PL45179B1

PL45179B1 -

Info

Publication number: PL45179B1
Application number: PL45179A
Authority: PL
Filing date: 1959-12-28
Publication date: 1961-10-15

Description

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania nowych podstawionych pirolidonów o wlasci¬ wosciach antyreumatycznych. Sposób obejmuje zarówno otrzymywanie zasady jak i jej soli.Sposób polega na tym, ze 4-arylo-2-pirolidon podstawiony ewentualnie w polozeniu 3 i 4 przez reszty alkilowe przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita od 1 do 6, a Ri, R», R» i R* ozna¬ czaja wodór lub grupe alkilowa, jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylo- wa, izobutylowa itd., przy czym Rt i R* razem z sasiednim atomem szotu moga oznaczac rów¬ niez 5 lub 6-czlonowa reszte heterocykliczna, jak grupe piperydynowa lub morfilinowa, a aryl oznacza np. reszte fenylowa i te za¬ sade ewentualnie przeprowadza sie w sól.*) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa August Hans Lutz i Otto Schnider.Produktami wyjsciowymi sa czesciowo znane zwiazki, które otrzymuje sie w ten sposób, Se poddaje sie reakcji eter kwasu 0-arylo-0-ejJ*r nopropionowego, który ewentualnie podstawniki alkilowe w polozeniu a 10. tualnie podstawione estry kwasu P-azyfe-#-cy- janopropionowego otrzymuje sie np. przez re¬ akcje ewentualnie podstawionych w polozeniu a-aryloacetonitryli z chlorowcami w polozeniu a estrami alifatycznych kwasów karboksylo- wych, w obojetnym rozpuszczalniku, w obec¬ nosci alkalicznego srodka kondensujacego.Zgodnie z jedna z postaci przeprowadzania sposobu wedlug wynalazku, wyjsciowy piroU- don w obojetnym rozpuszczalniku, wszystkim w weglanie dwuetylowym, wadza sie za pomoca metylami sodowego w od¬ powiednia sól sodowa. Utworzona sól sodowa wprowadza sie w reakcje z haloidkiem amino- alkilowym, którego grupa zasadowa jest grapa aminowa, ewentualnie podstawiona przez jednalub dwie reszty alkilowe albo piecio- lub szes- ciocykliczna reszte heterocykliczna.Wedlug innej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku sól sodowa wyjsciowego pi- rolidonu wprowadza sie w reakcje z dwuha- loidkiem o, co-alkilencwym i otrzymany 1-chlo- rowcoalkilo-4-arylo-2-pirylidon poddaje sie re¬ akcji z ewentualnie podstawiona amina.Mozna równiez zgodnie z wynalazkiem otrzy¬ mac podstawione l-aminometylo-4-arylo-2-pi- rolidony przez reakcje odpowiednich 4-arylo- 2-pirolidonów z aminami w obecnosci formal¬ dehydu lub srodków dajacych formaldehyd.Utworzone zasadowe podstawione pirolidony mozna znanym sposobem przeprowadzic w od¬ powiednie sole, na przyklad za pomoca reakcji z wodnymi lub alkoholowymi roztworami kwa¬ sów nieorganicznych, jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fos¬ forowy lub kwasami organicznymi, jak np. kwas winowy, kwas jablkowy, kwas cytrynowy, kwas fumarowy.Otrzymane zgodnie z wynalazkiem podsta¬ wione pirolidony odznaczaja sie wlasciwoscia¬ mi antyreumatycznymi.Przyklad I. 53,5 g 4-fenylo-4-izopropylo-2- pirolidonu rozpuszcza sie w 500 ml weglanu dwuetylowego i roztwór zadaje sie 14,3 g metylanu sodowego. Mieszajac oddestylowuje sie 50 ml mieszaniny alkoholu metylowego i weglanu dwuetylu. Zawiesine zawierajaca sól sodowa podstawionego 2-pirolidonu traktuje sie 41,8 ml chlorku piperydynopropylowego i ogrzewa w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu ekstrahuje sie pro¬ dukt reakcji przez wytrzasanie z 3n kwasem solnym. Do kwasnych wyciagów dodaje sie stezonego amoniaku, przy czym wytraca sie w postaci lepkiego oleju 1-piperydynopropylo- 4-fenylo-4-izopropylo-2-pirolidon. 1-piperydyno- propylo-4-fenylo-4-izopropylo-2-pirolidon roz¬ puszcza sie w benzenie1 i destyluje. Temperatu¬ ra wrzenia 193—195°C/p,2 mm Hg. Chlorowo¬ dorek wystepuje w postaci bezbarwnych, do¬ brze wyksztalconych, latwo rozpuszczalnych w wodzie krysztalów, !o temperaturze topnie¬ nia 160°C. ! W ten sam sposób mozna otrzymywac na¬ stepujace zwiazki: ! l-piperydynoetylo-4-fenylo-4-izopropylo-2-pi- rolidon. Temperatura wrzenia 186—190°C/0,02 mm Hg; temperatura topnienia 52°C; tempera¬ tura topnienia chlorowodorku 198°C. l-piperydynoetylo-4-fenylo- 4 -ptyJo-2 - piroli- don. Temperatura topnienia 78—79°C; tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 230°C. 1 - dwuetyloaminopropylo - 4 - fenylo-4-etylo-2- pirolidon. Temperatura wrzenia 153—156°C/0,04 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 118—119°C. l-piperydynoetylo-4-fenylo-4-metylo-j2-piroli- don. Temperatura