PL244822B1 - Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL244822B1 PL244822B1 PL436634A PL43663421A PL244822B1 PL 244822 B1 PL244822 B1 PL 244822B1 PL 436634 A PL436634 A PL 436634A PL 43663421 A PL43663421 A PL 43663421A PL 244822 B1 PL244822 B1 PL 244822B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- triglycerides
- fatty acids
- amoxicillin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 21
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 28
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 28
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 26
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical group OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 12
- -1 cephaglycin Chemical compound 0.000 claims description 12
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 5
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 2
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 claims description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 2
- 241001515796 Cebinae Species 0.000 claims description 2
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 2
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 2
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 claims description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 claims description 2
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 claims description 2
- 241000289659 Erinaceidae Species 0.000 claims description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 claims description 2
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 claims description 2
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 claims description 2
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 claims description 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims description 2
- 241000288903 Lemuridae Species 0.000 claims description 2
- 241000289581 Macropus sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 claims description 2
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 claims description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 2
- 241001520299 Phascolarctos cinereus Species 0.000 claims description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 2
- 241001313871 Puma Species 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 2
- 241001493546 Suina Species 0.000 claims description 2
- 241000283068 Tapiridae Species 0.000 claims description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 claims description 2
- TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound O.O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NC1CCNCC1 TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N 0.000 claims description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001979 apalcillin Drugs 0.000 claims description 2
- XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N apalcillin Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 claims description 2
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 claims description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 claims description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims description 2
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 claims description 2
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 claims description 2
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 2
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 claims description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 claims description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 claims description 2
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011310 relebactam Drugs 0.000 claims description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 2
- 229950007158 vaborbactam Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 abstract 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 abstract 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 22
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 6
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 3
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 3
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283089 Perissodactyla Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000270666 Testudines Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002828 disc diffusion antibiotic sensitivity testing Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy, inhibitor β-laktamaz, substancję wypełniającą, przeciwutleniacz i substancję poprawiającą smak, charakteryzująca się tym, że substancją wypełniającą jest mieszanina triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 oraz mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18, sposób wytwarzania takiej kompozycji oraz jej zastosowanie w leczeniu chorób bakteryjnych. Przedmiotem wynalazku jest również niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy, inhibitor β-laktamaz, substancję wypełniającą, substancję żelującą, przeciwutleniacz i substancję poprawiającą smak, charakteryzująca się tym, że substancja wypełniająca jest wybrana z grupy składającej się z triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 i oleju oliwkowego, a substancją żelującą jest krzemionka koloidalna, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w leczeniu chorób bakteryjnych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy i inhibitor β-laktamaz, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w leczeniu chorób bakteryjnych.
W stanie techniki istnieją zawiesiny do podawania doustnego dla dzieci, gdzie substancje czynne - amoksycylina i kwas klawulanowy znajdują się w formie proszku. Do opakowania zawierającego proszek należy dodać wodę we właściwej ilości, aby stężenie produktu było odpowiednie. Właściwe stężenie produktu determinuje podanie właściwej dawki pacjentowi. Zawiesinę przygotowuje się ex tempore. Suchy proszek jest stabilny 2 lata. Sporządzona zawiesina jest stabilna przez 7 dni. Przygotowaną do użycia zawiesinę (lek po dodaniu wody) należy przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C), nie dłużej niż 7 dni. Jeżeli konieczne jest leczenie dłuższe niż 7 dni, pacjent musi kupić drugie opakowanie leku. Często pacjenci mają kłopoty z przygotowaniem zawiesiny o właściwym stężeniu, ponieważ mają problemy z ilością dodawanej wody. Często, gdy pacjentami są małe dzieci dawka nie jest przyjęta w całości ponieważ dzieci się krztuszą, wymiotują co powoduje brak skuteczności leczenia i narastanie antybiotykooporności.
Często lekarze weterynarii przepisują lek ludzki dla zwierząt, niemniej zawiesina zawiera substancje poprawiające smak (owocowe) co dla zwierząt jest nieakceptowalne.
W przypadku zwierząt podawanie tabletek z antybiotykiem dwa razy dziennie przez 7 do 21 dni jest praktycznie niewykonalne. Właściciele zwierząt uciekają się do podawania leków w pokarmie. Tabletka rozpuszcza się, jest wypluwana przez zwierzę, bardzo często nie jest zjadana lub zwierzę przyjmuje ją w kęsie pokarmu a następnie wypluwa - czego właściciel może nie zauważyć. Wówczas dawka podanego leku jest nieprawidłowa. Lek jest nieskuteczny i generuje narastanie antybiotykooporności.
