Opublikowano dnia 1 sierpnia 1958 r....£Q4cJ» •'¦-¦¦-i ~-T£K Aj POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 41503 KI. 12 o, 25/02 Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne Przedsiebiorstwo Panstwowe1' Jelenia-Góra, Polska Sposób wytwarzania stilbestrolu Patent trwa od dnia 28 listopada 1957 *• Opisane dotychczas w literaturze swiatowej metody syntezy stilbestro¬ lu wymagaja-stosowania trudno dostepnych surowców i licznych dosc skompli¬ kowanych operacji /np. : E.C.Dodds, L.G-oldberg, W.Lawson, R.Robinson, Nature, 1938, 141, 247 - S.Kuwada, Y.Sasagawa, Chem.Zbl., 1940, II, 46 - S.Kuwada, Y.Sasagawa, M.Nisikawa, Chem.Zbl., 1941, II, 332 - A.L.Wilds, W.Biggestaff, J.Am.Chem.Soc., 1945, 68, 789 - M.S.Kharasch, Chem.Abstr;, 1946, 3235, Chem.Zbl., 1947, 76, Chem.Abstr., 1949, 1916 - K.Sisido, H.Nozaki, J.JUn.Chem.Soc. , 1948, 70, 776/.W przemysle szerokie zastosowanie znalazla metoda Dodds'a i wspólpra¬ cowników, bazujaca na aldehydzie anyzowym, jako surowcu wyjsciowym. Nowsze metody /E.Adler, G.J.Gie, H.von Euler, Chem.Zbl.,1947, 1681 - Hoffman - La Roche, Chem.Abstr. 1948, 3435 - S.Dongorozi, M.Cierja, Rev.Chim., 1955, U, 599/ zalecaja stosowanie jako surowca wyjsciowego do syntezy stilbestrolu p-hydroksypropiofenonu ze wzgledu jednak na trudnosci zwiazane z otrzymywa- z' Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspóltwórcami wynalazku sa inz. Józef Wajcht, mgr Feliks Gondorowicz i inz.Albert Stachowiakniem tego zwiazku /H.W.lrerkin, J.Chem.Soc., 1889, 55, 547 - Goldzweig, A.Kaiser, J.Prakt.Chem., 1891, 43, 86 - Cox, J.Am.Chem.Soc., 1927, 49, 1028 - Hartung, Munch, Miller, Crossley, J.Am.Chem.Soc., 1931, 53, 4149 - Auwers, Pbtz, Noll, Liebigs Ann.Chem., 1938, 535, 228 - N.P. Buu Hor, Rec.Trav.Chim. Pays-Bas, 1949, 68, 759 - Nakadzawa, Kusuda, J.Pharm.Soc.Japan, 1955, 75, 257/ nie znalazly one dotad praktycznie zastosowania przemyslowego.Sposób wedlug wynalazku umozliwia stosowanie p-hydroksypropiofenonu w skali przemyslowej do syntezy stilbetstrolu, dzieki prostej i wydajnej metodzie otrzymywania tego pólproduktu1. Stwierdzono, ze kondensacja kwasu propionowego z fenolem przebiega z wysoka wydajnoscia, jezeli jako czynnik kondensujacy zastosuje sie mieszanine tlenochlorku fosforu z bezwodnym chlorkiem cynkowym. Kondensacje prowadzi sie w temperaturze ponizej 60 C, najkorzystniej w temperaturze 55-60 C.Dalej stwierdzono, ze dzieki odpowiednio prowadzonej redukcji p-hydroksypropiofenonu mozna znacznie zwiekszyc wydajnosc koncowego produk¬ tu syntezy, a wiec stilbestrolu. Dotychczas p-hydroksypropiofenon redukowa¬ no przez stopniowe wprowadzanie amalgamatu sodowego do roztworu p-hydroksy¬ propiofenonu w lugu sodowym. Wedlug wynalazku p-hydroksypropiofenon roz¬ puszcza sie w okolo 2 normalnym lugu sodowym i wprowadza jednorazowo na amalgamat sodowy, po czym calosc miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. W wyniku redukcji powstaje 3,4-dwu-/p-oksyfenylo/-heksan-3,4- diol, który wedlug znanych sposobów syntezuje sie do stilbestrolu. Dalszy proces przebiega wiec nastepujaco: 3,4 dwu-/p-oksyfenylo/-hekean-3,4-diol oddziela sie od rteci, rozpuszcza w podwyzszonej temperaturze, wytraca ponownie za pomoca kwasu octowego, odsacza, przemywa i poddaje przegrupowa¬ niu pinakolinowemu przez ogrzewanie z mieszanina**kwasu octowego, bezwodnika kwasu octowego i kwasu siarkowego. Po oddestylowaniu kwasu octowego wytraca sie przez dodanie lodu dwuoctan 4,4-dwu-/p-oksyfenylo/-heksan-3-onu, który redukuje sie nastepnie sodem 1 alkoholem n-butylowym. Do mieszaniny reak¬ cyjnej wprowadza sie wode i oddestylowuje mieszanine butanolu z wóda.Z pozostalego alkalicznego roztworu wytraca sie 4,4-dwu-/p-oksyfenylo/- -heksan-301 przez zakwaszenie kwasem octowym. Produkt reakcji rozpuszcza sie w acetonie, odsacza od octanu sodowego i traktuje stezonym kwasem sol¬ nym. Zachodzi przy tym przegrupowanie retropinakollnowe i otrzymuje sie stilbestroi, który