PL245284B1 - Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichloroctowego oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichloroctowego oraz sposób ich otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL245284B1 PL245284B1 PL441126A PL44112622A PL245284B1 PL 245284 B1 PL245284 B1 PL 245284B1 PL 441126 A PL441126 A PL 441126A PL 44112622 A PL44112622 A PL 44112622A PL 245284 B1 PL245284 B1 PL 245284B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvent
- synthesis
- distilled
- Prior art date
Links
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 10
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 2-((5-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy)-2-oxoethyl dichloroacetate Chemical compound 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- XPKDPAZHNXWUMF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(hydroxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O XPKDPAZHNXWUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080263 sodium dichloroacetate Drugs 0.000 description 3
- LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl LUPNKHXLFSSUGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichlorooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza przynajmniej jedną grupę metylenową, korzystnie n oznacza 1-5 grup metylenowych oraz sposób ich otrzymywania, który polega na reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 prowadzonej wobec aminy alifatycznej w rozpuszczalniku aprotonowym, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 4, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku aprotonowym w reakcji ze związkiem o wzorze 5, prowadzonej w obecności jodku sodu daje związek o wzorze ogólnym 1.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichlorooctowego, związki o potencjalnym działaniu przeciwnowotworym oraz sposób ich otrzymywania.
W stanie techniki znane są sposoby otrzymywania koniugatów 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)uracylu w reakcji z różnymi związkami biologicznie czynnymi jak np.: floretyna (Chang C.-K., Chiu P.-F., Yang H.-Y., Juang Y.-P., Lai Y.-H., Lin T.-S., Hsu L.-C, Yu L.C.-H., Liang P.-H. J. Med. Chem. 2021, 64, 4450), biotyna (Das S., Thakur Η. K., Kunnumakkara A. B., Kundu L. M. ChemistrySelect 2021, 6, 3256), w tym również ze związkami o działaniu przeciwnowotworowym jak np. cytarabina (Menger F. M., Rourk M. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 9083) czy osoplatyna (Zhang R., Song X.-Q., Liu R.-P., Ma Z.-Y., Xu J.-Y. J. Med. Chem. 2019, 62, 4543).
W literaturze znane jest również zastosowanie pochodnych kwasu dichlorooctowego jako związków o działaniu przeciwnowotworowym (Kankotia S., Stacpoole P. W. Biochimica et Biophisica Acta 2014, 617; Bazanova D.R, Maximova N. A., Seliverstova M. Yu., Zefirova N. A., Sosonyuka S. E., Lozinskaya N. A. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57,1834).
Do tej pory zsyntezowano kilka pochodnych kwasu dichloroocowego o potwierdzonym działaniu przeciwnowotworowym (James M. O., Jahn S. C, Smeltz M. G., Hu Z., Stacpoole P. I/IZ Pharmacology & Therapeutics 2017,770,166). Jednakże do chwili obecnej, w literaturze chemicznej nie ma danych na temat syntezy koniugatów 5-fluorouracylu i pochodnych kwasu dichlorooctowego.
Istnieje zatem potrzeba opracowania właściwej metody syntezy koniugatów 5-fluorouracylu i kwasu dichlorooctowego, zwłaszcza umożliwiającej syntezę selektywną tych związków, która będzie powtarzalna i przeprowadzana za pomocą standardowych odczynników chemicznych.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichlorooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, można selektywnie, łatwo i wydajnie otrzymać w reakcji związku o wzorze 2 (Liu Z., Fullwood N., S. Rimer S., Journal of Materials Chemistry, 2010, 10, 1777), ze związkiem o wzorze 3 prowadzonej wobec aminy alifatycznej w rozpuszczalniku aprotonowym, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 4, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku aprotonowym w reakcji ze związkiem o wzorze 5, prowadzonej w obecności jodku sodu daje związek o wzorze ogólnym 1.