Podawanie antybiotyku w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych zwierzętom dwa razy dziennie przez 7 do 21 dni również nie jest akceptowalne przez zwierzęta, ponieważ iniekcja domięśniowa jest bardzo bolesna. Ponadto właściciel ma kłopot z przychodzeniem do lekarza weterynarii dwa razy dziennie.
Dokument WO 2008039472 A2 ujawnia niewodną kompozycję farmaceutyczną zawierającą: amoksycylinę (trójwodzian), klawulanian potasu, dwutlenek krzemu, koloidalny dwutlenek krzemu, triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych (Myritol 318PH), monostearynian sorbitanu i BHT. W innym wariancie wynalazku jest również zestaw składający się z dwóch pojemników, gdzie przykładowo pierwszy pojemnik zawiera amoksycylinę i kwas klawulanowy, a drugi pojemnik zawiera triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Pojemniki zestawu są mieszane przed pierwszym użyciem. Wykazano, że tak powstały preparat jest stabilny przez 21 dni.
W dokumencie US 5122377 A ujawniono doustny system dostarczania dla leków weterynaryjnych, które są niestabilne w środowisku wodnym. Ujawniono, że doustny, niewodny żel może zostać przygotowany przez połączenie oleju roślinnego lub zwierzęcego z dwutlenkiem krzemu. Przykładowo kompozycja zawiera amoksycylinę, olej arachidowy, olej z wątroby dorsza i dwutlenek krzemu. W innym wariancie wynalazku kompozycja zawiera jeden lub więcej triglicerydów (korzystnie triglicerydy kwas u kaprynowego i kaprylowego i/lub triglicerydy kwasu kaprynowego, kaprylowego i stearynowego). Przykładowo kompozycja do podawania doustnego jest w postaci pasty i zawiera amoksycylinę, Miglyol (triglicerydy kwasu kaprynowego i kaprylowego), olej z wątroby dorsza, dwutlenek krzemu, surfaktant i substancję poprawiającą smak. Przykładowo kompozycja do podawania doustnego jest w postaci pasty i zawiera amoksycylinę, Miglyol (triglicerydy kwasu kaprynowego i kaprylowego), Softisan (triglicerydy kwasu kaprynowego, kaprylowego i stearynowego), olej z wątroby dorsza, dwutlenek krzemu, surfaktant, sacharynę sodową i substancję poprawiającą smak i tBHQ-przeciwutleniacz. Kompozycja nie zawiera kwasu klawulanowego ani innego inhibitora β-laktamaz. Kompozycje można podawać za pomocą tubostrzykawki.
Przedmiotowe zgłoszenie dotyczy niewodnej kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierającej zarówno antybiotyk β-laktamowy i inhibitor β-laktamaz, która jak wykazały badania stabilności, jest stabilna przez 6 miesięcy w temperaturze 25°C oraz nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych, mimo, że nie zawiera konserwantów. Pozwala to na stosowanie leku przez dłuższy czas zwłaszcza u tych pacjentów, u których podawanie tabletek lub iniekcji jest utrudnione np. dzieci, osób starszych i zwierząt. Kompozycje według wynalazku mogą być pakowane w tubostrzykawki.
Do wytwarzania kompozycji według wynalazku wykorzystuje się mieszaninę triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 oraz mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18 np. Labrafac Lipophile WL1349 oraz Gelucire 43/01. Labrafac Lipophile LW 1349 jest specyficznym płynnym tłuszczem - łatwo wchłaniany, łatwo metabolizowany, jest dobrym biologicznie obojętnym źródłem energii. Kompozycja zawiera substancje poprawiające smak dostosowane do preferencji zwierząt lub ludzi.
Kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do leczenia chorób bakteryjnych u ludzi i zwierząt. Preparat dla ludzi korzystnie zawiera 875 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego w saszetce lub 400 mg amoksycyliny i 57 mg kwasu klawulanowego w 5 ml. Preparat dla zwierząt korzystnie zawiera 20 mg amoksycyliny i 5 mg kwasu klawulanowego w 1 ml lub 100 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego w 1 ml lub 200 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego w 1 ml.
Przedmiotem wynalazku jest niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy, inhibitor β-laktamaz, substancję wypełniającą, przeciwutleniacz i substancję poprawiającą smak, charakteryzująca się tym, że substancją wypełniającą jest mieszanina triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 oraz mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18.
