WO2010146155A1 - Suspension vétérinaire gélifiée de fer - Google Patents

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WO2010146155A1
WO2010146155A1 PCT/EP2010/058640 EP2010058640W WO2010146155A1 WO 2010146155 A1 WO2010146155 A1 WO 2010146155A1 EP 2010058640 W EP2010058640 W EP 2010058640W WO 2010146155 A1 WO2010146155 A1 WO 2010146155A1
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iron
suspension
suspension according
gelled
day
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PCT/EP2010/058640
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Patrick Forget
Sylvain Jacob
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Ceva Sante Animale
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the present invention relates to gelled veterinary suspensions comprising a high concentration of iron administered orally to non-human mammalian neonates.
  • suspensions are preferably for the treatment and / or prevention of anemia and / or infectious diseases for the duration of breastfeeding of these newborns. They also have superior haematinic properties, and thus allow to increase the concentration of hemoglobin in the blood of non-human animals treated.
  • Iron deficiency anemia is quite common in newborn animals during breastfeeding, especially when they are reared indoors under intensive farming conditions. Hepatic reserves of animals at birth are quite low, and the supply of iron from breast milk or colostrum is insufficient to cover the growth of farm animals. More often than not, there is no other natural source of iron available under modern intensive farming conditions whereby animals are confined to pens with concrete floors. But the growth rate during the first weeks of life is fast, which requires an increased iron intake to satisfy the expansion of blood volume.
  • Ferriferous anemias are usually treated by oral or intramuscular iron administration to young animals. Ways Traditional methods consist of repeated ingestion by newborns of iron supplements. These are iron salts such as iron fumarate, iron citrate, or iron sulfate. These traditional methods do not have a real feasibility in the case of farms, since they require resources of time and extra people to ensure regular administrations to each animal.
  • Iron-rich lining solutions are also not suitable for neonates before weaning who are not sufficiently independent. In addition, they do not guarantee that newborns can absorb enough iron to prevent the occurrence of anemia.
  • complexed iron The active absorption of complexed iron is from the muscle to the lymphatic system and then released into the bloodstream.
  • Some specialized liver cells absorb complexed iron from the blood, separate iron from carbohydrates or polymers. These compositions are, however, very soluble in water and the iron thus complexed is therefore rapidly absorbed by the intestine: approximately 24 hours after injection, which forces the breeder to regularly renew the injections to ensure a steady supply of iron throughout the duration of breastfeeding.
  • the present invention relates to a gelled oral suspension comprising a high concentration of iron and a suitable gelling agent.
  • This gelled suspension constitutes an iron matrix comprising a sufficient amount of iron, which is transformed into ferric iron as it progresses through the susceptible intestine. Ferric iron thus released from A continuous way is then absorbed to cover the needs of nonhuman newborn mammals for the duration of breastfeeding until weaning.
  • the gelled suspensions according to the invention are therefore particularly useful as veterinary drugs for the treatment or prevention of post-natal iron deficiency anemias. They guarantee a continuous release of bioavailable iron for several days so as to protect the newborns from iron deficiency before weaning and the administration of an enriched diet, and therefore have very satisfactory haematological properties.
  • the veterinary compositions may be administered to newborns only at the same time as other postnatal care is provided, such as antibiotic treatments or antiparasitic treatments. It frees the breeder from the constraints of repeated administrations by reducing the number of animal handling.
  • the present invention also relates to an apparatus adapted for oral administration, for example in the form of a feeding syringe, a metering pump, which can be for example mounted on a bottle and on which can be adapted to a means of administration such as for example a rounded cannula.
  • the present invention further relates to a process for preparing a gelled oral suspension for veterinary use comprising a high concentration of free carbonyl iron. Gelled iron suspensions are likely to be stored in stable form for several months, and can be easily liquefied and homogenized by simple agitation. Brief description of the figures
  • Figure 1 is a histogram showing the evolution for 25 days of the concentration of iron in the blood ( ⁇ g / dL) of different groups of treated piglets aged 3 days (groups 1 to 3).
  • Figure 2 is a histogram showing the evolution for 25 days of the concentration of hemoglobin (g / dL) of different groups of treated piglets aged 3 days (groups 1 to 3)
  • Figure 3 is a histogram showing the evolution for 25 days of mean corpuscular volume (VCM) ( ⁇ m 3 ) of different groups of treated piglets aged 3 days (groups 1 to 3)
  • VCM mean corpuscular volume
  • Figure 4 is a histogram showing the evolution for 25 days of body weight (kg) of different groups of treated piglets aged 3 days (groups 1 to 3).
  • the present invention relates to a gelled veterinary suspension comprising free iron in a high proportion of up to 30% and a gelling agent.
  • the proportion of iron may be between 5% and 30%, or preferably between 10% and 25%. Preferably, the proportion of iron is about 20%.
  • free iron iron which is not in salt form or in complexed form to a macromolecule. More specifically, it is iron carbonyl which is generally in the form of a micronized powder.
  • the micronized particles of ferrous iron may have an average size of about 3 to 7 ⁇ m.
  • the gelling agent used in the suspensions according to the present invention confers special rheological properties (pseudo-plastic behavior), according to which the viscosity increases at rest (flow threshold) thus slowing down the sedimentation of the micronized iron particles, and the formation of "cake”, but decreases after simple manual stirring until the suspension becomes liquid so as to obtain a drinkable liquid suspension that can be administered orally directly into the mouth of non-human animals at the help for example a syringe or a pump.
  • the gelling agents used preferably are colloidal silicas. Even more preferably, the gelling agent comprises a mixture of a colloidal silica and highly dispersed aluminum oxide in a ratio of 5: 1.
  • the gelled iron suspension is preferably in the form of a drinkable liquid solution.
  • the gelling agent is then present in a proportion of between 0.25% and 5%, preferably between 0.5% and 4.5%, between 0.75% and 4%, preferably equal to 0.75%.
  • the gelled suspension has a viscosity of between 75 and 85 cps (centipoise) at 25 ° C. after stirring at 200 S -1 with a flow threshold of 2.5 to 3.5 Pa.
