JP2023111379A - アザヌクレオシド前駆体等の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】より簡便に、N-α位に水酸基が導入されたアザヌクレオシド前駆体を製造する方法を提供すること。【解決手段】下記式(A)で表される化合物を、支持電解質及び水の存在下、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒及びニトロ系溶媒からなる群より選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で電解酸化することによって、前記式(A)で表される化合物のN-α位をヒドロキシル化する、下記式(A’)で表される化合物の製造方法。JPEG2023111379000009.jpg36149[式中、R1は、-CH2OPG4基又はアルコキシカルボニル基を示し、R2は、-OPG2基又はHを示し、R3は、-OPG3基又はHを示し、PG1はアミノ基の保護基を示し、PG2、PG3及びPG4は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を示す。]【選択図】なし
Description
本発明は、アザヌクレオシド前駆体等の製造方法に関する。
近年、創薬研究が従来の低分子医薬ならびに抗体を用いるバイオ医薬から「中分子」医薬へと大きくシフトしている。中分子医薬の中核をなす化合物群はペプチドならびに核酸であり、化学合成に関する注目も急速に高まっている。特に、核酸およびその類縁体を用いる核酸医薬では、従来の低分子医薬や抗体医薬では治療が難しかった疾病を根治する可能性を秘めた次世代の医薬品候補であり、大きな注目を集めている。天然型のオリゴヌクレオチド(核酸)自体も医薬品として使用することが可能であるが、消化酵素に対する耐性がなく、生体内ですぐに分解されてしまうという欠点がある。
そこでこれまで、天然型のオリゴヌクレオチド及びヌクレオシドに何らかの化学修飾を加えた様々な核酸アナログが設計・合成されてきた。ホスホジエステル結合の一つの酸素原子を硫黄で置換したものや、リボース部位をモルホリノ骨格で置き換えたものが報告されており、広く研究開発が進められている。中でも、リボース骨格の酸素原子を窒素原子で置換したアザヌクレオシドは、化学構造としては天然型に極めて近いために毒性が低いにも関わらず、消化酵素に対する耐性を獲得することが報告されており、極めて有力なものの一つに位置付けられている(アザヌクレオシド等の構造については、下記化1の化学式参照)。加えて、アザヌクレオシドではモノマーユニットにも関わらずT細胞白血病リンパ腫に対する治療効果が期待されるフォロデシンや、抗エボラウイルス薬として期待されるガリデシビルなどがすでに報告されており、次世代の医薬品候補化合物として大きな関心を集めている。
しかしながら、これらのアザヌクレオシド類はモノマーユニットであってもその化学合成に20~30段階のステップが必要であり,その総収率は1%程度に留まってしまうものも多く、医薬品としての製造時間やコスト面に大きな課題を抱えている。それ以前に、ラボレベルでの活性試験に必要な量を供給することでさえ、極めて困難であることが実情である。
これに対して本発明者等は、非特許文献1において、市販のプロリノールから容易に合成可能な原料を用いて、カルボン酸添加剤及び支持電解質の存在下電解酸化を行い、N-α位にカルボン酸由来の置換基を導入することにより、アザヌクレオシド前駆体を製造する方法を提案している。