topnienia 69—70°C; tempe¬ ratura topnienia chlorowodorku 188°C. 1 - piperydynopropylo - 4-fenylo-4-metylo-2-pi- rolidon. Temperatura wrzenia 195—197°C/0,05 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 140—141°C. l-dwumetyloaminopropylo^4-fenylo-4-metylo- 2-pirolidon. Temperatura wrzenia 156°C/0,05 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 163—164°C. l-dwumetyloaminopropylo-4-fenylo-4-izopro— pylo-2-pirolidon. Temperatura wrzenia 224°C/ 10 mm Hg. 1-dwumetyloaminoetylo-4-fenylo-4-metiylo-2 - pirolidon. Temperatura wrzenia 149°C/0,05 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 203°C. 1 - dwuetyloaminoetylo - 4-fenylo-4-izopropylo- 2-pirolidon. Temperatura wrzenia 185°C/0,07 mm Hg. 1 - dwumetyloaminoetylo - 4-fenylo-4-n-propy- lo-2-pirolidon. Temperatura wrzenia 227°C/11 mm Hg. 1 - dwumetyloaminoetylo - 4-fenylo-4-izopropy- lo-2-pirolidon. Temperatura wrzenia 170°C/0,02 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 177°C; temperatura topnienia bromometylanu 194°C- 1 - piperydynopropylo - 4-fenylo-4-etylo-2-piro- lidon. Temperatura wrzenia 170°C/0,005 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 160°C. 1 - dwumetyloaminoetylo - 4-fenylo-4-n-propy- lo-2-pirolidon. Temperatura wrzenia 170°C/0,05 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 167°C. 1-dwumetyloaminoetylo-4-fenylo-4-to-butylo f- 2-pirolidon.Temperatura wrzenia 215°C/12 mm Hg; temperatura topnienia chlorowodorku 174°C. l-piperydynopropylo-3-metylo-4-fenylo-4-£zp- propylo-2-pirolidon. Temperatura wrzenia 198° C/0,002 mm Hg.Potrzebny w ostatnim przypadku jako zwia¬ zek wyjsciowy 3-metylo-4-fenylo-4-izopropylo- 2-pirolidon, mozna otrzymac przez reakcje po¬ wstalej w eterze z izcpropylofenyloacetonitrylu -*-i amidku sodowego soli sodowej z estrem ety¬ lowym kwasu a-bromopropionowego i uwodor¬ nienie powstalego estru etylowego kwasu a- metylo-P-cyjano-P-izopropylo-(l-fenylopropiono- nowego (zakres temperatur wrzenia 179—186° C/15 mm Hg) w obecnosci kobaltu Raney'a.Temperatura topnienia 3-metylo-4-fenylo-4-izo- propylo-2-pirolidonu 116—117°C.Przykladu. W sposób podany w przykla¬ dzie I ze 100 g 4-fenylo-4-izopropylo-2-piroli- donu i 29 g metylanu sodowego w weglanie dwuetylu otrzymuje sie zawiesine soli sodo¬ wej 4-fenylo-4-izopropylo pirolidonu w benze¬ nie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na az do reakcji obojetnej. Wytracony bromek sodowy odsacza sie, a weglan dwuetylu, ben¬ zen i nie zuzyty 1,4-dwubromobutan oddziela sie przez destylacje. Pozostaly lepki olej roz¬ puszcza sie w benzenie i ogrzewa do wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna z 150 g piperydyny, po czym ekstrahuje 3n kwasem solnym i dodaje amoniaku. Tworzy sie ponow¬ nie lepki olej, który po rozpuszczeniu w ben¬ zenie destyluje sie. l-piperydynobutylo-4-izo- propylo-2-pirolidon wrze w temperaturze 275 280°C pod cisnieniem 12 mm Hg. Chlorowodo¬ rek wystepuje w postaci dobrze rozpuszczal¬ nych w wodzie krysztalów, o temperaturze topnienia 151°C.Wedlug sposobu opisanego w tym przykla¬ dzie wychodzac z soli sodowej 4-fenylo-4-izo- propylo-2-pirolidonu, l-chloro-3-bromopropanu i piperydyny otrzymuje sie 1-piperydynopropy- lo-4-fenylo-4-izopropylo-2-pirolidon, o tempe¬ raturze topnienia 193—195°C/0,2 mm Hg.Przyklad III. 30 g 4-fenylo-4-n-propylo-2n pirolidonu, 18 g paraformaldehydu i 40 ml dwuetyloaminy ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 2 godzin w 400 ml etanolu pod chlodnica zwrotna- Nastepnie zageszcza sie w prózni w temperaturze lazni 70°C, rozpuszcza w 200 ml 30%-owego kwasu octowego, odsacza, straca amoniakiem, rozpuszcza w eterze i za pomoca alkoholowego roztworu kwasu solnego przepro¬ wadza w chlorowodorek. Otrzymuje sie kry¬ staliczny chlorowodorek 1-dwuetyloaminoetylo- 4-fenylo-4-n-propylo-2-pirolidonu. Rozpuszczal¬ ne latwo w wodzie krysztaly topnieja w tem¬ peraturze 116°C. Przy ogrzewaniu do wrzenia wodnego roztworu zachodzi powolny rozklad.Wedlug metody opisanej w przykladzie III mozna otrzymywac nastepujace zwiazki: z 4-fenylo-4-n-propylo-2-pirolidonu, formal¬ dehydu i piperydyny: chlorowodorek 1-pipery- dynometylo-4-fenylo-4-n-propylo- 2 --pirolidonu', Temperatura topnienia 169°C, z 4-fenylo-2-pirolidonu: chlorowodorek 1-pi- perydynometylo-4-fenylo-2-pirolidonu; tempe¬ ratura topnienia 195—196°C, z 4-fehylo-4-izoproylo-2-pirolidonu: 1-pipe- rydynometylo-4-fenylo-4-izopropylo-2-pirolidon; temperatura topnienia 82°C. PL