  • the gelled veterinary suspension of iron may be in the form of a paste or a gum that is swallowed to the animal.
  • the proportion of gelling agent is then greater than 2% and less than 10%, or between 5.5 and 7%.
  • the oily gelled iron suspensions further comprise at least one therapeutic agent, an oral antibiotic, and / or an oral antiparasitic agent for the treatment and / or prevention of animals. non-human newborns.
  • the oily gel suspensions are preferably supplemented with oral antiparasitics commonly used in pig farms, such as anthelmintic antiparasitics (oxybendazole, piperazine, flubendazole), or antibiotics also administered by route.
  • oral namely aminoglycosides, such as neomycin, beta-lactams such as ampicillin and amoxicillin, macrolides, such as spiramycin, and tylosin, polymixins, such as colistin, as well as phenicolated antibiotics, such as thiamphenicol, chloramphenicol, and florfenicol.
  • these molecules can be associated with the oral gelled iron suspensions according to the present invention, and are particularly useful for the treatment of piglets so as to reduce the workload of the farmer and reduce the handling of piglets.
  • This preferred embodiment is also particularly advantageous since it makes it possible to reduce the stress of the animal, which is often at the origin of immunodepression of the animals, the immunocompromised animals then being more susceptible to infections.
  • the oral administration of iron has a real advantage in comparison to the universal use of the injectable route, particularly in terms of tolerance. Indeed, the route of injection is known as the cause of local inflammation, septicemia, lameness and abscess related to the development and / or aggravation of arthritis to Streptococcus suis, a real drawback of the injectable route.
  • Gelled iron oily suspensions may for example comprise orally tolerated antiparasitic agents capable of combating parasitic infections such as coccidiosis, such as eimeriosis or toxoplasmosis.
  • Coccidiosis is a parasitic infection caused by coccidian protozoa that gradually invade the intestinal epithelium, preventing the absorption of nutrients, leading to weight loss in contaminated animals that can even eventually lead to death.
  • Conventional antibiotics, ionophore compounds and other non-antibiotic synthetic products are commonly used to treat coccidiosis.
  • Antiparasitic include antiparasitic anticoccidials belonging to the triazinone family such as toltrazuril, ponazuril, or diclazuril.
  • veterinary suspensions Oily gelled iron are supplemented with a therapeutic amount of toltrazuril.
  • antibiotics that may be used in the gelled iron oily suspensions
  • antibiotics that may be ingested, for the treatment of infections caused by bacteria such as for example Salmonella, Staphylococcus, Pasteurella and Enterobacter, Shigella, Klebsiella, Escherichia CoIi.
  • antibiotics there may be mentioned preferably antibiotics belonging to the phenicolated family, such as chloramphenicol, thiamphenicol and florfenicol, or family of polymyxins, such as colistin.
  • the oily gel suspensions then comprise a therapeutic amount of florfenicol and / or colistin.
  • the gelled iron veterinary suspensions may also comprise other trace elements, such as calcium, magnesium, selenium, etc., vitamins, minerals, and / or nutrients that are well known in the art. those skilled in the veterinary field according to the needs of each of the non-human animals treated.
  • these suspensions may contain an effective amount of non-heme iron absorption promoting agents, such as vitamin C or ascorbic acid orally, ascorbic acid derivatives, such as ascorbyl palmitate. a synthetic ester composed of palmitic acid and L ascorbic acid also called vitamin C palmitate, or erythorbic acid.
  • non-heme iron absorption promoting agents such as vitamin C or ascorbic acid orally, ascorbic acid derivatives, such as ascorbyl palmitate.
  • a synthetic ester composed of palmitic acid and L ascorbic acid also called vitamin C palmitate, or erythorbic acid.
  • an oil allowed to limit the oxidation-reduction reactions which transform the Fe 2+ ions into Fe 3+ ions, the H + ions into H 2 , and lead to the evolution of hydrogen, when adding an active agent in solution aqueous.
  • an oil may be chosen from animal food oils, such as cod liver oil, or from vegetable oils, such as, for example, soybean oil, olive oil, corn oil, soybean oil and the like. peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, castor oil, almond oil, and mixtures thereof.
  • Medium chain triglycerides such as caprylic / capric acid triglycerides, terpene oils such as squalane and squalene, and mixtures thereof can also be used. According to the invention, it is preferred to use an oil such as medium chain triglycerides.
  • the gelled iron suspensions do not include an antioxidant.
  • the gelled iron suspensions according to the invention are useful for treating post-natal anemias of non-human mammals, such as for example piglets, lambs, calves, puppies, kittens, rabbits, foals and foals. kids.
  • the effective therapeutic doses of the gelled suspensions according to the invention vary depending on the treated species. Those skilled in the art will know how to implement them at the required dosage.
  • the concentration of free iron in the suspension object of the present invention will therefore be adapted so as to provide the required dose in a suspension volume acceptable for a single oral intake.
  • the dosage is usually given per kg of live weight of the animal.
  • the dosage of these compounds ranges from 0.1 mg / kg to 1 mg / kg.
  • the volume to be administered is of the order of 0.1 to 1 mL, depending on the type of animals for which they are intended. They are administered during the breastfeeding period of neonates before weaning.
  • the treatment of anemia is carried out by administering a single therapeutically effective dose of the gelled veterinary suspension of iron.
  • this single dose makes it possible to cover the iron needs of the newborns during the entire period of breastfeeding, while waiting for them to be able to eat a more balanced diet which will be supplemented with iron.
  • the gelled oral iron suspensions according to the present invention are administered just after the birth of the newborns, for example at 3 ⁇ postnatal day in single administration.
  • the administration of the gelled oral suspension according to the invention allows a significant increase in the weight of newborns quite comparable to those obtained during the parenteral administration of iron.
  • the gelled iron suspensions are not soluble in water and act as matrices or reservoirs when they are ingested by the newborns, thus allowing a continuous release into the intestine. carbonyl iron, which resides longer in the intestine and thus oxidizes gradually to ferric iron. Ferric iron is thus absorbed and used by the body of newborns as and when the needs of the latter.