K. Okamoto et al. Chem. Eur. J. 2018, 24, 17902-17905.
ところで、医薬品の中間体等としての利便性を考慮すると、N-α位に導入される基は水酸基であることが好ましい。水酸基は後続反応によって様々な化学修飾が可能であるため、N-α位に水酸基が導入されたアザヌクレオシド前駆体は、容易に多様なアザヌクレオシドへと変換することができる。
この点、非特許文献1には、プロリノール由来の原料を用いて、トリフルオロ酢酸の存在下電解酸化を行い、N-α位にトリフルオロ酢酸由来のトリフルオロアセチル基を導入した後に、電解酸化を停止した上で飽和食塩水でワークアップすることで、N-α位に水酸基を導入する方法が開示されている。しかし、当該方法は、ワークアップに時間がかかる点、比較的高価なトリフルオロ酢酸を用いている点等で改善の余地があり、より簡便な方法が望まれている。
そこで本発明は、より簡便に、N-α位に水酸基が導入されたアザヌクレオシド前駆体を製造する方法を提供することを目的とする。
上記事情に鑑み、本発明は、下記式(A)で表される化合物を、支持電解質及び水の存在下、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒及びニトロ系溶媒からなる群より選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で電解酸化することによって、式(A)で表される化合物のN-α位をヒドロキシル化する、下記式(A’)で表される化合物の製造方法を提供する。
[式中、R1は、-CH2OPG4基又はアルコキシカルボニル基を示し、R2は、-OPG2基又は水素原子を示し、R3は、-OPG3基又は水素原子を示し、PG1はアミノ基の保護基を示し、PG2、PG3及びPG4は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を示す。]
[式中、R1は、-CH2OPG4基又はアルコキシカルボニル基を示し、R2は、-OPG2基又は水素原子を示し、R3は、-OPG3基又は水素原子を示し、PG1はアミノ基の保護基を示し、PG2、PG3及びPG4は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を示す。]
かかる製造方法によれば、安価な水を求核剤として用いることができるとともに、N-α位に水酸基が導入されたアザヌクレオシド前駆体を、非特許文献1に記載されたような二段階の反応ではなく、一段階の反応で簡便に製造することができ、収量の増大を図ることができる。
従来、水を反応剤として用いた電解酸化反応は極めて困難であると考えられていた。具体的には、水自身が容易に酸化されてしまう物質であるため、水が共存する条件においては、水よりも酸化されにくい化合物を電解酸化することは不可能であると考えられていた。このため、非特許文献1に記載された製造方法では、水が共存しない条件で電解酸化を行い、次に電解酸化を停止した上で、飽和食塩水を加えて反応を行っていた。これに対して本発明者等は、驚くべきことに、本反応系においては水の存在下でも式(A)で表される化合物の電解酸化が進行してイミニウムカチオンが生成し、これに水が求核剤として作用することで、N-α位がヒドロキシル化された式(A’)で表される化合物が得られることを見出した。
上記有機溶媒は、反応性向上等の観点から、ニトリル系溶媒を含むことが好ましい。
上記支持電解質は、収率向上等の観点から、リチウム塩又はアンモニウム塩を含むことが好ましい。
また、本発明は、ピロリジン環を有する化合物を、支持電解質及び水の存在下、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒及びニトロ系溶媒からなる群より選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で電解酸化することによる、前記ピロリジン環を有する化合物のN-α位をヒドロキシル化する方法を提供する。N-α位がヒドロキシル化されたピロリジン環を有する化合物は、医薬の中間体等として有用であり得る。
従来、ピロリジン環を有する化合物のN-α位をヒドロキシル化する方法の報告例がいくつかあるが、レアメタルや過酷な反応条件が必須となるものや、爆発性の試薬を用いるものに限られていた。さらに、適用可能な基質も限られており、反応のスケールアップも困難であった。これに対して、本発明の方法によれば、N-α位がヒドロキシル化されたピロリジン環を有する化合物を、簡便且つ大規模で製造することができる。
本発明によれば、より簡便に、N-α位に水酸基が導入されたアザヌクレオシド前駆体やN-α位がヒドロキシル化されたピロリジン環を有する化合物を製造することができるとともに、一段階で連続的に反応を行うことができるため、収量の増大を図ることができる。
本実施形態の方法においては、ピロリジン環を有する化合物を、支持電解質及び水の存在下、有機溶媒中で電解酸化することによって、ピロリジン環を有する化合物のN-α位をヒドロキシル化する。
ピロリジン環を有する化合物は、電解酸化によりイミニウムカチオンを生成するものであればよく、イミニウムカチオンの生成を阻害するような置換基を有する場合には、適宜保護基で保護された化合物を用いることができる。例えば、ピロリジン環中の窒素原子は、アミノ基の保護基で保護することができ、その他の水酸基やアミノ基等の反応性基を有する場合には、それぞれを保護基で保護することができる。
ピロリジン環を有する化合物は、下記式(A)で表される化合物であると好ましい。これにより、N-α位に水酸基が導入されたアザヌクレオシド前駆体である下記式(A’)で表される化合物を製造することができる。
[式中、R1は、-CH2OPG4基又はアルコキシカルボニル基を示し、R2は、-OPG2基又は水素原子を示し、R3は、-OPG3基又は水素原子を示し、PG1はアミノ基の保護基を示し、PG2、PG3及びPG4は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を示す。]
