PL41871B1 - - Google Patents

Description

I Opublikowano dnia 23 grudnia 1959 r.BIBUOTBKAl Urzedu fatenfoweg* POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 41871 Soeiete des Usines Chimiaues Rhone-Poulenc Paryz, Francja KI. 12 p, 4/05" Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenotiazyny Patent trwa od dinia 21 pazdziernika 1955 r.Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych fenotiazyny, ioh soli i czwartorzedowych pochodnych amoniowych.Nowe pochodne fenotiazyny posiadaja naste¬ pujacy ogólny wzór: aAa (R);N-h -N(rI We wzorze tym Y oznacza atom siarki albo rodnik SO luib S02; A oznacza trójwartosciowy rodnik weglowodorowy — CH2 — CH — CH2 — I A' przy czym A' oznacza pojedyncze wiazanie lub dwuwartosciowy rodnik weglowodorowy zawie¬ rajacy 1 — 3 atomów wegla, a poszczególne gru¬ py azotowe moga byc dowolnie zwiazane z trze¬ ma wolnymi wartosciowosciami tego rodnika.Rodniki R sa identyczne lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik al¬ kilowy, nadto grupa —N(R)2 moze oznaczac reszte aminy heterocyklicznej jak pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa. Pierscienie ben¬ zenowe fenotiazyny moga byc podstawione ato¬ mami chlorowca lub [rodnikami: nizszym alkilo¬ wym, nizszym alkiloksylowym, arylowym, ary- loksylowym, aralkilowym, aralkiloksylowym lub nizszym acylowym. Jako nizsze rodniki alkilowe, alkiloksylowe lub acylowe nalezy rozumiec rod¬ niki zawierajace od 1 do 4 atomów wegla.I Zwiazki w których Y = S, A = —CH — CH2 — i N (R)2 = N (CH3)2 lub N (C2H5)2 stanowia przedmiot oddzielnego zgloszenia i sa wylaczone z wynalazku.Omawiane pochodne mozna otrzymac nastepu¬ jacymi sposobami: 1) przez kondensacje chloroweodwuaminy typu (R)2N — A — N (R)2 lub jednej z jej soli z od- I Hal powiednia fenotiazyna.2) przez kondensacje aminy HN (R)2 z pochodna fenotiazyny o wzorze: /v v\ Z-h-Z w którym Z oznacza reszte estru zdolna do re¬ akcji (taka jak atom chlorowca lufo reszta estru siarkowego lub sulfonowego), przy czym jedno z dwóch Z moze stanowic równiez reszte — N (R)2. We wzorze tym jak i w nastepnych rozumie sie, ze pierscienie benzenowe fenotiazy¬ ny moga byc podstawione w sposób podany po¬ przednio. Korzystnie jest prowadzic reakcje w autoklawie, zwlaszcza jezeli amina HN (R)2 jest lotna. 3) w przypadku zwiazków, w których symbole R oznaczaja rodniki alkilowe, przez alkilo¬ wanie znanymi sposobami aminy o wzorze (I), w którym co najmniej jeden z symboli R oznacza atom wodoru, 4) przez redukcje amidów jak na przyklad: 000 000 T "/% CH Lub -C0N(R)2 -C0N(R)£ N /* *-af \0-R< S) przez redukcja pochodnej o wzorze Lub CK-CH-T k w obecnosci aminyNH(R) I * A' CH (T=CH0LMN) 6) przez cyklizacje, najkorzystniej w rozpusz¬ czalnikach takich, jak podstawione amidy nizszych kwasów alifatycznych np. formami- dy lub acetamidy, w obecnosci srodka kon¬ densujacego (wodorotlenek luib weglan metalu alkalicznego) ii ewentualnie w obecnosci ka¬ talizatora, np. sproszkowanej miedzi, pochod¬ nej o wzorze: (V=5) fjlH Hol IfyJll-A-N/a 7) przez cyklizacje za pomoca siarki w obecno¬ sci jodu, podstawionej dwufenyloamiiny o wzorze: /\ /\ (R).N-k-N(Ri 8) Pochodne w których Y oznacza rodnik SO lub S02 mozna otrzymac równiez przez utle¬ nienie odpowiednich pochodnych fenotiazyny.Odwrotnie mozna je zredukowac ido tych samych pochodnych.Z tych wszystkich sposobów, sposób pierwszy (kondensacja chlorowcowej pochodnej o wzorze Hal I (R)2N — A — N (R)2 z odpowiednia fenotiazyna) jest najkorzystniejszy. Reakcje te przeprowadza sie w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika, w obecnosci lub bez srodka kondensujacego.Korzystnie jest prowadzic reakcje w rozpusz¬ czalniku z grupy weglowodorów aromatycznych (np. w toluenie lub ksylenie) w obecnosci srodka kondensujacego najkorzystniej z grupy metali