  • the present invention also involves the use of a gelled iron suspension as described above for the preparation of a veterinary drug for the treatment of postnatal iron deficiency anemia of nonhuman newborn mammals. More specifically, the subject of the present invention is the use of a gelled suspension of iron as described above for the preparation of a veterinary medicinal product for the treatment and / or prevention of anemia and / or infectious diseases of non-human animals during the lactation period, so as to obtain an anemic threshold or a hemoglobin concentration greater than about 8 g / dl_ .
  • Said suspension is administered for example at 3 ⁇ postnatal day in a single single dose for the duration of breastfeeding, and / or possibly in combination with a second intake of iron orally or by injection approximately 14 ⁇ postnatal day.
  • a gelled iron suspension as described above for the preparation of a veterinary drug for the treatment and / or prevention of anemia and / or infectious diseases of animals.
  • Non-human animals will be preferentially administered in a single single dose for the duration of breastfeeding alone or in combination with a therapeutic agent, a pest control agent, an antibiotic, a promoter of non-heme iron absorption such as, for example, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, or erythorbic acid, a vitamin, minerals, and / or trace elements.
  • the gelled veterinary iron suspensions according to the invention can be administered orally, for example by means of a suitable apparatus such as a syringe or a dosing bottle through which the breeder can send directly into the mouth newborns a sufficient amount of veterinary suspension.
  • a suitable apparatus such as a syringe or a dosing bottle through which the breeder can send directly into the mouth newborns a sufficient amount of veterinary suspension.
  • a feeding syringe or dosing pump is preferably used which can be mounted on a vial and on which is fitted a rounded cannula to facilitate administration without injuring the newborns.
  • the present invention relates to a process for preparing a gelled suspension of iron for veterinary use comprising a high concentration of free carbonyl iron as previously described, stable for at least 1 year of storage, and capable of being liquefied and homogenized after simple manual stirring.
  • the preparation process consists in adding the micronized iron powder in a proportion of up to 30%, and preferably up to 20%, and a gelling agent such as a colloidal silica, preferably a 5: 1 mixture of colloidal silica. and a highly dispersed aluminum oxide.
  • a gelling agent such as a colloidal silica, preferably a 5: 1 mixture of colloidal silica. and a highly dispersed aluminum oxide.
  • the suspension was prepared from the ingredients listed in Table 2 below:
  • the haematinic properties that is to say, the ability to increase the concentration of hemoglobin in the blood
  • the objective of this study is to compare the efficacy of oral gel solutions according to the invention (C629) in the prevention of anemia of newborn piglet compared to that of injectable iron dextran compositions based on the following parameters:
  • Group 1 comprises piglets that received 0.4 mg / kg of the gelled iron suspension (designated C629 and defined in Example 2) at 3 days of age, followed by a single oral administration of iron (placebo and as defined in example 1) to 14 ⁇ postnatal day.
  • Group 2 includes piglets that received single oral administration, 0.4 mg / kg gelled iron suspension (designated C629) on day 3 postnatal followed by a single injection of iron dextran (Megafer® from Laboratory). Prado) on the 14th postnatal day.
  • Group 3 includes piglets that received a single oral administration of 0.4 mg / kg of the gelled iron suspension (designated C629) at 3 ⁇ postnatal day.

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Abstract

Suspensions vétérinaires gélifiées comprenant une concentration élevée en fer administrées par voie orale à des mammifères nouveau-nés non-humains, destinées au traitement et/ou à la prévention des anémies et/ou des maladies infectieuses pendant toute la durée de l'allaitement.

Description

SUSPENSION VETERINAIRE GELIFIEE DE FER
[001 ] La présente invention concerne des suspensions vétérinaires gélifiées comprenant une concentration élevée en fer administrées par voie orale à des mammifères nouveau-nés non-humains.
[002] Ces suspensions seront préférentiellement destinées au traitement et/ou à la prévention des anémies et/ou des maladies infectieuses pendant toute la durée de l'allaitement de ces nouveau-nés. Elles présentent par ailleurs des propriétés hématiniques supérieures, et permettent ainsi d'augmenter la concentration d'hémoglobine dans le sang des animaux non humains traités.
[003] L'anémie ferriprive est assez courante chez les animaux nouveau-nés pendant l'allaitement notamment lorsqu'ils sont élevés à l'intérieur en conditions d'élevage intensif. Les réserves hépatiques des animaux à la naissance sont assez faibles, et l'approvisionnement en fer provenant du lait maternel ou du colostrum est insuffisant pour couvrir la croissance des animaux d'élevage. Le plus souvent, il n'existe aucune autre source naturelle de fer accessible dans les conditions modernes d'élevage intensif selon lesquelles les animaux sont confinés dans des enclos dont le plancher est en béton. Or le taux de croissance pendant les premières semaines de vie est rapide, qui exige un apport accru en fer pour satisfaire l'expansion du volume sanguin.
[004] Si les premiers stades d'anémie ne sont pas immédiatement apparents, les stades plus avancés dits d'anémie clinique se caractérisent en général par une baisse du taux de croissance, une fatigue intense, voire un état léthargique, et peut aller jusqu'à l'apparition de dyspnées et de contractions musculaires saccadées du diaphragme, et à terme la mort des nouveau-nés.
[005] Les anémies ferriprives se traitent habituellement par l'administration de fer par voie orale ou intramusculaire aux jeunes animaux. Les moyens traditionnels consistent en l'ingestion répétée par les nouveau-nés de suppléments de fer. Il s'agit de sels de fer tels que le fumarate de fer, le citrate de fer, ou le sulfate de fer. Ces méthodes traditionnelles n'ont pas une réelle faisabilité dans le cas des élevages, puisqu'elles requièrent des ressources de temps et de personnes supplémentaires pour assurer les administrations régulières à chacun des animaux.
