Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych terapeutycznie czynnych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X oznacza grupe —CH2—CH2— albo grupe —CH=CH—; Rx i R2 oznaczaja wodór, atom chlorowca albo grupe alkilowa najwyzej z czterema atomami wegla.Y — oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowy ewentualnie przerwany atomem tlenu, najwyzej z szecioma atomami wegla. Z — grupe dwualkiloaminowa, w której jedna lub dwie grupy alkilowe moga tworzyc z atomem azotu i ewentualnie z lancuchem weglowym Y jeden lub wiecej pierscieni heterocyklicznych, w któ¬ rych oprócz tego atomu azotu moze byc obecny jeszcze drugi heteroatom, jak tez ich soli i czwartorzedowych zwiazków amoniowych.Sposób wedlug wynalazku polega na ogrze¬ waniu ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i (lub) srodka odciagajacego wode zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rl9 R2 i X maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze B—Y—Z, w którym Y i Z posiadaja wyzej poda¬ ne znaczenie, przy czym z obu reszt A i B jedna oznacza atom chlorowca, a druga O-metal, lub reszta A oznacza atom chlorowca a reszta B grupe OH, lub obie reszty A i B oznaczaja gru¬ pe OH.Sole mozna wytwarzac zarówno z kwasów nieorganicznych, jak np. z kwasów chlorowco- wodorowych jak tez z kwasów organicznych jak np. kwasu maleinowego, szczawiowego lub wi¬ nowego.Jako podstawniki Rui R2 wchodza w rachube, jezeli chodzie o chlorowce, ^wlaszcza chlor i brom, a jezeli chodzi o grupy Alkilowe, zwlasz¬ cza metylowa, etylowa, propylowa, butylowa i trzeciorzed.butylowa.Jezeli w wyzej podanym sposobie wytwarza¬ nia A oznacza chlorowiec, a B grupe OH, wów¬ czas reakcje mozna prowadzic przy zastosowa¬ niu nadmiaru aminoalkoholu lub z dodatkiem innej substancji wiazacej kwasy: Korzystnie jest, gdy chlorek aromatycznego karbinolu re¬ aguje z nadmiarem aminoalkoholu w tempera¬ turze 140—160° C, przy czym oprócz wolnej za¬ sady pozadanego zwiazku tworzy sie chlorowo¬ dorek aminoalkoholu.Otrzymuje sie równiez bardzo zadawalajace wyniki, jezeli zarówno A jak i B oznaczaja gru¬ pe OH i jezeli oba reagenty, o ile to jest po¬ zadane w stanie rozpuszczonym, ogrzewa sie w obecnosci organicznego sulfokwasu, np. kwasu p-toluenosulfonowego.Z karbinoli, które mozna stosowac jako sub¬ stancje wyjsciowe do wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku znane sa dwubenzo-(a,d)-l,4- -cykloheptadienol-5, o temperaturze topnienia 90° C i dwubenzo-(a,e)-l,3,5-cykloheptarienol-5.Pierwszy zwiazek zostal opisany przez H. I. Klinkhammera; Dissertation Iniversitat von Leipzig (1951), T. W. Treibs i H. I. Klink- hammer Ber. 84, 671 (1951) ostatni przez Treibs i Klinkhammera (przy czym podano tempera¬ ture topnienia 98° C) i równiez przez G. Berti'ego w Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957).Stwierdzono, ze zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku posiadaja bardzo cie¬ kawe wlasciwosci farmakologiczne. Wykazuja one przy badaniu dzialania spazmolitycznego na izolowane jelito Caviae czynnosc przeciw his- taminowa, która czasami jest wieksza od czyn¬ nosci znanego srodka przeciwhistaminowego dwufenohydraminy, podczas gdy dzialanie prze- ciwacetylocholinowe jak tez dzialanie przeciw BaCl2 jest do pieciokrotnie tak wysokie, jak dzialanie dwufenohydraminy.Oprócz tego wykazuja one dzialanie centralne, które miedzy innymi uwydatnia sie w stosunku do indukowanych dazen wywolanych przez zwia¬ zek l,4-dwupirolidynobutin-(2) (Tremoryna), w hamowaniu „compulsive circling", które wywo¬ lano u Caviae przez podanie eseryny (Physo- stygmina) i w dzialaniu przedluzajacym sen u myszy po injekcji podskórnej.Toksycznosc zwiazków wytworzonych wedlug wynalazku wyrazona w LD50 dla myszy wy¬ nosi okolo 40 mg/kg przy iniekcji dozylnej i okolo 200 mg/kg przy iniekcji podskórnej.Doskonale wyniki osiagnieto przy farmakolo¬ gicznym badaniu maleinianu eteru dwubenzo- -(a,d)-l,4-cykloheptadienylo - 5 - tropinylowego.Substancja ta posiada dzialanie przeciw acety- locholinowe, które jest duzo wieksze od dzia¬ lania atropiny, podczas gdy jego aktywnosc antyhistaminowa daleko przewyzsza czynnosc dwufenohydraminy.Bardzo ciekawe dzialanie wykazuja równiez etery dwubenzo-(a,d)-l,4-cykloheptanolu z na¬ stepujacymi alkoholami: /? — oksyetylomorfoliha /? — oksyctylopirolidyna a — metylo - y - dwuetyloaminopropylokarbi- nol s — dwumetyloamino-y-oksapentanol W celu nadania nowym zwiazkom wytworzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku w odpowied¬ niej postaci do stosowania miesza sie je naj¬ czesciej z nosnikami.Wynalazek objasniaja ponizsze przyklady.Przyklad I. 5 g 3-chlorodwubenzo-(a,d)-l,4- -cykloheptadienolu-5 rozpuszcza sie w 20 ml benzenu, po czym wprowadza sie suchy gazowy chlorowodór. Poczatkowo wystepujace zmetnie¬ nie z powodu powstawania wody znika z zakon¬ czeniem reakcji. Utworzona wode usuwa sie przez wysuszenie bezwodnym chlorkiem wap¬ niowym i odsaczenie przez suchy saczek, po czym nadmiar rozpuszczonego chlorowodoru od¬ pedza sie za pomoca suchego strumienia po¬ wietrza. Po odparowaniu benzenu pozostaje od¬ powiedni chlorek.Mieszanine 1 mola tego chlorku z 2 molami dwumetyloaminoetanolu ogrzewa sie do tem¬ peratury 140—160° C, przy czym powstaje chlo¬ rowodorek aminoalkoholu obok wolnej zasady aminoalkiloeterowej. , Po oziebieniu oddziela sie chlorowodorek jako warstwe dolna podczas, gdy zasada przechodzi do eteru. Zasade traktuje sie, ewentualnie po uprzednim poddaniu jej frakcjonowanej desty¬ lacji, w roztworze eterowym za pomoca alko- holo-eterowego roztworu kwasu, np. kwasu ma¬ leinowego. Wydajnosc 40°/o. Temperatura top¬ nienia maleinianu 131—132° C.W podobny sposób mozna wytworzyc naste¬ pujace zwiazki:Ri H CH3 H H R2 H H H H X —CHj-Cri2— ~CH2~CIl2~ -CH2~Ctl2~ -CH = CH Y ~CH2-CH2~ —CH2—CHj~ -CH2-CH2-O -CH2-CH2 CH2—OH2 Z N/CH3/2 N/CH3/2 N,CH3'2 N/CH3/2 Temperatura wrzenia zasady 140-150°/0,5 mm 163-173°/0,01 mm Wy¬ daj¬ nosc 65$ 38$ 57$ Sól maleinian maleinian szczawian maleinian Temperatura topnienia soli 118-120°C 124-125°C 123-124°C 125-128°C Przyklad II. 10,5 g dwubenzo-(a,d)-l,4-cyklo- heptadienolu-5, 8,4 g tropiny i 12 g kwasu tolu- ensulofonowego ogrzewa sie przez 4 godziny w prózni do 150° C. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, rozpuszcza w wodzie i alkalizuje lugiem sodowym. Wolna zasade rozpuszcza sie w eterze i suszy, po czym dodaje sie eterowego roztwo¬ ru kwasu maleinowego. Sól oddziela sie i oczysz¬ cza przez powtórne przekrystalizowanie z mie¬ szaniny alkoholu i eteru. Temperatura topnie¬ nia otrzymanego maleinianu, po wysuszeniu, wynosi 132—135° C, wydajnosc 10°/o.W podobny sposób mozna wytworzyc etery z tropinolu z nastepujacymi karbinolami: l 3-metylodwubenzo - (a,d) - 1,4-cykloheptadie- nol-5 3-chlorodwubenzo - (a,d) - 1,4-cykloheptadie- nol-5 dwubenzo- (a,e)-1,3,5- cykloheptatrienol- 5 3-metylo-(a,e)-l,3,5-cykloheptatrienol-5 Przyklad III. a) 52,25 (0,25 mola) dwuben- zo-(a,d)-l,4-cykloheptadienolu-5 rozpuszcza sie w 150 ml ksylenu." Nastepnie wkrapla sie 24 g chlorku tionylu w ciagu 20 minut, mieszajac tak, azeby utrzymac temperature okolo 20°C. Po skonczonym dodawaniu miesza sie jeszcze przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Z kolei dodaje sie bezwodny chlorek wapniowy w celu zwiazania utworzonej wody, a nastepnie odsa¬ cza. Po usunieciu rozpuszczalnika na drodze destylacji pozostaje krystaliczny chlorek dwu- benzo-(a,d)-l,4-cykloheptadienolu-5. Po prze- krystalizowaniu z eteru naftowego tempe¬ ratura topnienia wynosi 80—100°C, przy do¬ datku noritu otrzymuje sie chlorek o tempera¬ turze topnienia 101—103°C. Wydajnosc 92°/o. b) 35 g (0,25 mola) tropiny rozpuszcza sie w 100 ml ksylenu. Dodaje sie 50 g (0,5 mola) weglanu sodowego, po czym mieszanine ogrze¬ wa sie do temperatury wrzenia. Moze przy tym wystapic przejsciowe pienienie sie. Nastepnie do wrzacej mieszaniny dodaje sie w ciagu okolo 30 minut 57 g (0,25 mola) chlorku utworzonego wedlug poprzedniej metody wytwarzania, roz¬ puszczonego w 150 ml ksylenu. Zamiast oczysz¬ czonego chlorku o temperaturze topnienia 101— —103°C mozna równiez zastosowac po odsacze¬ niu chlorku wapniowego surowa mieszanine re¬ akcyjna.Po skonczonym dodawaniu ogrzewa sie jesz¬ cze do wrzenia w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi do temperatury po¬ kojowej. Z kolei mieszanine oddziela sie przez odsaczenie od chlorku sodowego i weglanu so¬ dowego. Po przemyciu woda mieszanine reak¬ cyjna suszy sie za pomoca bezwodnej sody. Po usunieciu rozpuszczalnika na drodze destylacji oddziela sie pozadany zwiazek eter dwubenzo- -(a,d)-l,4-cykloheptadienylo-5-tropinylowy przez destylacje w prózni. Temperatura wrzenia 190— —197°C/1 mmHg. Wydajnosc 65°/o w odniesieniu do zastosowanego chlorku cykloheptadienylu. PL PL