Korzystnie antybiotyk β-laktamowy wybrany jest z grupy składającej się z amoksycyliny, benzylopenicyliny, fenoksymetylopenicyliny, oksacyliny, kloksacyliny, dikloksacyliny, flukloksacyliny, ampicyliny, piwampicyliny, tikarcyliny, karbenicyliny, azlocyliny, mezlocyliny, piperacyliny, apalcyliny, mecylinamu, piwmecylinamu, cefadroksylu, cefalorydyny, cefazoliny, cefradyny, cefaglicyny, cefaleksyny, cefalotyny, cefapiryny, cefacetrylu, cefatrilu, cefuroksymu, cefamandolu, cefakloru, cefatryzyny, cefonicidu, ceforemidu, cefotiamu, cefprozilu, cefotaksymu, ceftriaksonu, cefoperazonu, ceftyzoksymu, cefsulodyny, cefmenoksymu, cefpiramidu, ceftazydymu, cefpiromu, cefepimu, ceftanu, cefmetazolu, cefoksytyny, cefotetanu, imipenemu, aztreonamu i ich mieszanin oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, natomiast inhibitor β-laktamaz wybrany jest z grupy składającej się z kwasu klawulanowego, sulbaktamu, tazobaktamu, awibaktamu, waborbaktamu, relebaktamu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz w ilości 2-25% wagowych oraz mieszaninę triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 oraz mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18 w ilości 74-97% wagowych.
Korzystnie stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β-laktamaz wynosi od 2:1 do 14:1 w/w.
Korzystniej stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β-laktamaz wynosi 4:1 w/w.
Korzystnie stosunek triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C 10 do mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18 w mieszaninie wynosi 0,75:0,25 w/w.
Korzystnie antybiotykiem β-laktamowym jest amoksycylina a inhibitorem β-laktamaz jest kwas klawulanowy.
Korzystnie przeciwutleniaczem jest alfa-tokoferol.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest stabilna przez 6 miesięcy w temperaturze 25°C.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest w tubostrzykawce.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona dla ssaków i gadów.
Korzystnie ssakiem jest człowiek.
Korzystnie ssakiem jest kot, pies, naczelne (np. lemury, kapucynki, gibony, szympansy, goryle), dwuprzodozębowce (np. latopałanka, koala, kangur), parzystokopytne (np. kozy, owce, wielbłądy, świnie, krowy, alpaki, lamy), nieparzystokopytne (np. konie, kucyki, tapiry, zebry), gryzonie (np. myszy, szczury, szynszyle, chomiki, kawia domowa, myszoskoczki), jeżokształtne (np. jeże), zajęczaki (np. królik), drapieżne (tygrysy, pumy, pantery).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy: a) antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz miesza się z substancją poprawiającą smak; b) mono-, di- i triglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C18 podgrzewa się do stopienia, a następnie lekko ochładza; c) stopioną masę uzyskaną w etapie b) miesza się z triglicerydami kwasów tłuszczowych C8 i C10 i dodaje przeciwutleniacz; d) produkty uzyskane w etapie a) i c) miesza się do otrzymania homogennej zawiesiny.
Korzystnie temperatura podgrzewania w etapie b) nie przekracza 60°C.
Korzystnie mieszanie w etapie d) przeprowadza się z prędkością 700-800 obr./min.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do zastosowania w leczeniu chorób bakteryjnych.
Krótki opis figur
Fig. 1 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie
LH-25 w czasie przechowywania.
Fig. 2 przedstawia porównanie stref zahamowania wzrostu szczepu E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację LH-25 w badaniach ex tempore i po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leku w warunkach przyspieszonego starzenia.
Fig. 3 przedstawia porównanie stref zahamowania wzrostu szczepu S. aureus ATCC 6538 powodowanych przez formulację LH-25 w badaniach ex tempore i po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leku w warunkach przyspieszonego starzenia.
Fig. 4 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie
LH- 125 w czasie przechowywania.
Fig. 5 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie
LH-250 w czasie przechowywania.
Fig. 6 przedstawia tubostrzykawki z formulacjami według wynalazku.