[006] Les solutions de lèchements riches en fer ne sont pas non plus appropriées pour des nouveau-nés avant le sevrage qui ne sont pas suffisamment autonomes. En outre, elles ne garantissent pas que les nouveau-nés puissent absorber suffisamment de fer pour empêcher l'occurrence d'anémie.
[007] Une méthode indirecte consiste à supplémenter la mère pendant sa gestation. Cette méthode permet d'augmenter le transfert de fer à travers le placenta et le taux de fer dans le lait maternel. Cet apport indirect en fer reste toutefois encore insuffisant pour enrayer les carences pendant l'allaitement. [008] Enfin, les traitements au moyen d'injection de fer ont été proposés. Etant donné que les sels de fer sont toxiques à forte concentration, pouvant même entrainer la mort des nouveau-nés, le fer doit être complexé à une macromolécule, telle qu'un glucide ou un polymère. A titre d'exemple, on peut citer le Gleptoferron® (Vétoquinol) qui est une solution de fer lié à des glucides ou le Dexafer-200® (Vétoquinol) dans lequel le fer est fixé à un polymère dextran. Ces solutions de fer complexé sont généralement injectées en intramusculaire. L'absorption active du fer complexé se fait à partir du muscle jusqu'au système lymphatique pour être ensuite libéré dans la circulation sanguine. Certaines cellules spécialisées du foie absorbent le fer complexé du sang, séparent le fer des glucides ou des polymères. Ces compositions sont toutefois très solubles dans l'eau et le fer ainsi complexé est donc rapidement absorbé par l'intestin : à peu près dans les 24 heures après injection, ce qui oblige l'éleveur à renouveler régulièrement les injections afin de garantir un apport constant en fer pendant toute la durée de l'allaitement.
[009] Les injections répétées sont des processus longs et coûteux pour les éleveurs, et le plus souvent stressants pour les nouveau-nés. Il est par ailleurs reconnu que les injections intramusculaires ne sont pas souhaitables, car le fer qui n'a pas été absorbé demeure fixé au niveau du site d'injection, forme des nodules au niveau des muscles, rendant ainsi la viande impropre à la consommation. [001 O] De plus, la voie injectable est connue comme étant la cause d'inflammation locale, de septicémies, de boiteries et d'abcès liés au développement et/ou à l'aggravation d'arthrites. Au delà du phénomène de tolérance décrit précédemment, l'administration orale de fer permet de réduire le stress de l'animal lié aux injections et à des manipulations répétées, qui sont souvent à l'origine d'immunodépression des animaux se traduisant par des animaux plus sensibles aux infections.
[001 1 ] Se posent alors les problèmes de l'administration d'une quantité de suffisante de fer, de la qualité et de la biodisponibilité du fer qui est administré, et de la nécessité de protéger les nouveau-nés notamment contre les anémies pendant toute la durée de l'allaitement mais aussi diminuer les contraintes pour l'éleveur et stress supplémentaires pour l'animal lors des traitements curatifs ou préventifs antiparasitaires et/ou antibiotiques. Les suspensions gélifiées de fer selon la présente invention visent à satisfaire à l'ensemble de ces exigences.
Résumé de l'invention
[0012] La présente invention a pour objet une suspension orale gélifiée comprenant une forte concentration en fer ainsi qu'un gélifiant approprié. Cette suspension gélifiée constitue une matrice de fer comprenant une quantité de fer suffisante, qui est transformé en fer ferrique au fur et à mesure de son cheminement dans l'intestin susceptible. Le fer ferrique ainsi libéré de façon continue est alors absorbé de sorte à couvrir les besoins des mammifères nouveau-nés non humains pendant toute la durée de l'allaitement jusqu'au sevrage.
[0013] Les suspensions gélifiées selon l'invention sont donc particulièrement utiles en tant que médicaments vétérinaires pour le traitement ou la prévention des anémies ferriprives postnatales. Elles garantissent en effet une libération continue de fer biodisponible pendant plusieurs jours de sorte à protéger les nouveau-nés des carences en fer avant le sevrage et l'administration d'une alimentation enrichie, et présentent donc des propriétés hématiniques très satisfaisantes.
[0014] Avantageusement, les compositions vétérinaires peuvent faire l'objet d'une administration unique aux nouveau-nés en même temps que sont prodigués les autres soins postnataux, comme par exemple les traitements antibiotiques ou les traitements anti parasitaires. Elle libère ainsi l'éleveur des contraintes des administrations répétées en réduisant le nombre de manipulation des animaux.
[0015] Elles sont donc particulièrement utiles pour traiter ou prévenir l'occurrence d'anémies ferriprives postnatales des mammifères non humains avant que ces derniers soient sevrés. [0016] La présente invention a également pour objet un appareil adapté pour l'administration par voie orale, par exemple sous la forme de seringue de gavage, d'une pompe doseuse, qui peut être par exemple montée sur un flacon et sur laquelle peut être adaptée à un moyen d'administration tel que par exemple une canule arrondie. [0017] La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation d'une suspension orale gélifiée à usage vétérinaire comprenant une concentration élevée en fer libre carbonyle. Les suspensions gélifiées de fer sont susceptibles d'être stockées sous forme stable pendant plusieurs mois, et peuvent être facilement liquéfiées et homogénéisées par simple agitation. Brève description des figures
[0018] Figure 1 : est un histogramme montrant l'évolution pendant 25 jours de la concentration de fer dans le sang (μg/dL) de différents groupes de porcelets traités âgés de 3 jours (groupes 1 à 3). [0019] Figure 2 : est un histogramme montrant l'évolution pendant 25 jours de la concentration d'hémoglobine (g/dL) de différents groupes de porcelets traités âgés de 3 jours (groupes 1 à 3)
[0020] Figure 3 : est un histogramme montrant l'évolution pendant 25 jours du volume corpusculaire moyen (VCM) (μm3) de différents groupes de porcelets traités âgés de 3 jours (groupes 1 à 3)
[0021 ] Figure 4 : est un histogramme montrant l'évolution pendant 25 jours de la masse corporelle (kg) de différents groupes de porcelets traités âgés de 3 jours (groupes 1 à 3).