alkalicznych i ich pochodnych (na przyklad wo¬ dorków, amidków, wodorotlenków, alkoholanów, alkilometali lub arylometali), a zwlaszcza sodu — 2 —metalicznego, amidku sodowego, weglanu sodo¬ wego lub potasowego w postaci proszku, wodor¬ ku litowego, III-rzed. butylanu sodowego, buty- lolitu, fenylolitu, Korzystnie jest prowadzic reakcje w tempe¬ raturze wrzenia rozpuszczalnika.Najlepiej jest stosowac chlorowcodwuamtine pod postacia wolnej zasady rozpuszczonej na przyklad w benzenie, toluenie lufo ksylenie i do¬ dawac ja do mieszaniny pozostalych skladników reakcji, wsród których fenotiazyna moze wyste¬ powac, przynajmniej czesciowo, w postaci soli alkalicznej.Reakcje mozna przeprowadzic równiez z sola chlorowcodwuaminy, lecz w tym przypadku trze¬ ba oczywiscie dodac wiecej srodka kondensuja- cego aby zobojetnic kwas uzytej soli.W trakcie kondensacji nastepuje izomeryzacja i otrzymuje sie mieszanine dwóch izomerów w ilosciach zmiennych: /V W CH2-CH-CH2N(R\ l A'- N(R\ /vyvx \/CH2-N(R\ CU ^CH-N(R) Izomery te mozna wydzielic na przyklad przez krystalizacje soli takiej jak dwuchlorowo- dorek z alkoholu. Jednakze takie wydzielenie nie jest konieczne poniewaz te 2 izometry posia¬ daja na ogól bardzo zblizone wlasciwosci farma- kodynamdczne. Produkty te maja znaczenie zwlaszcza jako srodki porazajace zwoje mózgo¬ we, srodki miejscowo znieczulajace, a zwlaszcza jako srodki spazmolityczne, co czyni je pozytecz¬ nymi w lecznictwie.Przytoczone przyklady, nie ograniczajac zakre¬ su wynalazku wyjasniaja sposób przeprowadze¬ nia jego w praktyce. (Temperatury topnienia oznaczono w bloku Koflera).Przyklad I. 16,3 g fenotiazyny w 65 cm3 ksylenu i 3,75 g amidku sodowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny.Nastepnie w ciagu godziny wlewa sie 200 cm3 roztworu ksylenowego zawierajacego 18 g 1- ^dwumetyloarnino- 2-dwumetyloaminometylo- 3- -chlorobutanu, wytworzonego wedlug Mannich'a i Salzmann'a, B.72, 506 (1939). Mieszanine ogrze¬ wa sie w dalszym ciagu przez przeciag jednej godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie doda¬ je 40 cm3 wody, odsacza wytracona fenotiazyne i wytrzasa ze 100 cm3 10%-owego kwasu solne¬ go. Wodna warstwe dekantuje sie, dodaje 140 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i zasade ekstrahuje dwukrotnie 60 cm3 eteru. Po odpedzeniu eteru otrzymuje sie 10 g zasady destylujacej w tem¬ peraturze 195 — 200°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg.Dzialajac roztworem kwasu solnego w eterze otrzymuje sie 4 g dwuchlorowodorku 10-(4'- metyloamino- 3'-dwumetyloamiinometylo- 2'-bu- tylo)-fenotiazyny -topiacej sie w .temperaturze 233 —239°C.Przyklad II. 19,9 g fenotiazyny w 190 cm3 ksylenu i 4,7 g amddku sodowego ogrzewa sie w ciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie w ciagu y2 godziny dolewa sie 80 om3 roztworu ksylenowego zawierajacego 28,7 g 1-dwuetylo- a-mino- 2^dwuetyloaminometylo- 3-chlorobutanu, wytworzonego wedlug Mannicfra i Salzmann'a.Tachlorowana zasada destyluje w temperaturze 90 —91,5°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie jeszcze w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym dodaje sie 30 cm3 wody i ekstrahuje 100 cm3 15%-owego kwasu solnego. Kwasna wodna war¬ stwa dekantuje sie, dodaje 60 cm3 lugu sodowe¬ go (d = 1,33) i zasade ekstrahuje trzy razy 40 cm3 eteru.Otrzymuje sie 14,5 g surowej 10-(4'Hdwuetylo- amiino- 3'-dwuetyloamdnometylo-2'-tbutylo/ feno¬ tiazyny, destylujacej w temperaturze 215—217°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg, Przyklad III. 11 g 10-/2', 3Mis (dwume- tyloamino) -l'-.propylo/-fenotiazyny rozpuszcza sie w 50 cm3 kwasu octowego lodowatego. Do roztworu dodaje sie 2 cm3 czystego kwasu siar¬ kowego (1,83), wstrzasa, oziebia dó temperatury okolo 10—15°C i dodaje w ciagu */2 godziny roz- — 