[式中、R1は、-CH2OPG4基又はアルコキシカルボニル基を示し、R2は、-OPG2基又は水素原子を示し、R3は、-OPG3基又は水素原子を示し、PG1はアミノ基の保護基を示し、PG2、PG3及びPG4は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を示す。]
上記アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
上記「アミノ基の保護基」としては、アミノ基の保護基として従来公知のものを適宜使用することができる。その具体例としては、アセチル基(Ac基)、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、tert-ブトキシカルボニル基(Boc基)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz基)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Moc基(Fmoc基))、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、p-トルエンスルホニル基、o-ニトロベンゼンスルホニル基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基が挙げられる。
上記「水酸基の保護基」としては、水酸基の保護基として従来公知のものを適宜使用することができる。その具体例としては、アルキル基(例えば、メチル基、エチル基、t-ブチル基等)、アリールアルキル基(例えば、ベンジル基等)、p-アルコキシアリールアルキル基(例えば、p-メトキシベンジル基等)、アルコキシアルキル基(例えば、メトキシメチル基)、2-テトラヒドロピラニル基、アシル基(例えば、アセチル基(Ac基)、ピバロイル基、ベンゾイル基等)、シリル系保護基(例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基等)等が挙げられる。
上記式(A)で表される化合物は、市販のプロリノールから、従来公知の方法で製造することができる。その方法としては、例えば、非特許文献1のSupporting Informationに記載の方法が挙げられる。
有機溶媒に対するピロリジン環を有する化合物、好ましくは上記式(A)で表される化合物の濃度は、例えば、0.001~0.05mol/L又は0.005~0.02mol/Lとすることができる。
上記支持電解質としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、過塩素酸リチウム(LiClO4)、硝酸リチウム、硫酸リチウム、ホウフッ化リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム(LiOTf),リチウムビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(LiTFSI),リチウムビス(フルオロスルホニル)イミド(LiFSI)等のリチウム塩、塩化ナトリウム等のリチウム塩;臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等のナトリウム塩;塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム等のカリウム塩;テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム(Bu4NClO4),テトラブチルアンモニウムヘキサフルオロホスファート(Bu4NPF6),テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート等のアンモニウム塩等があげられる。これらは1種を単独で用いても、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記支持電解質は、収率向上等の観点から、リチウム塩又はアンモニウム塩であると好ましく、リチウム塩であるとより好ましい。また、上記支持電解質は、同様の観点から、過塩素酸塩であると好ましく、過塩素酸リチウム又は過塩素酸テトラブチルアンモニウムであるとより好ましい。
有機溶媒に対する支持電解質の濃度は、例えば、0.01~0.5mol/L又は0.05~0.2mol/Lとすることができる。
有機溶媒に対する水の濃度は、例えば、0.01~5.0mol/L、0.05~2.5mol/L又は0.25~1.0mol/Lとすることができる。
上記有機溶媒としては、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等、N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒;ニトロメタン、ニトロエタン等のニトロ系溶媒などが挙げられる。これらは1種を単独で用いても、2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの有機溶媒は、反応剤としての水を溶解することが可能であり、且つ求核性が低い点で望ましい。
上記有機溶媒は、反応性向上等の観点から、ニトリル系溶媒であると好ましく、アセトニトリルであるとより好ましい。
上記電解酸化には、従来公知の、陽極及び陰極を用いて、反応液に通電する方法を適用することができる。なお、電解酸化を大規模で行う場合には、反応容器として、グラッシーカーボンビーカーを用いることが好ましい。
陽極としては、例えば、グラッシーカーボン、グラファイト、カーボンフェルト、金、白金陽極等が挙げられる。陰極としては、例えば、グラッシーカーボン、グラファイト、カーボンフェルト、金、白金、ニッケル、アルミ二ウム陰極等が挙げられる。
電極酸化の際の通電強度は、例えば、0.01~100mA又は0.1~10mAとすることができる。電極酸化の際の電気量は、例えば、0.5~10F/mol又は1~5F/molとすることができる。電解酸化の際の温度は、例えば10~50℃又は室温とすることできる。