Description détaillée de l'invention
[0022] La présente invention a pour objet une suspension vétérinaire gélifiée comprenant du fer libre en une proportion élevée allant jusqu'à 30% et un gélifiant. La proportion de fer peut être comprise entre 5% et 30%, ou de préférence entre 10% et 25%. De préférence, la proportion de fer est égale à environ 20%.
[0023] Par fer libre on entend du fer qui n'est pas sous forme de sel ou sous forme complexée à une macromolécule. Plus précisément, il s'agit de fer carbonyle qui se présente généralement sous la forme d'une poudre micronisée. Les particules micronisée de fer ferreux peuvent avoir une taille moyenne d'environ 3 à 7 μm.
[0024] L'agent gélifiant utilisé dans les suspensions selon la présente invention confère des propriétés rhéologiques particulières (comportement pseudo-plastique), selon lesquelles la viscosité augmente au repos (seuil d'écoulement) freinant ainsi la sédimentation des particules de fer micronisée, et la formation de « cake », mais diminue après simple agitation manuelle jusqu'à ce que la suspension devienne liquide de sorte à obtenir une suspension liquide buvable susceptible d'être administrée par voie orale directement dans la gueule des animaux non humains à l'aide par exemple d'une seringue ou d'une pompe.
[0025] Les gélifiants utilisés de préférence sont des silices colloïdales. De manière encore plus préférentielle, le gélifiant comprend un mélange d'une silice colloïdale et d'oxyde d'aluminium hautement dispersé en proportion 5 :1. [0026] Ainsi que cela est décrit ci-dessus, la suspension gélifiée de fer se présente de préférence sous la forme d'une solution liquide buvable. Le gélifiant est alors présent en une proportion comprise entre 0,25% et 5%, de préférence entre 0,5% et 4,5 %, entre 0.75% et 4 %, préférentiellement égal à 0.75%. La suspension gélifiée a une viscosité comprise entre 75 et 85 cps (centipoises) à 250C après agitation à 200 S"1 avec un seuil d'écoulement de 2.5 à 3.5Pa.
[0027] Alternativement, la suspension vétérinaire gélifiée de fer peut se présenter sous la forme d'une pâte ou d'une gomme que l'on fait avaler à l'animal. La proportion de gélifiant est alors supérieure à 2% et inférieure à 10%, ou entre 5.5 et 7%.
[0028] Selon un mode de réalisation préférentiel de la présente invention, les suspensions huileuses gélifiées de fer comprennent en outre au moins un agent thérapeutique, un antibiotique oral, et/ou un agent antiparasitaire oral pour le traitement et/ou la prévention des animaux non humains nouveau- nés.
[0029] Selon ce mode de réalisation, les suspensions gélifiées huileuses sont de préférence supplémentées par des antiparasitaires oraux couramment utilisés dans les élevages de porc, tels que les antiparasitaires anthelminthiques (oxybendazole, piperazine, flubendazole), ou par des antibiotiques administrés également par voie orale, à savoir des aminosides, tels que la néomycine, des bêta-lactamines tels que l'ampicilline et l'amoxicilline, des macrolides, tels que la spiramycine, et la tylosine, des polymixines, tels que la colistine, ainsi que des antibiotiques phénicolés, tels que le thiamphénicol, le chloramphénicol, et le florfénicol. Ces molécules peuvent être associées aux suspensions gélifiées orales de fer selon la présente invention, et sont particulièrement utiles pour le traitement des porcelets de manière à diminuer la charge de travail de l'éleveur et à réduire la manipulation des porcelets. Ce mode de réalisation préférentiel est également particulièrement avantageux puisqu'il permet de réduire le stress de l'animal, qui est souvent à l'origine d'immunodépression des animaux, les animaux immunodéprimés étant alors plus sensibles aux infections. [0030] En outre, l'administration orale de fer présente un réel avantage en comparaison à l'usage universel de la voie injectable, en particulier en termes de tolérance. En effet, la voie injectable est connue comme étant la cause d'inflammation locale, de septicémies, de boiteries et d'abcès liés au développement et/ou à l'aggravation d'arthrites à Streptococcus suis, réel inconvénient de la voie injectable en comparaison à la voie orale. [0031 ] Les suspensions huileuses gélifiées de fer peuvent par exemple comprendre des antiparasitaires tolérés par voie orale, susceptibles de lutter contre les infections parasitaires du type coccidioses, telles que l'eimeriose ou encore la toxoplasmose. La coccidiose est une infection parasitaire causée par des protozoaires coccidie qui envahissent peu à peu l'épithélium intestinal, empêchant l'absorption des nutriments, entraînent une perte de poids chez les animaux contaminé pouvant même aboutir, à terme, à son décès. On utilise couramment pour traiter la coccidiose des antibiotiques de synthèse, des composés ionophores et d'autres produits de synthèse non antibiotiques.
[0032] En tant qu'antiparasitaires on peut citer les antiparasitaires anticoccidiens appartenant à la famille des triazinones tel que le toltrazuril, le ponazuril, ou le diclazuril. De préférence, les suspensions vétérinaires huileuses gélifiées de fer sont supplémentées par une quantité thérapeutique de toltrazuril.
[0033] Parmi les antibiotiques susceptibles d'être utilisés dans les suspensions huileuses gélifiées de fer, on peut citer par exemples des antibiotiques susceptibles d'être ingérés, pour le traitement des infections provoquées par des bactéries telles que par exemple Salmonella, Staphylococcus, Pasteurella et Enterobacter, Shigella, Klebsiella, Escherichia CoIi. Comme antibiotiques, on peut citer de préférence les antibiotiques appartenant à la famille des phénicolés, tels que le chloramphénicol, le thiamphénicol et le florfénicol, ou de la famille des polymyxines, tel que la colistine. De préférence, les suspensions gélifiées huileuses comprennent alors une quantité thérapeutique de florfénicol et/ou de colistine. [0034] Les suspensions vétérinaires gélifiées de fer peuvent par ailleurs comprendre d'autres oligo-éléments, tels que du calcium, du magnésium, du sélénium, etc., des vitamines, des minéraux, et/ou des nutriments qui sont bien connus de l'homme du métier dans le domaine vétérinaires selon les besoins de chacun des animaux non humains traités.