3 —tworu 3,1 cm3 wody utlenionej (38 g H202 w 100 cm ) w 15 cm3 lodowatego kwasu octowego.Mieszanine wstrzasa sie nadal w ciagu 3 godzin i odstawia na noc w temperaturze 20°C. Na¬ stepnego dnia dodaje sie 100 cm3 wody a potym oziebiajac i wstrzasajac jeszcze 50 crn3 lugu sodowego (d = 1,33). Zasade ekstrahuje sie 50 cm3 chloroformu, suszy nad siarczanem sodo¬ wym, odparowuje rozpuszczalnik i przekrystali- zowuje z 90 cm3 heptanu. Otrzymuje sie 7 g 9-okso-10-/2, '3'-bis/ dwumetyloamino/-!' -propy- lo/-fenotiazyny o temperaturze topnienia 120°C.Przyklad IV. W ciagu 3 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 2 g. 9-okso-10-/2', 3/Hbis/dwumetyloamiino/-l'-propylo/ -fenotaazyny z 15 g jodku etylu. Nadmiar jodku etylu od- destylowuje sie i pozostalosc przemywa aceto¬ nem. Surowy produlkt przekrystalizowany z 35 cm3 izopropanolu daje 1,4 g monojodoetylaniu 9-o)kso-10-/2', 3'-bis/dwumetyloanrino/ -1"- pro- pylo/-ienotiazyny topiacego sde w temperaturze 210^.PrzykladV. W ciagu 2 godzin ogrzewa sde pod chlodnica zwrotna 10 g. fenotiazyny z 100 cm3 ksylenu i 2,3 g amidku sodowego. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie w ciagu 1 go¬ dziny 96 cm3 iroatworu ksylenowego zawieraja¬ cego 13,7 g l,3^bis-piperydyno-2-chloropropanu i ogrzewa ja pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 3 godzin. Z kolei dodaje sie 100 cm3 wody, dekantnije i ekstrahuje 50 cm3 10%-owego kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna dekan- ttuje sie, dodaje 25 cm3 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje zasade dwukrotnie 25 cm3 chloro¬ formu. Roztwór criloroformcwy przemywa sie i suszy nad siarczanem sodowym. Pc odpedze¬ niu chloroformu otrzymuje sie 18 g. zasady, de¬ stylujacej w temperaturze 200—235^ pod cis¬ nieniem 0,6 mm Hg i stanowiacej mieszanine.Po przekrystalizowanau z 25 cm3 etanolu otrzy¬ muje sie 10 g. 10-/2', 3'-bis-pijperydyno-l' -pro- pylo/-fenotiazyny, topiacej sie w temperaturze 108°C.Dwuchlorowodorek 1,3-bis-piperydyno- 2ncnlo- ropropanu otrzymuje sie traktujac 22,5 g 1,3-bis- -piperydyrio-^^propanohi w 70 cm* chloroformu gazowym (tóarowodorem a nastepnie 18 g. chlor¬ ku tionylu. Po przekrystalizowaniu z izopropa¬ nolu otrzymuje sie 21 g dwuchlorowodorku l,3^bis-piperydyno-2-chloirqpropanu, topiacego sie w ternfperatiErae 220°C. l,3^bas-piperydyno- 2-propanoi mozna wytwo¬ rzyc ogrzewajac do temperatury okolo 60°C mieszanine 120 g. piperydyny, 250 cm3 wod i 46 g. epdchlorohydryny, dodawanej po trochu a nastepnie traktujac te mieszanine weglan potasowym i ekstrahujac benzenem i eterem Otrzymuje sie 93 g. l,3^biis-piperydyno-2-,propa nolu, destylujacego w temperaiturze 178—180° pod cisnieniem 28 mm Hg.Przyklad VI. 30,3 g. 9,9^dwuoksofenotia zyny rozpuszcza sie w 200 cm? dwumetylofor mamidu, dodaje 9,3 g etylami sodowego i desty luje do ustalenia sie temperatury destylat = 150^. Nastepnie dodaje sie roztworu 27 g l,34is- /dwumetyloamino/ -2-chloropropanu 100 om3 dwumetylotformamidu i calosc ogrzew. pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Na stepnie mieszanine wlewa sie do wody, wyci eterem i roztwór eterowy suszy nad bezwodn weglanem potasowym. Po odparowaniu rozpusz czalmika otrzymuje sie 23 g. pozostalosci, któr oczyszcza sie przez krystalizacje z etanolu, nastepnie z benzenu. W ten sposób otrzymuje si 12 g. 9,9-dwuokso-10-/2', 3'-bis /dwumetyloami no/-l'- propylo/ -fenotiazyny, topiacej sde temperaturze 127—128°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnyc fenotiazyny ich soli i czwartorzedowych ohodnych amoniowych o ogólnym wzorze: AAA (RlN-k-NlRl w którym Y oznacza atom siarki albo rod nik SO lub SO2 A oznacza trójwartoscio rodnik weglowodorowy: -CHrCH-CHj- 2 1 * A' 1 — 4 —2. przy czym A' oznacza pojedyncze wiazanie lub dwuwartosciowy rodnik weglowodorowy