oddziela sie od produktów ubocznych przy uzyciu odwodnio¬ nego etanolu i krystalizuje z tegoz rozpuszczalnika otrzymujac produkt o wysokiej czystosci.Wedlug wynalazku produkty reakcji powstale w posrednich stadiach wytwarzania stilbestrolu nie musza byc wyodrebnione w postaci czystej.Zanieczyszczenie usuwa' sie ze stilbestrolu przez jego krystalizacje z od¬ wodnionego etanolu. - 2 -P r z y k l ad. 2500 ml kwasu propionowego, 3220 g czystego fenolu, 2500 ml tlenochlorku fosforu i 4740 g bezwodnego chlorku cynkowego ogrzewa sie w temperaturze 55 - 60°C, przy czym wydzielajacy sie chlorowodór zostaje zaabsorbowany przez wode. Reakcje przerywa sie przez wkroplenie 3 litrów " wody w temperaturze 70-80°C. Produkt reakcji wytraca sie przez wlanie mie¬ szaniny reakcyjnej do 20 litrów wody, a nastepnie przez.rozcienczenie calos¬ ci woda do objetosci 40 litrów. Po odsaczeniu, przemyciu woda do reakcji obojetnej, wysuszeniu i oczyszczeniu przez krystalizacje z metanolu, otrzy¬ muje sie 1600 - 1720 g p-hydroksypropipfenonu o temperaturze topnienia •147 - 150°C. 1660 g p-hydroksypropiofenonu rozpuszcza sie w roztworze 540 g wodoro¬ tlenku sodowego w 6680 ml wody destylowanej /roztwór 2-n-y./. Otrzymana mieszanine wlewa sie na rozdrobniony amalgamat sodowy,/ przygotowany z 580 g sodu i 12070 g rteci /i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nastepnie nie przerywajac mieszania, ogrzewa sie mieszanine reakcyj¬ na w ciagu 8 godzin do temperatury 60°-65°C. Zawiesine soli sodowej 3,4-dwu- /p-oksyfenylo/-heksan-3,4-diolu oddziela sie od rteci, ogrzewa do rozpusz¬ czenia i przez zakwaszenie roztworu do pH 5,0 - 5,5 za pomoca 1910 ml kwasu octowego wytraca sie wolny 3,4-dwu-/p-oksyfenylo/-heksan-3,4-diol, który odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 80-90 C. Otrzymuje sie 1440 - 1520 g 3,4-dwu-/p-oksyfenylo/-heksan-3,4-diolu o temperaturze top¬ nienia 170 - 210°C.Do 1480 g technicznego 3,4-dwu-/p-oksyfenylo/-heksan-3,4 diolu dodaje sie 6800 ml kwasu octowego i 2220 ml* bezwodnika kwasu octowego. Calosc ogrzewa sie do temperatury 118°C, po czym wkrapla sie w ciagu 25 minut mieszanine 30 ml stezonego kwasu siarkowego i 30 ml kwasu octowego.Nastepnie mieszaniec reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny, oddestylowuje 6800 ml kwasu octowego, dodaje do pozostalosci 13600 ml lodu i pozostawia do dnia nastepnego. Po tym czasie powstaly osad przemywa sie woda, saczy, znowu przemywa woda do reakcji obojetnej 1 suszy w temperatu¬ rze pokojowej. Otrzymuje sie 1620 - 1660"g dwuoctanu 4f4-4%u-/p-oksyfenylo/- -heksan-3-onu. 1640 g technicznego dwuoctanu 4,4-dwu*-/p-bksyfenyio/-heksan-3-onu i 16400 ml alkoholu n-butylowego ogrzewa sie do temperatury wrzenia roztwo- wu, po czym dodaje sie w ciagu 8 godzin 1230 g sodu, a nastepnie calosc ponownie ogrzewa w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie 24500 ml wody i oddestylowuje 26000 ml butanolu z woda. Pozostalosc zadaje sie 350 g wegla aktywowanego, a nastepnie saczy. Przesacz zakwasza sie do pH 5,0-5,5 przez dodanie okolo 3240 ml kwasu octowego. Po oziebieniu oddziela sie powstaly 4,4-dwu-/p-oksyfenylp/-heksan-3-01, przemywa woda i pozostawia do czesciowego wysuszenia w temperaturze pokojowej.Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 7000 ml acetonu, pozosta¬ wia w spokoju na okres 1/2 godziny i odsacza wydzielajacy sie osad. - 3Przesacz oziebia sie do temperatury 15°C i zadaje w ciagu 3 godzin miesza¬ jac, w temperaturze 15 -. 20°C, 10350 ml stezonego kwasu solnego. Calosc pozostawia sie w spokoju przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym czasie wytracony osad odsacza sie, przemywa woda do reakcji obojetnej i suszy w temperaturze 60 - 70°C. Otrzymuje sie okolo 770 g technicznego stilbestrolu. Produkt ten oczyszcza sie przez krystalizacje z odwodnionego alkoholu etylowego. Otrzymuje sie 420 - 660 g stilbestrolu o temperaturze topnienia 169 - 172°C. PL