Przykłady wykonania
Przykład 1
Formulacja LH-250
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce 250 mg/ml, typ mieszaniny trój glicerydów
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 25,00 g
Substancja wypełniająca (mieszanina trój glicerydów*) 77,00 g
Przeciwutleniacz (a-Tokoferol) 0,077 g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05 g *mieszanina trójglicerydów zawiera Labrafac Lipophile WL1349 oraz Gelucire 43/01 pellets w relacji ilościowej 0,75:0,25 w/w
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Gelucire 43/01 pellets ogrzać do stopienia, nie przekraczając temperatury 60°C. Po lekkim wystudzeniu Gelucire 43/01 pellets, stopioną masę wymieszać z substancją Labrafac Lipophile WL 1349. Do mieszaniny dodać przeciwutleniacz otrzymując bazę preparatu. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z bazą (prędkość mieszania 700-800 obr./min.) do otrzymania homogennej zawiesiny. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 2
Formulacja LH-125
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce 125 mg/ml, typ mieszaniny trój glicerydów
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 12,5 g
Substancja wypełniająca (mieszanina trójglicerydów*) 83,30 g
Przeciwutleniacz (a-Tokoferol) 0,083 g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05 g *mieszanina trójglicerydów zawiera Labrafac Lipophile WL1349 oraz Gelucire 43/01 pellets w relacji ilościowej 0,75:0,25 w/w
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Gelucire 43/01 pellets ogrzać do stopienia, nie przekraczając temperatury 60°C. Po lekkim wystudzeniu Gelucire 43/01 pellets, stopioną masę wymieszać z substancją Labrafac Lipophile WL 1349. Do mieszaniny dodać przeciwutleniacz otrzymując bazę preparatu. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z bazą (prędkość mieszania 700-800 obr./min.) do otrzymania homogennej zawiesiny. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 3
Formulacja LH-25
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce mg/ml, typ mieszaniny trójglicerydów
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 2,50 g
Substancja wypełniająca (mieszanina trójglicerydów*) 83,30 g
Przeciwutleniacz (a-Tokoferol) 0,09 g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05 g *mieszanina trójglicerydów zawiera Labrafac Lipophile WL1349 oraz Gelucire 43/01 pellets w relacji ilościowej 0,75:0,25 w/w
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Gelucire 43/01 pellets ogrzać do stopienia, nie przekraczając temperatury 60°C. Po lekkim wystudzeniu Gelucire 43/01 pellets, stopioną masę wymieszać z substancją Labrafac Lipophile WL 1349. Do mieszaniny dodać przeciwutleniacz otrzymując bazę preparatu. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z bazą (prędkość mieszania 700-800 obr./min.) do otrzymania homogennej zawiesiny. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 4
Badania jakościowe postaci leku z amoksycyliną i kwasem klawulanowym
Zadanie, stanowiące etap VI projektu, obejmowało badanie trwałości i stabilności amoksycyliny i kwasu klawulanowego w formulacjach według wynalazku w czasie 6 miesięcy, metodą przyspieszonego starzenia. Celem VI etapu badań jest wybór docelowej formy postaci farmaceutycznej na podstawie przeprowadzonego badania oraz na podstawie wcześniejszych wyników badań.
Przygotowanie postaci leków do badań trwałości
Postaci leku charakteryzujące się w poprzednich etapach badań dobrymi parametrami reologii i tekstury, zostały przygotowane w ilościach niezbędnych do przeprowadzenia badań trwałości i stabilności w czterech punktach czasowych sześciomiesięcznego okresu przechowywania :
- ex tempore (bezpośrednio po wytworzeniu i usieciowaniu postaci leku, tzn. po czasie nie mniejszym niż 24 godziny od wykonania leku),
- po 1 miesiącu od wytworzenia,
- po 3 miesiącach od wytworzenia,
- po 6 miesiącach czasu przechowywania.
Przygotowano 3 postaci leku: LH-25, LH-125, LH-250
Przechowywanie postaci leków w warunkach testu przyspieszonego starzenia
Trzy wytworzone formulacje zostały zapakowane w tuby dozujące (tubostrzykawki). Następnie próbki formulacji zostały umieszczone w komorze badań cieplnych (komora klimatyczna typu KBK-100W, Wytwórnia Aparatury Medycznej „Warned”, Warszawa). Zastosowane zostały standardowe warunki wilgotności i temperatury, wymagane do badań trwałości i stabilności leków przeznaczonych docelowo do przechowywania w lodówce (metoda przyspieszonego starzenia). Postaci leku przechowywano w temperaturze 25°C przy wilgotności 60%.
Badanie lepkości strukturalnej po wytworzeniu formulacji (ex tempore), po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania
Badania lepkości strukturalnej formulacji zostały wykonane bezpośrednio po wytworzeniu preparatów (ex tempore) oraz po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leków w warunkach przyspieszonego starzenia. Badanie zostało wykonane przy zastosowaniu reometru cyfrowego typu stożek-płytka (Reometr Brookfield CAP 2000+, Brookfield). Badania reologiczne formulacji wykonano na próbkach o wielkości 0,5 cm3 w temperaturze 25 ± 0,5°C. Wykonano po 6 powtórzeń pomiarów dla każdej formulacji. Krzywe lepkości wykonano w zakresie szybkości ścinania od 79,99 do 920 s-1.