o
wzóf 1
Przedmiotem wynalazku są więc koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichlorooctowego o wzorze 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych
oraz sposób ich otrzymywania charakteryzujący się tym, że obejmuje kolejne etapy syntezy, gdzie: - w etapie pierwszym związek o wzorze 2
PL 245284 Β1
O
OH Wzór 2 poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej ze związkiem o wzorze 3,
Wzór 3 w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych;
X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym reakcję prowadzi się w obecności aminy alifatycznej w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze 0°C, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, obmywając frakcję organiczną kolejno wodą, 1% HCI, solanką, następnie warstwę organiczną suszy się, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, otrzymując związek o wzorze 4,
- w etapie drugim związek o wzorze 4
gdzie:
n oznacza 1-5 grup metylenowych; X oznacza atom chloru lub bromu, rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, i poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5 w obecności jodku sodu,
Cl ci-V0Na o Wzór 5 po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez warstwę celitu z dodatkiem węgla aktywnego, a przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość, którą po rozpuszczeniu w octanie etylu i odmyciu frakcji organicznej kolejno wodą, 1% HCI, solanką, suszy się, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 60%.
W sposobie według wynalazku jako aminę alifatyczną korzystnie stosuje się trietyloaminę. Natomiast jako rozpuszczalnik do reakcji w pierwszym etapie syntezy, korzystnie stosuje się acetonitryl. Z kolei jako rozpuszczalnik do reakcji w drugim etapie syntezy, korzystnie stosuje się aceton z dodatkiem DMF.
Korzystnie, sposób według wynalazku prowadzi się w obecności równomolowych ilości związków 2 do 5 lub w obecności nadmiaru molowego związku 2 do związku 3 albo związku 4 do związku 5, przy czym nadmiar związków 2 lub 4 nie przekracza 30% mol.
Wynalazek ilustruje następujący przykład wykonania.
Przykład 1
Sposób otrzymywania dichlorooctanu 2-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)metoksy)-2-oksoetylu
Dichlorooctan sodu otrzymano w reakcji kwasu dichlorooctowego (1,92 g, 14,9 mmol) rozpuszczonego w mieszaninie THF-H2O (4 ml-4 ml) z wodorowęglanem sodu (1,25 g, 14,9 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 30 min. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, do otrzymanej pozostałości dodano toluen (10 ml), mieszano 2 min i ponownie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej. Czynność powtórzono trzykrotnie. Otrzymany biały osad pozostawiono w eksykatorze do wysuszenia w obecności P2O5 (2,24 g wyd. ilościowa).
2-chlorooctan (5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)metylu otrzymano w reakcji 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)pirymidyn-2,4(1 H ,3 H)dionu (1,05 g) rozpuszczonego w suchym acetonitrylu (24 ml) schłodzonego do temperatury 0°C z chlorkiem chloroacetalu (1,09 g, 9,7 mmol) w obecności trietyloaminy (1,35 g, 9,7 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze 0°C przez 1 godz., a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (80 ml) i przemyto kolejno: wodą (40 ml), 1% HCI (40 ml) i solanką (40 ml). Po wysuszeniu frakcji organicznej siarczanem magnezu i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, suchą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (chloroform-octan etylu; 95 : 5, v/v), otrzymując bezbarwny olej (1,32 g, 69%). 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5h (ppm): 12.01 (1H, bs), 8.3 (1H, d, J = 7.0 Hz), 5.56 (2H, s), 4.45 (2H, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 167.07, 157.41 (d, J = 26 Hz), 149.22, 139.49 (d, J = 230 Hz), 129.38 (d, J = 34 Hz), 71.54, 40.96; ESI-MS (m/z): obliczono dla O7H7OIFN2O4 [M+H]+ 237.0073, wyznaczono 237.0073.
