PL31569B3 - Sposób wytwarzania pochodnych kwasów izoksazolokarbonowych o charakterze amidów - Google Patents

Description

Najdluzszy czas trwania patentu do 30 lipca 1951 Wedlug sposobu, opisanego w patencie Iowa, pozostale zas reszty stanowia reszty nr 23 617 i w patencie dodatkowym alkylowe lub wodór, w zdolne do podsta- nr 25 999, przez przemiane zwiazków wienia pochodne kwasowe, np. chlorki o wzorze ogólnym: kwasowe, i podstawianie tych zwiazków aminami drugorzedowymi otrzymuje sie fe amidy dwualkylowe lub aryloalkylowe | kwasów izoksazolokarbonowych, które wy- C kazuja cenne wlasciwosci lecznicze./ \. Obecnie znaleziono, ze równiez i amidy Ri—C C—Rs dwualkylowe i aryloalkylowe kwasów, w \ ft których grupa karboksylowa jest oddzie- O—N lona 0(j rdzenia izoksalowego jedna grupa lub kilkoma grupami metylenowymi, po- w którym jedna z reszt oznaczonych lite- siadaja wybitne dzialanie analeptyczne. rami Ri, R2 i Rs stanowi grupa karboksy- Dzialanie to jest znacznie silniejsze oddzialania zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug patentu nr 23 617, A wiec np. amid dwuetylowy kwasu 3,5-dwume- tyloizoksazolo-4-octowego wywiera juz w dawkach 0,5 mg/kg dzialanie na oddycha¬ nie zmorfinizowanego królika, podczas gdy smiertelna dawka dla myszy wynosi tylko 50 mg/kg.Z umieszczonej ponizej tabeli, w któ¬ rej D. 1. oznacza dozylna dawke smier¬ telna dla myszy w mg/kg, D, a. — naj¬ mniejsza dozylna dawke w mg/kg, wzbu¬ dzajaca oddech zmorfinizowanego królika, wynika, ze wzbudzajace oddech dzialanie /zwiazków wedlug wynalazku niniejszego jest silniejsze równiez w porównaniu z tym¬ ze dzialaniem zwiazków wytworzonych we¬ dlug patentu nr 25 999.Pochodne: Amid dwuetylowy Piperydyd Metyloanilid kwasu 3,5-dwumetylo- izoksazolo- 4-karbonowego D.l. 150 203 30 D.a. 5 10 1,5 kwasu 3,5-dwumetylo- izoksazolo- 4-octowego D.l. 50 150 4 D.a, 0,5 7 0,1 kwasu 3,5-dwumetylo- izoksazolo- 4-propionowego D.l. 300 250 — D.a. 2 3 — W celu wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku na aminy drugorzedowe dziala sie zdolnymi do reakcji pochodnymi, jak chlorkami, bromkami, bezwodnikami lub estrami kwasów izoksazolokarbonowych o wzorze ogólnym I C Ri-C // C-Rs O-N w których jedna z reszt oznaczonych lite¬ rami Ri, i?2, Ra stanowi grupa karboksy¬ lowa, zwiazana jedna grupa lub kilkoma grupami metylenowymi z rdzeniem izoksa- zolowym, a pozostale reszty stanowia gru¬ py metylowe lub atomy wodoru.Zwiazki otrzymywane wedlug wyna¬ lazku niniejszego moga znalezc zastosowa¬ nie jako srodki lecznicze.Przyklad I. Do 17,3 czesci wagowych chlorku kwasu 3,5-dwumetyloizoksazolo- 4-oetowego dodaje sie mieszajac w ciagu kilku godzin 40 czesci wagowych benzenu, 7,8 czesci wagowych dwuetyloaminy i 20 czesci wagowych 20%-owego lugu sodowe¬ go utrzymujac temperature mieszaniny po¬ nizej + 10° C przez chlodzenie mieszanina oziebiajaca. Po przereagowaniu calosci, które powoduje zanik zapachu chlorku wy¬ zej wymienionego kwasu, wprowadza sie jeszcze 20 czesci wagowych 30%-owego lugu sodowego, oddziela roztwór benzeno¬ wy, suszy go za pomoca jednej czesci wa¬ gowej weglanu potasu, przesacza i odpa¬ rowuje. Pozostalosc destyluje sie pod ci¬ snieniem 12 mm Hg. W temperaturze 180° C oddestylowuje sie amid dwuetylo- — 2 —wy kwasu 3,5-dwumetyloizoksazolo-4'-octo¬ wego o wzorze C2H5 / CH2-CON I \ C C2ff5 cm-c c-cm % // 0-N w postaci bezbarwnego oleju, który po pewnym czasie krzepnie. Punkt topnienia otrzymanego zwiazku wynosi 59° C.Przyklad IL Do eterowego roztworu 90 czesci wagowych dwumetyloaminy do¬ daje sie 17,3 czesci wagowych chlorku kwa¬ su 3,5 - dwumetyloizoksazolo- 4 -octowego.P ile nie tworzy sie juz osadu, wstrzasa sie mieszanine z 15 cm3 30°/o-owego lugu sodowego, oddziela warstwe eterowa i su¬ szy ja stalym wodorotlenkiem potasu. Po odparowaniu eteru pozostaje jako staly .zwiazek dwumetyloamid kwasu 3,5-dwu- metyloizoksazolo-4-octowego.Zwiazek ten krystalizuje sie z eteru lub z estru octowego z dodatkiem niewielkiej ilosci eteru naftowego i topi sie wtedy w temperaturze 70° C.Przyklad IIL Do roztworu 17 czesci wagowych piperydyny w 100 czesciach wa¬ gowych benzenu dodaje sie chlodzac roz¬ twór 17,3 czesci wagowych chlorku kwasu 3,5-dwnmetyloizoksazolo-4-octowego w 50 czesciach wagowych benzenu. Wydziela sie przy tym chlorowodorek piperydyny. Roz¬ twór benzenowy przesacza sie i wstrzasa w celu oczyszczenia z 30%-owym lugiem sodowym. Nastepnie odparowuje sie ben¬ zen niemal calkowicie i do zimnego roztwo¬ ru dodaje eteru naftowego tak wolno, ze wydziela sie piperydyd kwasu 3,5-dwu- metyloizoksazolo-4-octowego w kryszta¬ lach w postaci bialych igiel o punkcie top¬ nienia 82° C.Przyklad IV. 18,3 czesci wagowych estru etylowego kwasu 3,5-dwumetylo- izoksazolo-4-octowego ogrzewa sie z 10,7 czesci wagowych metyloaniliny do tempe¬ ratury 160° C w ciagu 8 godzin w atmosfe¬ rze azotu. Mieszanine reakcyjna wstrzasa sie z zakwaszonym eterem, roztwór etero¬ wy przemywa mala iloscia wody, suszy chlorkiem wapnia i odparowuje. Pozosta¬ losc destyluje sie pod cisnieniem 13 mg Hg w temperaturze 190 — 200° C, przy czym oddestylowuje sie jasny, lepki olej. Roz¬ puszcza sie go w malej ilosci absolutnego eteru i powoli zadaje eterem naftowym, wskutek czego krystalizuja grube pryzmaty o punkcie topnienia 63 — 65° C. Kryszta¬ ly te rozpuszczaja sie nieznacznie w wo¬ dzie, natomiast sa latwo rozpuszczalne w alkoholu, benzenie i eterze.Przyklad V. Do roztworu 15,6 czesci wagowych dwuetyloaminy w 40 czesciach wagowych benzenu dodaje sie 18,7 czesci wagowych chlorku kwasu 3,5-dwumetylo- izoksazolo-4-propionowego i utrzymuje sie temperature mieszaniny reakcyjnej w cia¬ gu 2 godzin = 50° C. Wytworzony chlo¬ rowodorek dwuetyloaminy odsacza sie na ssawce, a roztwór benzenowy wstrzasa raz jeden z 35°/o-owym roztworem chlorku wapnia i odparowuje. Pozostalosc desty¬ luje sie w prózni. Otrzymuje sie dwuetylo- amid kwasu 3,5-dwumetyloizoksazolo-4- propionowego w postaci zóltego gestego oleju o punkcie wrzenia 140 — 145° C.Olej ten, pozostawiony w spokoju, krzep¬ nie i wtedy topi sie w temperaturze 48 — 50° C.Przyklad VI. 11,4 czesci wagowych kwasu 3,5-dwumetyloizoksazolo-4-octowego zadaje sie 33 czesciami wagowymi chlorku tionylu i utrzymuje w ciagu 4 godzin w temperaturze 40° C. Nadmiar