Badanie zmiany zawartości substancji leczniczej bezpośrednio po wytworzeniu preparatów (ex tempore) oraz po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania
Wykonane zostały badania oceny zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego bezpośrednio po wytworzeniu preparatów (ex tempore) oraz po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leków w warunkach przyspieszonego starzenia. Próbki do badań przygotowano w następujący sposób:
- Postaci leków dla kotów (kociąt) oraz psów (szczeniaków) o masie 1 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 20 mg amoksycyliny i 5 mg kwasu klawulanowego: odważano 1 g postaci leku, rozpuszczano w 20 ml chloroformu i wytrząsano z 50 ml wody destylowanej w ciągu 10 min. Po tym czasie górną warstwę pobierano strzykawką i sączono przez sączek o wielkości porów 0,22 μm.
- Postaci leków dla kotów oraz psów o masie 10 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 100 mg amoksycyliny i 25 mg kwasu klawulanowego: odważano 1 g postaci leku, rozpuszczano w 20 ml chloroformu i wytrząsano z 250 ml wody destylowanej w ciągu 10 min. Po tym czasie górną warstwę pobierano strzykawką i sączono przez sączek o wielkości porów 0,22 μm.
- Postaci leków dla psów o masie 20 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 200 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego: odważano 1 g postaci leku, rozpuszczano w 20 ml chloroformu i wytrząsano z 500 ml wody destylowanej w ciągu 10 min. Po tym czasie górną warstwę pobierano strzykawką i sączono przez sączek o wielkości porów 0,22 μm.
Ocenę zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w próbkach wytworzonych formulacji przeprowadzono metodą spektrofotometryczną po uwolnieniu substancji czynnych do medium akceptorowego (Spektrofotometr Nicol et Evolution, Spectro Lab). Absorbancję próbki badano przy długości fali 272 nm. Na podstawie przygotowanej wcześniej krzywej kalibracyjnej oznaczano stężenie amoksycyliny i kwasu klawulanowego w próbkach i wyznaczano współczynnik dawki w próbce jako procent wartości deklarowanej (Q). Następnie obliczono procent zmiany dawki w czasie (% zmiany).
Badanie skuteczności działania antybakteryjnego po wytworzeniu formulacji (ex tempore), oraz po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania
Wykonane zostały badania skuteczności działania antybakteryjnego przygotowanych formulacji ex tempore (bezpośrednio po jej wytworzeniu) i po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leków w warunkach przyspieszonego starzenia. W badaniach wykorzystano 2 wzorcowe szczepy bakterii. Jeden gramujemny - Escherichia coli ATCC 25922 i drugi gramdodatni - Staphylococcus aureus ATCC 6538. Oba szczepy pochodziły z amerykańskiej kolekcji drobnoustrojów (ATCC) i mieściły się w spektrum aktywności przeciwbakteryjnej amoksycyliny połączonej z kwasem klawulanowym - substancji czynnej w analizowanych formulacji leku. Mogą być one także potencjalnymi patogenami zwierząt hodowlanych i towarzyszących człowiekowi.
Krążki nasączone badanymi formulacjami przygotowano w sposób opisany poniżej. Badane formulacje upłynniano w temperaturze 35°C. Następnie 20 μl formulacji przenoszono na powierzchnię jałowego krążka bibułowego (Oxoid) i umieszczano w lodówce na okres 30 minut celem zastygnięcia masy formulacji. Na powierzchni każdego krążka powstała w ten sposób cienka warstwa badanej formulacji.
Badanie skuteczności działania antybakteryjnego wykonano metodą dyfuzyjno-krążkową, która jest powszechnie wykorzystywana do oceny aktywności przeciwbakteryjnej preparatów zawierających substancje przeciwdrobnoustrojowe. Zawiesinę komórek szczepów wzorcowych o gęstości optycznej 0,5 wg skali McFarlanda posiewano na powierzchnię podłoża agarowego Mueller-Hinton (BD), na które następnie układano krążki nasączone badanymi formulacjami leku. Płytki z posiewami preinkubowano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie inkubowano w warunkach tlenowych, w temperaturze 35°C przez 16-18 godzin. Ocenę aktywności działania przeciwbakteryjnego formulacji oceniano na podstawie powstałych stref zahamowania wzrostu wykorzystanych w badaniach wzorcowych szczepów bakterii. Dla każdego z czterech punktów czasowych sześciomiesięcznego okresu przechowywania badanie wykonano w trzech powtórzeniach. Opisując uzyskane wyniki badań posługiwano się wartościami średnimi.