Do roztworu 2-chlorooctanu (5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H)-ylo)metylu (143 mg, 0,60 mmol) w bezwodnym acetonie (4 ml) i dimetyloformamidzie (0,2 ml) dodano dichlorooctan sodu (91 mg, 0,60 mmol) i jodek sodu (18 mg, 0,12 mmol). Reakcję prowadzono w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej przez trzy dni. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i dodano węgiel aktywny (50 mg). Całość mieszano przez 15 min., a następnie przesączono przez Celit, oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton, 4 : 1, v/v), otrzymując bezbarwne ciało amorficzne (153 mg, 74%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 12.02 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.04 (1H, s), 5.70 (2H, s), 4.98 (2H, s); 13C NMR (125 MHz, ODOI3) δ (ppm): 166.32, 164.18, 157.40 (d, J = 26 Hz), 149.18, 139.52 (d, J = 230 Hz), 129.52 (d, J = 34 Hz), 71.17, 64.35, 62.55; ESI-MS (m/z): obliczone dla CgH8Cl2FN2O6 [M+H]+ 328.9737, wyznaczone 328.9738.
Przykład 2
Sposób otrzymywania 6-(2,2-dichloroacetoksy)heksanianu (5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)metylu
6-bromoheksanian (5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2 H)-ylo)metylu otrzymano w reakcji 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)pirymidyn-2,4(1 H ,3 H)dionu (2,32 g) rozpuszczonego w suchym acetonitrylu (25 ml) schłodzonego do temperatury 0°C z chlorkiem 6-bromoheksanoilu (2,22 g, 14,5 mmol) w obecności trietyloaminy (2,43 g, 14,5 mmol). Reakcję prowadzono w temperaturze 0°C przez 30 min., a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 ml) i przemyto kolejno: wodą (50 ml), 1% HCI (50 ml) i solanką (50 ml). Po wysuszeniu frakcji organicznej siarczanem magnezu i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, suchą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-octan etylu; 10 : 1,3 : 1, v/v), otrzymując biały osad (2,78 g, 50%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 9.70 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.64 (2H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.0 Hz); 2.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.88-1.83 (2H, m), 1.69-1.63 (2H, m), 1.50-1.43 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 173.68, 157.18 (d, J = 27 Hz), 149.56, 140.31 (d, J = 239 Hz), 128.67 (d, J = 34 Hz), 69.81, 33.48, 32.30, 27.54, 23.74; ESI-MS (m/z): obliczono dla ΟιιΗι5ΒγΡΝ2Ο4 [M+H]+ 337.0194, wyznaczono 337.0195.
Do roztworu 6-bromoheksanianu (5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)metylu (121 mg, 0,36 mmol) w bezwodnym acetonie (2 ml) i dimetyloformamidzie (0,2 ml) dodano dichlorooctan sodu (66 mg, 0,43 mmol) i jodek sodu (18 mg, 0,12 mmol). Reakcję prowadzono w atmosferze argonu, w temperaturze 50°C przez pięć dni. Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (dichlorometan-octan etylu, 100 : 1, v/v), otrzymując bezbarwny olej (93 mg, 67%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 9.04 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.95 (1H, s), 5.64 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.38-2.40 (4H, m), 1.38-1.50 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, ODOI3) δ (ppm): 173.59, 164.67, 157.21 (d, J = 26 Hz), 149.57, 140.30 (d, J = 239 Hz),
PL 245284 Β1
128.65 (d, J = 34 Hz), 69.87, 67.28, 64.41, 33.62, 27.97, 25.17, 24.04; ESI-MS (m/z): obliczone dla C13H16CI2FN2O6 [M+H]+ 385.0363, wyznaczone 385.0364.
Claims (6)
1. Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichlorooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych
2. Sposób otrzymywania koniugatów 5-fluorouracylu i kwasu dichlorooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych
znamienny tym, że obejmuje kolejne etapy syntezy, gdzie: - w etapie pierwszym związek o wzorze 2
Wzór 2 poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej ze związkiem o wzorze 3,
O
Wzór 3 w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych; X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym reakcję prowadzi się w obecności aminy alifatycznej w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w atmosferze gazu obojętnego, w temperaturze 0°C, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, obmywając frakcję organiczną kolejno wodą, 1% HCI, solanką, następnie warstwę organiczną suszy się, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, otrzymując związek o wzorze 4,
PL 245284 Β1
- w etapie drugim związek o wzorze 4,
w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych; X oznacza atom chloru lub bromu, rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, i poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5 w obecności jodku sodu,
Wzór 5 po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez warstwę celitu z dodatkiem węgla aktywnego, a przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość, którą po rozpuszczeniu w octanie etylu i odmyciu frakcji organicznej kolejno wodą, 1% HCI, solanką, suszy się, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 60%.