[0035] Avantageusement, ces suspensions peuvent contenir une quantité efficace d'agents promoteurs de l'absorption du fer non hémique, tels que la vitamine C ou acide ascorbique par voie orale, les dérivés de l'acide ascorbique, tels que le palmitate ascorbylique, un ester synthétique composé d'acide palmitique et d'acide L ascorbique également dénommé le palmitate de vitamine C, ou encore l'acide erythorbique. [0036] Lorsque lesdites suspensions vétérinaires gélifiées de fer sont complémentées par des agents actifs tels que des antibiotiques, antiparasitaires, vitamines, minéraux et/ou autres nutriments, il est alors avantageux de rajouter une huile dite alimentaire tolérée par voie orale. L'ajout d'une huile permet d'une part de limiter la dégradation d'actifs sensibles que l'on souhaite incorporer dans les suspensions vétérinaires. Par ailleurs, il a été découvert par le Demandeur que l'ajout d'une huile permettait de limiter les réactions d'oxydo-réduction qui transforment les ions Fe2+ en ions Fe3+, les ions H+ en H2, et entraînent un dégagement d'hydrogène, lors de l'ajout d'un agent actif en solution aqueuse. Une telle huile peut être choisie parmi les huiles alimentaires animales, comme l'huile de foie de morue, ou parmi les huiles végétales, comme par exemple l'huile de soja, l'huile d'olive, l'huile de mais, l'huile d'arachide, l'huile de graines de coton, l'huile de tournesol, l'huile de sésame, l'huile de ricin, l'huile d'amande, et leurs mélanges. On peut également utiliser des triglycérides à chaines moyennes, comme les triglycérides des acides caprylique/caprique, les huiles terpéniques telles que le squalane et le squalène, et leurs mélanges. Selon l'invention, on préfère utiliser une huile telle que les triglycérides à chaines moyennes.
[0037] Avantageusement, les suspensions gélifiées de fer ne comprennent pas d'antioxydant. [0038] Les suspensions gélifiées de fer selon l'invention sont utiles pour traiter les anémies postnatales des mammifères non humains, tels que par exemple les porcelets, les agneaux, les veaux, des chiots, des chatons, des lapereaux, des poulains et des chevreaux. [0039] Les doses thérapeutiques efficaces des suspensions gélifiées selon l'invention varient en fonction des espèces traitées. L'homme de l'art saura les mettre en œuvre au dosage requis. La concentration en fer libre dans la suspension objet de la présente invention sera donc adaptée de manière à pouvoir fournir la dose requise dans un volume de suspension acceptable pour une prise orale unique. En pharmacie vétérinaire, le dosage est en général donné par kg de poids vif de l'animal. Le dosage de ces composés varie de 0,1 mg/kg à 1 mg/kg. Le volume à administrer étant de l'ordre de 0.1 à 1 mL, selon le type d'animaux auxquels elles sont destinées. [0040] Elles sont administrées pendant la période d'allaitement des nouveau- nés avant le sevrage. Avantageusement, le traitement de l'anémie est effectué par l'administration en dose unique thérapeutique efficace de la suspension vétérinaire gélifiée de fer. Selon l'invention, cette dose unique permet de couvrir les besoins en fer des nouveau-nés pendant toute la durée de l'allaitement en attendant que ceux-ci soient en mesure d'ingérer une alimentation plus équilibrée qui sera supplémentée en fer. [0041 ] De préférence, les suspensions orales gélifiées de fer selon la présente invention sont administrées juste après la naissance des nouveau- nés, par exemple au 3Θ jour postnatal en administration unique. Cette administration postnatale permet d'obtenir une augmentation importante et significative de la concentration de fer dans le sang et de la concentration en hémoglobine tout à fait comparable à celles qui sont obtenues lors de l'administration de fer par voie parentérale. Egalement, l'administration de la suspension orale gélifiée selon l'invention permet une augmentation importante du poids des nouveau-nés tout à fait comparable à celles qui sont obtenues lors de l'administration de fer par voie parentérale. [0042] Selon l'invention, les suspensions gélifiées de fer ne sont pas solubles dans l'eau et jouent le rôle de matrices ou de réservoirs lorsqu'elles sont ingérées par les nouveau-nés, permettant ainsi une libération continue dans l'intestin du fer carbonyl, qui réside plus longtemps dans l'intestin et ainsi s'oxyde au fur et à mesure en fer ferrique. Le fer ferrique est ainsi absorbé et utilisé par l'organisme des nouveau-nés au fur et à mesure des besoins de ces derniers. Il a été découvert par le Demandeur que lesdites suspensions garantissaient ainsi une protection continue et long terme pendant toute la durée de l'allaitement, sans contrainte ou stress supplémentaire pour l'éleveur et l'animal. [0043] La présente invention consiste également en l'utilisation d'une suspension gélifiée de fer telle que précédemment décrite pour la préparation d'un médicament à usage vétérinaire destiné au traitement de l'anémie ferriprive postnatale des mammifères nouveau-nés non humains. Plus précisément, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une suspension gélifiée de fer telle que précédemment décrite pour la préparation d'un médicament à usage vétérinaire destiné au traitement et/ou à la prévention des anémies et/ou des maladies infectieuses des animaux non humains pendant la période d'allaitement, de sorte à obtenir un seuil anémique ou une concentration en hémoglobine supérieure à environ 8g/dl_. Ladite suspension est administrée par exemple au 3Θ jour postnatal en une seule dose unique pendant toute la durée de l'allaitement, et/ou éventuellement en association avec une seconde prise de fer par voie orale ou par injection environ au 14Θ jour postnatal. [0044] Selon l'invention, l'utilisation d'une suspension gélifiée de fer telle que précédemment décrite pour la préparation d'un médicament à usage vétérinaire destiné au traitement et/ou à la prévention des anémies et/ou des maladies infectieuses des animaux non humains sera administrée préférentiellement en une seule dose unique pendant toute la durée de l'allaitement seul ou combiné avec un agent thérapeutique, un agent antiparasitaire, un antibiotique, un promoteur de l'absorption du fer non- hémique tel que par exemple l'acide ascorbique, le palmitate ascorbylique, ou l'acide erythorbique, une vitamine, des minéraux, et/ou des oligo-éléments. [0045] Les suspensions vétérinaires gélifiées de fer selon l'invention peuvent être administrées par voie orale par exemple à l'aide d'un appareil approprié tel qu'une seringue ou un flacon doseur grâce auquel l'éleveur peut envoyer directement dans la gueule des nouveau-nés une quantité suffisante de la suspension vétérinaire. On utilise de préférence une seringue de gavage ou de pompe doseuse qui peut être montée sur un flacon et sur laquelle est adaptée une canule arrondie pour faciliter l'administration sans blesser les nouveau-nés.