zawierajacy 1 — 3 atomów wegla, a poszcze¬ gólne grupy azotowe moga byc dowolnie zwiazane z trzema wolnymi wartosciowos¬ ciami tego rodnika, rodniki R sa identyczne lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, nadto gru¬ pa — N (R)2 moze oznaczac reszte aminy heterocyklicznej jak pirolidynowa, piperydy- nowa lub morfolinowa, pierscienie benzeno¬ we moga byc podstawione atomami chlo¬ rowca lub rodnikami: nizszym alkilowym, nizszym alkiiloksylowym, arylowym, arylok- sylowym, aralkilowym, aralkiloksylowym lub nizszym acylowym, z wylaczeniem zwiazków, w których Y = S, A = CH2 — I CH — CH2 — i N (R)2 = N (CH3)2 lub N (C2H5)2 znamienny tym, ze zwiazek fenotiazyny o wzorze:~^ w którym Y ma znaczenie podane wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Q, .przy czym grupa P i zwiazek Q sa tego rodzaju, ze Q dzielajac na zwiazek o wyzej podanym wzorze wprowadza lub tworzy w polozeniu 10 pierscienia ienotiazynowego na miejsce grupy P grupe o wzorze: (R)2N —Ai—N(R)2 w którym At badz oznacza grupe A o zna¬ czeniu podanym powyzej, badz reszte daja¬ ca sie przeksztalcic przez redukcje w grupe A, a R ma znaczenie podane powyzej, po czym jezeli A^ rózni sie od A, przeksztalca sie Ax w grupe A. - Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze: 3. Na ohlorowcodwuamine o wzorze Hal lub na jej sól z kwasami, w których to wzorach Hal oznacza atom chlorowca, a po¬ zostale symbole maja znaczenie podane wy¬ zej. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensuje sde amine HN (R)2 z pochodna fenotiazyny o wzorze: ^vyv\ VSvV z-k-z przy czym we wzorach tych Z oznacza resz¬ te estru zdolnego do reakcji (jak aitom chlo¬ rowca lub reszta estru siarkowego a bo sulfonowego), Z4 oznacza badz to samo co Z, badz grupe —,N (R)2, a pozostale symbole maja znaczenie podane wyzej. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazków, w których symbole R oznaczaja reszty alkilowe, stosuje sie znane metody alkilowania (na przyklad metylowanie fonaaldehydem i wodorem w obecnosci katalizatora) odpowiedniej aminy, w której co najmniej jeden z symboli R oznacza atom wodoru. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie odpowiedni amid. Lub CH-CH-J i A' i NlRl 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie redukcje pochodnej o wzo¬ rach:* — 5 —w obecnosci aminy NH(R)2, przy czym we wzorach tych T oznacza reszte CN lub CHO. 7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze przeprowadza sie cyklizacje po¬ chodnej o wzorze: (r)jj-a-h(r)2 w którym Hal oznacza atom chlorowca, ko¬ rzystnie w ro^puszczsLlniku rodzaju podsta¬ wionego amidu nizszego kwasu alifatyczne¬ go (jak formamid lub acetamid) w obecnosci srodka kondensujacego (np. wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego) i o ile to jest pozadane w obecnosci katalizatora ta¬ kiego jak sproszkowana miedz. 8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, stosowa¬ na do wytwarzania zwiazków w których Y oznacza atom sdairki, znamienna tym, ze przeprowadza sde cyklizacje dwufenyloamdny o wzorze: (R)2N-k-N(Rl za pomoca siarki w obecnoscd jodu. 9. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, stosowa¬ na do wytwarzania pochodnych w których Y oznacza reszte SO lub S02, znamienna tym, ze utlenia sie odpowiednie pochodne feno- tiazyny, w (których Y oznacza atom siarki. 10. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, stosowa¬ na do wytwarzania pochodnych w których Y oznacza atom siarki, znamienna tym, ze prowadzi sie redukcje odpowiednich po¬ chodnych w których Y oznacza-frate SO lubS02. 5^ Q\ Societe des U s i n e s \Ó4J^fci' 5n^c3-dlen< v es R h óin^c3-dl e n c Zastepca: imz. &&& Felkner, rzecznik patentowy RSW „Prasa" W-wa, Okopowa 58/72. gam. 95/A. Pap, druk, sait. ki. III 70 g. 100 egz. laiSLIOTEK Urzedu Patentowegp PL