3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że aminą alifatyczną jest trietyloamina.
4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem polarnym aprotonowym w pierwszym etapie syntezy jest acetonitryl.
5. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem polarnym aprotonowym w drugim etapie syntezy jest aceton z dodatkiem DMF.
6. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 2-5, znamienny tym, że syntezę prowadzi się w obecności równomolowych ilości związków 2 do 5 lub syntezę prowadzi się w obecności nadmiaru molowego związku 2 do związku 3 albo związku 4 do związku 5, przy czym nadmiar związków 2 lub 4 nie przekracza 30% mol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL441126A PL245284B1 (pl) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichloroctowego oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL441126A PL245284B1 (pl) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichloroctowego oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL441126A1 PL441126A1 (pl) | 2023-11-13 |
| PL245284B1 true PL245284B1 (pl) | 2024-06-17 |
Family
ID=88789791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL441126A PL245284B1 (pl) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichloroctowego oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL245284B1 (pl) |
-
2022
- 2022-05-09 PL PL441126A patent/PL245284B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL441126A1 (pl) | 2023-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7597812B2 (ja) | グルホシネートの調製方法 | |
| DK144525B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenpyrimid-2-oner eller salte deraf | |
| JP3771566B2 (ja) | １−オキサセファロスポリン−７α−メトキシ−３−クロルメチル誘導体の製法 | |
| Lukáč et al. | Novel nucleotide analogues bearing (1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) phosphonic acid moiety as inhibitors of Plasmodium and human 6-oxopurine phosphoribosyltransferases | |
| HU222118B1 (hu) | 2',3'-Didehidro-3'-dezoxitimidin előállításánál alkalmazott 2'-halogén-3'-szulfonát-köztitermékek | |
| PL245284B1 (pl) | Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichloroctowego oraz sposób ich otrzymywania | |
| US11407779B1 (en) | Process for the preparation of molnupiravir | |
| JP2939129B2 (ja) | セファロスポリンの合成における中間体 | |
| JP7475056B2 (ja) | 光応答性ヌクレオチドアナログの製造方法 | |
| Saksena et al. | Stereoselective Grignard additions to N-formyl hydrazone: a concise synthesis of NoxafilR side chain and a synthesis of NoxafilR | |
| JP3018185B1 (ja) | キナゾリン誘導体又はその塩の製造方法 | |
| JP2003012690A (ja) | 置換イミダゾール誘導体又は置換ベンズイミダゾール誘導体を用いたヌクレオチドの製造法 | |
| KR100899325B1 (ko) | 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의제조 방법 | |
| JPH0931092A (ja) | ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 | |
| WO2017109524A1 (en) | Method and intermediate for the production of baricitinib | |
| JP2010077089A (ja) | ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法 | |
| US20050272706A1 (en) | Process for the preparation of sodium fosphenytoin | |
| JPH10130244A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
| HU231374B1 (hu) | Eljárás BOC-Linagliptin előállítására | |
| US7375233B2 (en) | Process for the preparation of zonisamide and the intermediates thereof | |
| Pochat et al. | Synthesis and experimental anti-tumor activities of 6-alkyl (or aryl) thio 5-deazapteridines | |
| CN120112512A (zh) | 制备(z)-3-(2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈的方法 | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| US7741473B2 (en) | Process for the preparation of 4,6-disubstituted-tetrahydro-furo, thieno, pyrrolo and cyclopenta-[3,4][1,3]dioxoles | |
| JP2023111379A (ja) | アザヌクレオシド前駆体等の製造方法 |