PL45029B1 - - Google Patents

Description

OpnbllkowaJio dnia 16 pazdziernika 1MI r- #"«***.EK A Urzc^ju i'ulentowego| Polskiej Ezec/ypcspuiit;) Ludowajj POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 45029 KI. 12 o, 25/04 Instytut Farmaceutyczny*) Warszawa, Polska Sposób wytwarzania testosteronu Patent trwa od dnia 26 kwietnia 1960 r.Testosteron jest hormonem plciowym meskim szeroko stosowanym w lecznictwie. Wytwarza sie go wedlug Kudawa Joyama, J. Pharm., Soc.Japan, 57.914 1957 przez dzialanie na androsten- diol acetonem i fenylanem glinu, lub wedlug M. J. Uszakow, A. D. Chmajewa, Z. Obszcz.Chim. 15 dzialaniem na androstendiol cyklo- heksanonem i izopropylanem glinu. Oba powyz¬ sze sposoby pozwalaja na osiagniecie testero- nu z wydajnoscia nie przekraczajaca 40Vt teo¬ retycznej z tego powodu, ze utlenianie grupy hydroksylowej do karbonylowej zachodzi nie tylko przy weglu C-3, ale równiez przy C-17.Znane sa równiez sposoby majace na celu chronienie grupy hydroksylowej przy C-17 przed utlenieniem. Na przyklad wychodzac z andro- stendiolu acetyluje sie obie grupy hydroksylowe, a nastepnie zmydla selektywnie octan tylko przy C-3. Ten sposób jest trudny do przepro- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze twórca wynalazku jest mgr Jerzy Wicha. wadzenia, gdyz zawsze wraz z grupa przy C-3 w pewnej czesci substancji obie grupy estrowe ulegaja zmydleniu. Ponadto znane jest selekty-. wne utlenianie dwuestrów mieszanych, wykorzy¬ stujace wieksza latwosc utleniania sie grupy estrowej jednego kwasu niz drugiego. Wytwo¬ rzenie takiego dwuestru, w którym inna reszta kwasowa znajduje sie przy C-3, a inna przy C-17 jest dosc trudne, gdyz produktem wyj¬ sciowym jest androstendiol, majacy sklonnosc do wytworzenia juz w pierwszej estryfikacji podwójnego estru o tej samej reszcie kwasowej.Osiagniecie takiego mieszanego dwuestru bywa latwiejsze jezeli wychodzi sie nie z androsten- diolu, lecz androstenolonu, w którym najpierw przeprowadza sie estryfikacje jednym kwasem grupy wodorotlenowej, nastepnie redukuje sie grupe ketonowa, otrzymujac druga grupe hydro¬ ksylowa, poczym przeprowadza sie te nowa utworzona grupe hydroksylowa przy C-17 w ester innego kwasu. Znane jest równiez selek¬ tywne utlenianie dwuestru, który przy C-3 jestmrówczanem, * P**J C-t J nrtami Itfb pro- pionianem. Przy znanym przejsciu z cholesterolu do testosteronu produktem przejsciowym jest pojedynczy octan przy C-3. W zwiazku z tym estryfikuje sie druga grupe kwasem benzoeso¬ wym, a nastepnie zmydla selektywnie w celu otrzymania monoestru benzoesowego piry C-17, który w dalszym ciagu poddaje sie utlenianiu.Wszystkie te drogi sa bardzo trudne i nie aa- pewnieja dostatecznie wysokiej wydajnosci, zwlaszcza gdy chodzi o przejscie z wolnego an- drostendiolu.Wynalazek polega na stosowaniu jako dwu- estru androstendiolu dwutnrówceinai, poaie- waz stwierdzono, ze dwumrówczan posiada wybitnie zróznicowana reaktywnosc posa&e- gólnych grup estrowych w warunkach lagpd- nego utleniania cykloheksanonem i izopropy- lanem glinu i przecie wszystkim reaguje n-fiie- nasycony y-ester, to jest mrówczan przy C-3.W tym celu androstendiol przeprowadza sie najpierw w dwumrówczan, w dowolny znany sposób, a nastepnie na ten dwumrówczan dzia- Ja sie cykloheksanonem i izopropy lanem glinu.W rezultacie otrzymuje sie mrówczan androst- 4-en-17-ol-3-on, czyli mrówczan testosteronu z wydajnoscia 70—80°/o wydajnosci teoretycznej, wyliczonej z androstendiolu. Mrówczan ten po zmydleniu grupy estrowej dzialaniem np. al¬ koholowego roztworu wodorotlenku sodowego daje testosteron z wydajnoscia prawie ze teo¬ retyczna.Przyklad. 1 g dwumrówczanu androst-5- en-3,17-diolu rozpuszczono w 30 ml suchego toluenu i 7 ml cykloheksanom!, po czym z roz¬ tworu wolno oddestylowano 5 ml rozpuszczal¬ nika* a nastepnie w ciagu 2 godzin dodano 0,4 g izopropylami glinu w 2 ml toluenu. W tym okresie oddestylowano dalsze 5 ml rozpusz¬ czalnika. Nastepnie zawartosc kolby utrzymy¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu 3 go¬ dzin i pozostawiono do nastepnego dnia. Roz¬ puszczalnik oddestylowano z para wodna, zla¬ no znad krysztalów zawiesine wodorotlenku glinu, krysztaly odsaczono i wysuszono. Otrzy¬ mano 0,?5 g mrówczaou testosteronu, czyli okolo 73°/o wydajnosci teoretycznej. Zamydle¬ nie do testosteronu przeprowadzono alkoho¬ lowym roztworem wodorotlenku sodowego prawie bez strat. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania testosteronu z aririroflt- 5-en-3,17-diolu przez poddawanie dwuestru androst-5-en-3,17-diolu utlenianiu cykloheksa¬ nonem i lsopropylanem glinu, a nastepnie zmy- dlenie grupy estrowej przy C-17, znamienny tym, ze do reakcji stosuje sie dwumrówczan androst-5-en-3,17-diolu. Instytut Farmaceutyczny Zastepca: mgr inz. Witold Hennel rzecznik patentowy P.W.H. wzór jednoraz. zam. PL/Ke, Czst. zam. 22x6 4.V.61. 100 egz. Al plsm. ki. III- PL