Uzyskano następujące wyniki i wyciągnięto następujące wnioski z segmentu badań jakościowych postaci leku:
Postaci leku dla kotów (kociąt) oraz psów (szczeniaków) o masie 1 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 20 mg amoksycyliny i 5 mg kwasu klawulanowego
PL 244822 Β1
Formulacja LH-25
Formulacja LH-25 cechuje się nie tylko najniższą lepkością, co ułatwia dozowanie i aplikację, ale również najwyższą stabilnością fizykochemiczną. Średnia lepkość formulacji LH-25 zmierzona dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 wynosi 273,81 mPa s. Charakterystyczne wahania lepkości w trakcie 6-miesięcznego okresu przechowywania są dla formulacji LH-25 nieznaczne. Po 6 miesiącach przechowywania średnia lepkość tej formulacji wyznaczona dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 S'1 wynosi 373,93 mPa s i w zasadzie nie różni się ona od wyniku uzyskanego w badaniu extempore, który wynosi 273,81 mPa s - tabela 1.
Tabela 1. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku LH-25 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s’1.
| Szybkość ścinania [s-1] | Lepkość [mPa· s] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 392,93 | 309,62 | 302,03 | 305,51 |
| 560 | 305,77 | 324,35 | 254,4 | 284 |
| 680 | 253,03 | 267,73 | 226,07 | 263,07 |
| 800 | 224,43 | 326,57 | 206,22 | 257,99 |
| 920 | 192,88 | 127,22 | 164,82 | 259,1 |
| wartość średnia | 273,81 | 271,10 | 230,71 | 273,93 |
Badanie zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w formulacji LH-25 w trakcie 6-miesięcznego okresu przechowywania wskazuje na nieznaczny wzrost średniej zawartości substancji leczniczej, przy czym procent zmiany nie przekracza niskiej wartości 3,8% po 6 miesiącach przechowywania w warunkach testu przyspieszonego starzenia. Przy wartościach odchyleń standardowych do 13% stanowi to podstawę do wyciągnięcia wniosku na temat stabilności amoksycyliny i kwasu klawulanowego w formulacji i tym samym o jej trwałości. Potwierdzeniem powyższego jest również brak obserwowanych zmian w charakterze widma UV i niezmienione w trakcie przechowywania maximum absorbancji wynoszące 272 nm - tabela 2, Fig. 1.
Tabela 2. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie LH-25 w czasie przechowywania.
| LH-25 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 104,2817 | 100,4223 | 105,9648 | 108,2404 |
| odchylenie | 5,550996 | 13,00558 | 8,665885 | 9,337481 |
| % zmiany | 3,700924 | 1,613968 | 3,796126 |
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację LH-25 po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja LH-25 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych - Fig. 2 i Fig. 3.
Omówienie wyników badania postaci leku dla kotów oraz psów o masie 10 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 100 mg amoksycyliny i 25 mg kwasu klawulanowego
Formulacja LH-125
W badaniach ex tempore średnia lepkość LH-125 uzyskana dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 S'1 wynosi 509,45 mPas. W trakcie przechowywania formulacji obserwowano spadek jej średniej wartości lepkości, nie wpływający na stabilność fizykochemiczną preparatu i jego właściwości
PL 244822 Β1 aplikacyjne. W porównaniu ze średnią lepkością formulacji, wynoszącą w warunkach badania extempore 509,45 mPa s, po 6-miesięcznym okresie przechowywania uzyskano wartość lepkości, wynoszącą 415,68 mPa s - tabela 3.
Tabela 3. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku LH-125 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s’1.
| Szybkość ścinania [s-1] | Lepkość [mPa s] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 641,05 | 495,22 | 521,73 | 503,75 |
| 560 | 526,75 | 403,23 | 449,35 | 432,98 |
| 680 | 480,37 | 371,9 | 395,78 | 385,98 |
| 800 | 478,06 | 345,78 | 361,93 | 408,83 |
| 920 | 421,02 | 312,45 | 344,15 | 346,88 |
| wartość średnia | 509,45 | 385,72 | 414,59 | 415,68 |
Zawartość amoksycyliny i kwasu klawulanowego po 6-miesięcznym okresie przechowywania zmienia się w stosunku do wartości początkowych o ok. 5,9%. Zmiana średniej wartości zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego wykazuje charakter linowy wzrastający w czasie. Wynik badania zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w czasie przechowywania postaci leku LH-125 znajduje się na akceptowalnym poziomie trwałości i stabilności amoksycyliny i kwasu klawulanowego w tym preparacie farmaceutycznym - tabela 4, Fig. 4.
Tabela 4. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie LH-125 w czasie przechowywania
| LH-125 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 98,03865 | 98,10272 | 100,1786 | 103,7812 |
| odchylenie | 10,76899 | 5,384957 | 9,584524 | 3,246064 |
| % zmiany | 0,065356 | 2,182787 | 5,857387 |
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację LH-125 po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja LH-125 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych.