[0046] Grâce à la faible viscosité de la suspension vétérinaire gélifiée de fer après agitation, il est aisé de l'utiliser pour administrer le médicament sous forme buvable. Par ailleurs la suspension ayant une très bonne homogénéité et une faible viscosité après agitation, le dosage est particulièrement aisé et précis. [0047] En outre, comme cela est démontré dans les exemples ci-après, il est remarquable de constater que la stabilité des suspensions vétérinaires gélifiées de fer après plusieurs mois de stockage. Aucune dégradation du fer ou de l'agent actif tel que le toltrazuril n'a été constatée. [0048] Selon un dernier aspect, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une suspension gélifiée de fer à usage vétérinaire comprenant une forte concentration de fer libre carbonyle tel que précédemment décrit, stable pendant au moins 1 an de stockage, et susceptible d'être liquéfiée et homogénéisée après simple agitation manuelle. Le procédé de préparation consiste à rajouter la poudre de fer micronisé en proportion allant jusqu'à 30%, et de préférence jusqu'à 20%, et un gélifiant tel qu'une silice colloïdale, de préférence un mélange 5 :1 de silice colloïdale et un oxyde d'aluminium hautement dispersé.
EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation d'une suspension gélifiée de fer
La suspension a été préparée par l'addition des ingrédients listés dans le Tableau 1 ci-dessous: Tableau 1
Figure imgf000014_0001
Exemple 2: Préparation d'une suspension gélifiée de fer et de toltrazuril (C629)
La suspension a été préparée à partir des ingrédients listés dans le Tableau 2 ci-dessous:
Tableau 2
Figure imgf000015_0001
Exemple 3: Etude de stabilité des différents lots
Les résultats de l'étude de stabilité après stockage à 250C à 60% d'humidité relative (HR) pendant 4 mois sont donnés dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Aucune dégradation du fer ou de l'agent antiparasitaire, le toltrazuril, n'a été constatée. Les mêmes observations ont été réalisées dans le Tableau 4 ci- dessous après stockage à 4O0C à 75% d'humidité relative (HR) ou à 5O0C. Tableau 4
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
Exemple 4: Efficacité des suspensions dans le traitement préventif des nouveau-nés porcelets contre l'anémie ferriprive postnatale
Les propriétés hématiniques (c'est-à-dire la capacité à augmenter la concentration d'hémoglobine dans le sang) des suspensions orales gélifiées de fer selon l'invention administrées seules ou en association avec un supplément de fer par voie orale ou parentérale administré ont été testées. L'objectif de cette étude est de comparer l'efficacité des solutions orales gélifiées selon l'invention (C629) dans la prévention de l'anémie du porcelet nouveau-né par rapport à celle des compositions injectables de fer dextran en s'appuyant sur les paramètres suivants:
- la concentration d'hémoglobine ;
- la concentration de fer dans le plasma sanguin ;
- le Volume Corpusculaire Moyen (VCM) ; - la mortalité ;
- les effets secondaires ;
- le poids à 3 jours, 7 jours, 14 jours, 21 jours et 28 jours.
Cette étude a été réalisée sur des portées de porcelet divisées en trois groupes. Seules les portées comprenant six porcelets sains de 3 jours ont été incluses dans l'étude. Dans chaque portée chaque porcelet de 3 jours a été affecté à un des trois groupes. Au total 72 porcelets provenant de 9 truies ont été inclus dans cette étude et traités selon le protocole montré dans le Tableau 5 suivant. Tableau 5 : Protocoles de traitement
Figure imgf000018_0001
Le Groupe 1 comprend des porcelets qui ont reçu 0,4 mg/kg de la suspension gélifiée de fer (désignée C629 et définie dans l'exemple 2) à 3 jours d'âge, suivi d'une administration unique orale de fer (placebo et définie dans l'exemple 1 ) au 14Θ jour postnatal.
Le Groupe 2 comprend des porcelets qui ont reçu par administration unique orale, 0,4 mg/kg de la suspension gélifiée de fer (désignée C629) au 3e jour postnatal suivi d'une injection unique du fer dextran (Megafer® de la société Laboratoire Prado) au 14e jour postnatal.
Le Groupe 3 comprend des porcelets qui ont reçu par administration unique orale, 0,4 mg/kg de la suspension gélifiée de fer (désignée C629) au 3Θ jour postnatal.