本発明の製造方法により得られる式(A’)で表される化合物は、アザヌクレオシド前駆体として使用することができ、その水酸基が連結した炭素原子に、アデニン、グアニン、シトシン、チミン又はウラシルといった核酸塩基を求核試薬として反応させることで、各種のアザヌクレオシド誘導体を製造することができる。また、式(A’)で表される化合物には、核酸塩基のみならず、多様な求核試薬を導入することもできる。
式(A’)で表される化合物に核酸塩基を連結する反応は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)を用い、Silyl-Hilbert-Johnson(SHJ)反応条件下に行うことができる。
このようにして得られるアザヌクレオシド誘導体は、非天然型の核酸を有する核酸医薬の開発と製造に有用な化合物である。
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
<支持電解質の検討>
下記化合物1(0.10mmol)、水(0.5mmol,9.0μL)及び表1に記載の支持電解質(1.0mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液にグラッシーカーボン陽極(80mm×40mm)及び白金陰極(40mm×40mm)を装着した。室温で、2.6F/molの電気(25.1C)を定電流(1.0mA)で通じた後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により下記化合物2を得た。化合物2の収率は、ベンズアルデヒドを内部標準として用いた1H-NMR測定により決定した。その結果を表1に示す。
下記化合物1(0.10mmol)、水(0.5mmol,9.0μL)及び表1に記載の支持電解質(1.0mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液にグラッシーカーボン陽極(80mm×40mm)及び白金陰極(40mm×40mm)を装着した。室温で、2.6F/molの電気(25.1C)を定電流(1.0mA)で通じた後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により下記化合物2を得た。化合物2の収率は、ベンズアルデヒドを内部標準として用いた1H-NMR測定により決定した。その結果を表1に示す。
<基質の検討>
上記エントリー5の条件(支持電解質:LiClO4)で、化合物1に代えて種々の基質を用いて検討を行った。その結果を以下に示す。なお、化合物3~8は生成物であり、基質としては、これらに対応するN-α位の水酸基を有しない化合物を用いた。
上記エントリー5の条件(支持電解質:LiClO4)で、化合物1に代えて種々の基質を用いて検討を行った。その結果を以下に示す。なお、化合物3~8は生成物であり、基質としては、これらに対応するN-α位の水酸基を有しない化合物を用いた。
<グラッシーカーボンビーカーを用いた大規模実験>
化合物3に対応する基質(5.0mmol)、水(100mmol、1.8mL)および過塩素酸リチウム(2.12g、20mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を円筒型グラッシーカーボンビーカー(D×H=74mm×82mm、厚さ3mm)中に調製した。白金陰極(50mm×50mm)を頂部に取り付けた。室温で、2.6F/molの電気(1255C)を定電流(5.0mA)で通じた後、反応混合物を丸底フラスコに移した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により化合物3を得た。その結果を以下に示す。
化合物3に対応する基質(5.0mmol)、水(100mmol、1.8mL)および過塩素酸リチウム(2.12g、20mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を円筒型グラッシーカーボンビーカー(D×H=74mm×82mm、厚さ3mm)中に調製した。白金陰極(50mm×50mm)を頂部に取り付けた。室温で、2.6F/molの電気(1255C)を定電流(5.0mA)で通じた後、反応混合物を丸底フラスコに移した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により化合物3を得た。その結果を以下に示す。
化合物3に対応する基質に代えて、化合物4に対応する基質(4.0mmol)又は化合物5に対応する基質(5.0mmol)を用いて、同様の大規模実験を行った。その結果を以下に示す。
Claims (4)
- 下記式(A)で表される化合物を、支持電解質及び水の存在下、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒及びニトロ系溶媒からなる群より選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で電解酸化することによって、前記式(A)で表される化合物のN-α位をヒドロキシル化する、下記式(A’)で表される化合物の製造方法。
[式中、R1は、-CH2OPG4基又はアルコキシカルボニル基を示し、R2は、-OPG2基又は水素原子を示し、R3は、-OPG3基又は水素原子を示し、PG1はアミノ基の保護基を示し、PG2、PG3及びPG4は、それぞれ独立に、水酸基の保護基を示す。] - 前記有機溶媒がニトリル系溶媒を含む、請求項1に記載の製造方法。
- 前記支持電解質がリチウム塩又はアンモニウム塩を含む、請求項1又は2に記載の製造方法。
- ピロリジン環を有する化合物を、支持電解質及び水の存在下、ニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒及びニトロ系溶媒からなる群より選ばれる少なくとも一種の有機溶媒中で電解酸化することによる、前記ピロリジン環を有する化合物のN-α位をヒドロキシル化する方法。
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