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania podstawionych pirolido- nów o ogólnym wzorze 1, w którym n ozna¬ cza liczbe calkowita od 1—6, a kazde z ozna¬ czen Ri, Rs, Rs i Ra oznacza wodór lub grupe alkilowa, przy czym Ki i Ki stanowic moga z sasiadujacym atomem azotu równiez piecio- lub szescioczlpnpwa reszte heterocykliczna, Jak i soli tych zwiazków o wlasciwosciach przeciw¬ reumatycznych, znamienny tym, ze przeprowa¬ dza sie ewentualnie podstawiony w polozeniu 3 i 4 przez reszte alkilowa 4-arylo-2-pirolidon w sól alkaliczna a te ostatnia poddaje reakcji z haloidkiem alkilu zawierajacym zasadowa grupe azotowa, lub ewentualnie podstawiony reszta alkilowa w polozeniach 3 14, 4-arylo-2- pirolidon przeprowadza sie w sól alkaliczna, a te ostatnia poddaje sie reakcji kolejno z dwuhaloidkiem alkilowym i zasada zawiera* jaca azot lub ewentualnie podstawiony reszta alkilowa w polozeniach 3 i 4, 4-arylo-2-piro- lidon traktuje sie formaldehydem lub srodka¬ mi wydzielajacymi formaldehyd oraz zawiera¬ jaca azot zasada i tak otrzymane podstawione pirolidyny przeksztalca sie ewentualnie w sól. F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Zastepca: dr Andrzej Au rzecznik patentowyDo opisu patentowego ar 45179 R, Ary?—C hCH —R2 4 H,C5 zC=0 2 \ i 1N' (CHJ —N A/zór 7 P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke( Czst. i«m. 2557 17. Vlll..