Des échantillons sanguins ont été prélevés au 3Θ jour (juste après traitement), au 7e jour, au 14Θ (juste avant le second traitement), au 21 θ jour et au 28Θ jour. Chaque porcelet a été pesé à une semaine d'intervalle : au 3Θ jour, T jour, 14Θ jour, 21 θ jour et au 28Θ jour. Egalement, les porcelets ont été examinés afin de vérifier l'apparition d'effets secondaires tels que la diarrhée, la régurgitation, ou encore la mortalité. Le groupe 1 des porcelets ayant reçu au 3Θ jour la suspension orale gélifiée de fer (C629) et un placebo au 14Θ jour, ont présenté une augmentation de la concentration en fer dans le sang allant de 80 μg/dL au 3Θ jour, jusqu'à 150 μg/dL au T jour. La concentration de fer dans le sang a ensuite diminué à 60 μg/dL au 14Θ jour, puis est remontée de façon progressive suite à la deuxième administration en fer au 21 θ jour et a atteint 125 μg/dL au 28Θ jour. Ces résultats suggèrent que le processus d'absorption du fer est plus efficace au 3Θ jour postnatal par rapport au 14Θ jour (Figure 1 ). En ce qui concerne la concentration d'hémoglobine, seule une faible augmentation d'hémoglobine du 3Θ jour au T jour a été observée, allant de 8,78 à 9,22 g/dL. Au 14Θ jour, la concentration d'hémoglobine a diminué pour atteindre environ 10,40 μg/dL aux 21 θ et 28Θ jours suite à la seconde administration orale de fer qui a eu lieu au 14Θ jour (Figure 2). Les porcelets des groupes 2 et 3 présentaient le même profil de concentration de fer, d'hémoglobine, et le même Volume Corpusculaire Moyen (VMC) aux jours 3, 7, et 14 (Figures 1 ,2 et 3).
Dans le groupe 2, l'injection intramusculaire de fer au 14Θ jour a permis d'obtenir une augmentation significative de la concentration de fer dans le sang au 21 θ jour et une diminution du 21 θ au 28Θ (Figure 1 ). Dans le groupe 3, la concentration de fer dans le sang avait atteint le niveau de base du 14Θ au 21 θ jour (Figure 1 ). La concentration en hémoglobine avait légèrement diminué du 14Θ jour au 21 θ jour (de 8,6 à 8,2 g/dL) ainsi qu'au 28Θ jour à 8,47g/dL (Figure 2).
L'ensemble des groupes traités par la présente invention permet de maintenir une concentration en hémoglobine supérieure à la valeur anémique définie à 8g/dL comme le montre le Tableau 6 suivant : Tableau 6: Obtention des valeurs minimale en hémoglobine (g/dL)
Figure imgf000020_0001
Comme le montre la Figure 4, aucune différence statistique de masse corporelle (kg) entre les différents groupes traités 1 -3, du 3Θ jour au 28Θ jour n'ont été révélées. De même aucune mortalité ou effets secondaires entre les différents groupes traités 1 -3, du 3Θ jour au 28Θ jour n'a été mise en évidence.

Claims

REVENDICATIONS
1. Suspension vétérinaire orale gélifiée comprenant du fer libre en une proportion allant jusqu'à 30%, de préférence allant jusqu'à 20% et un gélifiant en une proportion de 0,25 à 10%.
2. Suspension selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le gélifiant est présent en une proportion comprise entre 0,25 et 5% et la suspension se présente sous la forme d'une suspension buvable ayant viscosité comprise entre 75 et 85 cps à 250C après agitation, ou la proportion de gélifiant est supérieure à 5%, et la suspension se présente sous la forme d'une pâte.
3. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le fer libre est présent sous forme carbonyle micronisée.
4. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le gélifiant est une silice colloïdale, ou un mélange de silice colloïdale et d'oxyde d'aluminium hautement dispersé en proportion 5 :1 .
5. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une huile et se présente sous la forme d'une suspension huileuse gélifiée.
6. Suspension selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent thérapeutique, un agent antiparasitaire, un antibiotique, et/ou un promoteur de l'absorption du fer non- hémique.
7. Suspension selon la revendication 6, caractérisée en ce que le promoteur de l'absorption du fer non-hémique est choisi parmi l'acide ascorbique, le palmitate ascorbylique, ou l'acide erythorbique.
8. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins une vitamine, des minéraux, et/ou des oligo-éléments.
9. Suspension selon la revendication 6, caractérisée en ce que le composé antiparasitaire appartient à la famille des triazonines tel que le toltrazuril, le ponazuril, ou le diclazuril, ou à la famille des antiparasitaires anthelminthiques, tels que l'oxybendazole, la piperazine, et flubendazole, et l'antibiotique oral est choisi parmi les aminosides, tels que la néomycine, les bêta-lactamines tels que l'ampicilline, et l'amoxicilline, les macrolides, tels que la spiramycine, et la tylosine, les polymixines, tels que la colistine, ou les antibiotiques phénicolés, tels que le thiamphénicol, le chloramphénicol, et le florfénicol.
10. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes pour le traitement et/ou la prévention des maladies infectieuses et/ou des anémies chez les animaux non humains pendant la période d'allaitement, tels que les porcelets, les agneaux, les veaux, des chiots, des chatons, des poulains, des lapereaux, des chevreaux.
1 1. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est administrée en une dose unique pour toute la période d'allaitement.
12. Suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est administrée en une dose unique au 3e jour postnatal.
13. Suspension selon la revendication 12, caractérisée en ce que la première administration au 3e jour postnatal est associée à une seconde prise de fer oral ou injectable au 14e jour postnatal.
14. Suspension selon l'une quelconque des revendications 9-13 pour le traitement de la coccidiose chez les porcelets.
15. Utilisation d'une suspension selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des anémies et/ou des maladies infectieuses des animaux non humains pendant la période d'allaitement, caractérisée en ce que la suspension est administrée en une seule dose unique pendant toute la durée de l'allaitement.
16. Procédé de préparation d'une suspension gélifiée à forte concentration en fer libre carbonyle selon l'une quelconque des revendications 1-12, stable pendant au moins 1 an de stockage, et homogène après agitation, caractérisé en ce que l'on rajoute au fer présent en proportion allant jusqu'à 30%, et de préférence jusqu'à 20%, un gélifiant tel qu'une silice colloïdale, de préférence un mélange 5 :1 de silice colloïdale et un oxyde d'aluminium hautement dispersé.
17. Appareil pour l'administration de la suspension selon l'une quelconque des revendications 1 -12, sous la forme de seringue de gavage ou de pompe doseuse éventuellement monté sur un flacon et adapté d'une canule arrondie pour faciliter l'administration.
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