under kraftig omrøring, på is/vann (4 kg) og det faste produkt samlet opp ved filtrering og opp-løst i isotoutylmethylketon (1 liter). Den ketoniske oppløsning ble vasket med vann, tørket (med MgS04) og fordampet under redusert trykk for å >gi et fast residuum som, etter omkrystallisasjon fra en blanding av ethylacetat (500 ml) og ethylmethylketon (200 ml), ga 4-p-acetamidofenyl-4-oxo-lbutylklorid (48 g, 54 pst.), s.p. 162—164° C. (b) Rykende salpetersyre (4,5 ml, d =

1,51) ble tilsatt ved 0—5° C til en omrørt

blanding av iseddiksyre (20 ml) og acetanhydrid (20 ml). Denne nitreirende blanding

ble holdt ved ca. 0° C mens en oppløsning

av 4-p-acetamidofenyl-4-oxobutylklorid

(10 g) i iseddiksyre (45 ml) og acetanhydrid

(45 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Når tilsetningen var fullendt ble

reaksj onsblandingen oppvarmet forsiktig

til 35° C for å oppnå fullstendig oppløsning,

fikk derpå avkjøle til ca. 25° C og ble holdt

ved denne temperatur i 18 timer. Blandingen ble helt på is (500 g) og det gule faste

stoff samlet opp ved filtrering, vasket, tør-ket og oiwkrystallisert fra isopropanol for

å .gi 4-(4-acetamido-3-nitro)fenyl-4-oxo-butylklorid (6,8 g, 57 pst.), s.p. 82—82,5° C.

4-(4-acetamido-3-nitro)fenyl-4-oxo-butylklorid (6,3 g), N-o-klorfenylpiperazin

(8,7 ml) og ethylmethylketon (100 ml) ble

oppvarmet sammen under tilbakeløp i 16

timer. Residuet oppnådd ved fordampning

av oppløsningsmidlet ble oppløst i kloroform (100 ml) og oppløsningen ble vasket

suksessivt med vann (2 x 100 ml), N vandig

ammoniakk (50 ml) og vann (100 ml). Fordampning av et tørket (MgSO,) kloroform-efcstrakt ga et fast residuum som, etter omkrystallisasjon to ganger fra isopropanol,

ga 1-4'- (4-acetamido-3-nitrofenyl) -4'-oxobutyl-4-o-klorfenylpiperazin (2,5 g, 27

pst.), s.p. 150—151° C.

Eksempel 21.

Maursyre-acetanhydrid ble fremstilt

ved iå oppvarme maursyre (8,6 ml) og acetanhydrid (20,4 ml) ved 50—60° C i 2 timer.

Denne rå reaksjonskomponent (6 ml) ble

tilsatt til en oppløsning av l-2'-(4-amino-3-nitrofenyl)ethyl-4-o-klorfenylpiperazin

(fremstilt som beskrevet i eksempel 7, 1,4 g)

i tørr benzen (10 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 minutter, av-kjølt, fortynnet med benzen (15 ml) og

rystet kraftig med 0,5 n vandig ammoniakk

( ca. 200 ml). Benzenlaget ble skilt fra, tør-ket (MgS04) og fordampet for å gi et gult

fast stoff, som etter omkrystallisasjon fra

benzen/lett petroleum (k.p. 60—80° C), ga

1-2'-(4-f ormamido-3-nitrof enyl) ethyl-4-o-klorfenylpiperazin (0,6 g, 39 pst.), s.p. 100—

101° C.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-fenylpiperazinforbindelser med den generelle formel

hvor X betyr en rett, mettet eller ethylenisk umettet hydrocarbonkjede med 2 til 4 carbonatomer, som når kjeden inneholder 4 carbonatomer kan være substituert med en oxogruppe på carbonatomet i nabostilling til fenylgruppen, Ar betyr en fenylgruppe vilkårlig substituert med en eller to substituenter valgt fra en trifluormethylgruppe og halogenatomer, R, betyr en gruppe i meta- eller parastilling valgt fra amino-eller lavere alkylsubstituert amino-, lavere acylamido-, N-lavere-alkansulfonamido-, carbamoylamino-, lavere alkoxycarbonyl-amino-, klorlaverealkoxycarbonylamino-eller en N-oxazolidongruppe, R;) betyr en gruppe i enhver stilling ikke belagt av R,, og betyr en nitrogruppe eller en gruppe innenfor definisjonen av R, bortsett fra en N-oxazolidongruppe, og deres sure addi-sj onssalter, karakterisert ved at en piperazinforbindelse med formelen hvor Ar er som foran definert, reageres med en forbindelse med den generelle formel : hvor Y betyr det sure residuum av en reaksj onsdyktig ester, og X, R, og R;, er som foran definert, og, hvis ønsket, omdannelse på i og for seg kjent måte av en eller begge av gruppene R, og R2 i det resulterende produkt til forskjellige grupper innenfor foran angitte definisjoner for disse symboler, f.eks. reduksjon av nitro til primær amino-, alkylering av en primær aminogruppe til alkylamino-, acylering av en primær aminogruppe til acylamido-, eller cyclisering av en klorethoxycarbonylamino-gruppe til en oxazolidongruppe, og eventu-elt omdanne en N-fenylpiperazinbase oppnådd på denne måte til et surt addisjons-salt.