chlorku tio¬ nylu oddestylowuje sie w prózni i odpedza resztki tegoz przez dodawanie i oddesty- lowywanie toluenu. Pozostaly chlorek kwasowy rozpuszcza sie w 50 czesciach — 3 —wagowych benzenu i dodaje do roztworu 14,5 czesci wagowych metyloaniliny w 50 czesciach wagowych benzenu. W ciagu 1/2 godziny utrzymuje sie jeszcze miesza¬ nine w temperaturze 60° C, przy czym wy¬ dziela sie gruby osad chlorowodorku me¬ tyloaniliny. Osad ten odsacza sie na ssaw- ce. Przesacz przemywa sie dwukrotnie na¬ syconym roztworem soli kuchennej i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w malej ilosci absolutnego ete¬ ru i dodaje eteru naftowego w takiej ilosci, by nie powstalo trwale zmetnienie. Po za¬ szczepieniu wydzielaja sie dobrze uksztal¬ towane krysztaly. Krystalizuje sie je po¬ nownie z malej ilosci absolutnego alkoholu.Otrzymuje sie piekne bezbarwne pryzmaty o punkcie topnienia 63 — 65° C.Przyklad VII. Miesza sie 183 czesci wagowe estru metylowego kwasu 3,5-dwu- metyloizoksazolo -4- propionowego z 170 czesciami wagowymi piperydyny i ogrzewa w ciagu 14 godzin na wrzacej kapieli wod¬ nej. Ochlodzony roztwór wlewa sie do 470 czesci objetosciowych trójnormalnego kwasu solnego. W krótkim czasie ciecz krzepnie na mase krystaliczna. Osad od¬ sacza sie na ssawce i krystalizuje go z estru octowego. Piperydyd kwasu 3,5-dwu- metyloizoksazolo - 4 - propionowego tworzy delikatne igly o punkcie topnienia 111° C, Jest on dosc slabo rozpuszczalny w wo¬ dzie i w eterze, a latwo rozpuszczalny w alkoholu.Przyklad VIII. Miesza sie w autokla¬ wie 183 czesci wagowe estru metylowego kwasu dwumetyloizoksazolopropionowego z 55 czesciami wagowymi dwuetyloaminy i utrzymuje mieszanine w ciagu 24 godzin w temperaturze 100° C. Z przezroczystego roztworu destyluje sie nadmiar dwuetylo¬ aminy, a pozostalosc rozpuszcza sie w ete¬ rze butylowym, przemywa rozcienczonym kwasem i steza. Po zaszczepieniu krysta¬ lizuje dwuetyloamid kwasu 3,5-dwumetylo- izoksazolo-4-propionowego.Przyklad IX. Gotuje sie 20 czesci wa¬ gowych , estru metylowego kwasu fi-{3,5- sciami wagowymi piperydyny w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie alkohol metylowy i nad¬ miar piperydyny mozliwie calkowicie, a po¬ zostalosc destyluje sie pod cisnieniem 12 mm Hg w temperaturze 210 — 215° C, przy czym destyluje zólty olej. Piperydyd kwasu /? - dwumetyloizoksazolomaslowego rozpuszcza sie nieznacznie w wodzie, ete¬ rze naftowym i w eterze, natomiast jest latwo rozpuszczalny w alkoholu. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe. Sposób wytwarzania-pochodnych kwa¬ sów izoksazolokarbonowych o charakterze amidów, wedlug patentu nr 23 617, zna¬ mienny tym, ze na aminy drugorzedowe dziala sie zwiazkami o wzorze R2 I C Ri-C C—Rs \ // O-N w którym jedna z reszt oznaczonych lite- rami Ri, R2 i Rs stanowi grupa karboksy¬ lowa, oddzielona od rdzenia izoksalowego jedna grupa lub kilkoma grupami metyle¬ nowymi, pozostale zas reszty stanowia re¬ szty metylowe lub wodór. F. Hoffmann-La Roche & C o* Akt ienges el 1 s cihaf t Zastepca: inz. Cz. Raczynski rzecznik patentowy Staatsdruckerei Warschau — Nr. 12219/43. PL