Omówienie wyników badania postaci leku dla psów o masie 20 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 200 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego
Formulacja LH-250
Średnia lepkość LH-250 dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 wynosi w warunkach badania ex tempore 635,11 mPa s. Zmiany lepkości w czasie są widoczne i przekraczają 10% wartości w trakcie 6-miesięcznego okresu przechowywania. Gdy średnia lepkość po wytworzeniu i usieciowaniu preparatu wynosi 635,11 mPa s, to po 1 miesiącu spada ona do wartości 530,05 mPa s, po 3 miesiącach wynosi 570,59 mPa s, a po 6 miesiącach - 541,14 mPa s. Udowodniona pomiarowo niestabilność reologiczna nie ma wpływu na utrudnienia aplikacji. Preparat łatwo się wyciska i dozuje - tabela 5.
PL 244822 Β1
Tabela 5. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku LH-250 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s1.
| Szybkość ścinania [s'1] | Lepkość [mPa s] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 799,2 | 653,35 | 681,75 | 679,9 |
| 560 | 677,05 | 543,87 | 587,02 | 550,68 |
| 680 | 607,8 | 503,17 | 548,98 | 510,97 |
| 800 | 559,85 | 480,7 | 537,48 | 482,78 |
| 920 | 531,65 | 469,17 | 497,7 | 481,37 |
| wartość średnia | 635,11 | 530,05 | 570,59 | 541,14 |
Zmiany średniej zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w czasie przechowywania są niewielkie, nie przekraczają 4%. W przypadku preparatu LH-250 należy podkreślić wysokie wartości odchylenia standardowego, (nawet 12,39), co może świadczyć o niehomogenności preparatu. Powyższe może zostać zniwelowane w warunkach półtechnicznych i produkcyjnych w czasie optymalizacji procesu mieszania - tabela 6, Fig. 5.
Tabela 6. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie LH-250 w czasie przechowywania.
| LH-250 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 94,39253 | 98,10828 | 94,84969 | 96,47041 |
| odchylenie | 12,39318 | 0,266378 | 10,05083 | 7,308896 |
| % zmiany | 3,936492 | 0,484321 | 2,201315 |
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację LH-250 po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja LH-250 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych.
Claims (17)
1. Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy, inhibitor β-laktamaz, substancję wypełniającą, przeciwutleniacz i substancję poprawiającą smak, znamienna tym, że substancją wypełniającą jest mieszanina triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 oraz mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że antybiotyk β-laktamowy wybrany jest z grupy składającej się z amoksycyliny, benzylopenicyliny, fenoksymetylopenicyliny, oksacyliny, kloksacyliny, dikloksacyliny, flukloksacyliny, ampicyliny, piwampicyliny, tikarcyliny, karbenicyliny, azlocyliny, mezlocyliny, piperacyliny, apalcyliny, mecylinamu, piwmecylinamu, cefadroksylu, cefalorydyny, cefazoliny, cefradyny, cefaglicyny, cefaleksyny, cefalotyny, cefapiryny, cefacetrylu, cefatrilu, cefuroksymu, cefamandolu, cefakloru, cefatryzyny, cefonicidu, ceforemidu, cefotiamu, cefprozilu, cefotaksymu, ceftriaksonu, cefoperazonu, ceftyzoksymu, cefsulodyny, cefmenoksymu, cefpiramidu, ceftazydymu, cefpiromu, cefepimu, ceftanu, cefmetazolu, cefoksytyny, cefotetanu, imipenemu, aztreonamu i ich mieszanin oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, natomiast inhibitor β-laktamaz wybrany jest z grupy składającej się z kwasu klawulanowego, sulbaktamu, tazobaktamu, awibaktamu, waborbaktamu, relebaktamu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz w ilości 2-25% wagowych oraz mieszaninę triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 oraz mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18 w ilości 74-97% wagowych.
4. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β-laktamaz wynosi od 2:1 do 14:1 w/w.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 4, znamienna tym, że stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β-laktamaz wynosi 4:1 w/w.
6. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że stosunek triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 do mono-, di- i triglicerydów kwasów tłuszczowych C8-C18 w mieszaninie wynosi 0,75:0,25 w/w.
7. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że antybiotykiem β-laktamowym jest amoksycyliną a inhibitorem β-laktamaz jest kwas klawulanowy.
8. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że przeciwutleniaczem jest alfa-tokoferol.
9. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że jest stabilna przez 6 miesięcy w temperaturze 25°C.
10. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że jest w tubostrzykawce.
11. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z powyższych zastrzeżeń, znamienna tym, że jest przeznaczona dla ssaków i gadów.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 11, znamienna tym, że ssakiem jest człowiek.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 11, znamienna tym, że ssakiem jest kot, pies, naczelne (np. lemury, kapucynki, gibony, szympansy, goryle), dwuprzodozębowce (np. latopałanka, koala, kangur), parzystokopytne (np. kozy, owce, wielbłądy, świnie, krowy, alpaki, lamy), nieparzystokopytne (np. konie, kucyki, tapiry, zebry), gryzonie (np. myszy, szczury, szynszyle, chomiki, kawia domowa, myszoskoczki), jeżokształtne (np. jeże), zajęczaki (np. królik), drapieżne (tygrysy, pumy, pantery).
14. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrzeżeniach 1-13, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz miesza się z substancją poprawiającą smak;
b) mono-, di- i triglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C18 podgrzewa się do stopienia, a następnie lekko ochładza;
c) stopioną masę uzyskaną w etapie b) miesza się z triglicerydami kwasów tłuszczowych C8 i C10 i dodaje przeciwutleniacz;
d) produkty uzyskane w etapie a) i c) miesza się do otrzymania homogennej zawiesiny.
15. Sposób według zastrzeżenia 14, znamienny tym, że temperatura podgrzewania w etapie b) nie przekracza 60°C.
16. Sposób według zastrzeżenia 14 albo 15, znamienny tym, że mieszanie w etapie d) przeprowadza się z prędkością 700-800 obr./min.
17. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrzeżeniach 1-13 do zastosowania w leczeniu chorób bakteryjnych.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL436634A PL244822B1 (pl) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
| PCT/IB2022/050146 WO2022149103A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-01-10 | A non-aqueous pharmaceutical composition in the form of a suspension for oral administration, a process of preparing and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL436634A PL244822B1 (pl) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL436634A1 PL436634A1 (pl) | 2022-07-18 |
| PL244822B1 true PL244822B1 (pl) | 2024-03-11 |
Family
ID=80787361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL436634A PL244822B1 (pl) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL244822B1 (pl) |
| WO (1) | WO2022149103A1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3264785A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Jazz Pharmaceuticals Research Uk Limited | ORAL SOLID DOSAGE FORMS CONTAINING CANNABINOIDS |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103349659A (zh) * | 2006-09-26 | 2013-10-16 | 塔罗制药北美有限公司 | 液体药物组合物以及应用 |
| CN106265505B (zh) * | 2016-11-11 | 2019-06-25 | 成都乾坤动物药业股份有限公司 | 一种阿莫西林克拉维酸钾油混悬剂及其制备方法 |
-
2021
- 2021-01-11 PL PL436634A patent/PL244822B1/pl unknown
-
2022
- 2022-01-10 WO PCT/IB2022/050146 patent/WO2022149103A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022149103A1 (en) | 2022-07-14 |
| PL436634A1 (pl) | 2022-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6514754B2 (ja) | 経表面局所イソオキサゾリン製剤 | |
| US8106040B2 (en) | Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use | |
| JP2018154657A (ja) | グリコフロールを含む経表面局所イソオキサゾリン製剤 | |
| JP2017533959A (ja) | 嗜好性が高く咀嚼可能な獣医学的な組成物 | |
| KR20110067048A (ko) | 구충제 경구 투여에 의한 흡혈 및 혈 소모 기생충의 전신 치료 | |
| MXPA02008246A (es) | Composicion de gel endoparasiticida. | |
| PL244822B1 (pl) | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie | |
| WO2010146155A1 (fr) | Suspension vétérinaire gélifiée de fer | |
| ES2284980T3 (es) | Microesferulas que contienen un derivado pleuromutilina. | |
| Ma et al. | Formulation of granules for site-specific delivery of an antimicrobial essential oil to the animal intestinal tract | |
| WO2017209588A2 (fr) | Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline | |
| Ramteke et al. | Veterinary pharmaceutical dosage forms: A technical note | |
| PL245543B1 (pl) | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie | |
| KR20210143874A (ko) | 프레가발린 제형 및 이의 용도 | |
| JP5791776B1 (ja) | 局所用液状殺虫剤組成物 | |
| AU2015101787A4 (en) | Antiparasitic formulations for oral administration | |
| FR3000400B1 (fr) | Suspension huileuse de metronidazole | |
| AU711820B3 (en) | Anthelmintic formulations | |
| CA1112169A (fr) | Composition veterinaire | |
| US20240366572A1 (en) | Isoxazoline complexes and compositions thereof | |
| DeClementi | Essential Calculations | |
| EA041153B1 (ru) | Фармацевтический препарат, включающий цинеол и амоксициллин | |
| IE20090833A1 (en) | Improved medicament formulation | |
| AU9743801A (en) | Anthelmintic formulations | |
| IE85706B1 (en) | Parental composition comprising iodised oil in micronised barium selenate |