JP2016501253A - トリアジン化合物の筋肉内投与によるコクシジウム病の処置 - Google Patents

Abstract

本発明は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病を治療するための組成物及び方法に関する。より具体的に、本発明は、トリアジンを用いたコクシジウム病の処置のための筋肉内投与の組成物及び方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病を処置するための組成物及び方法に関する。特に、本発明は、トリアジン、特にトルトラズリル又はポナズリルを用いてコクシジウムの処置をするために筋肉内投与する組成物及び方法に関する。

トリアジンは、一般に、種々の疾病に対する非ヒト哺乳動物の処置のために獣医産業において用いられる。トリアジンは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方を阻害し、コクシジウム等の原虫を阻害する薬効範囲が広い抗菌剤である。

コクシジウム病は、例えばアイメリア又はイソスポーラ等のコクシジウム原虫により引き起こされる動物の腸管における寄生虫病である。その病気は、感染された糞便との接触又は感染された組織の摂取により一動物から他の動物に拡がる。いくつかの場合において、出血する場合がある下痢が主な症状である。子ブタ等の若い動物は、重い症状に苦しみ、最終的に死に至り得る。

トルトラズリル及びポナズリル等のトリアジンは、コクシジウム病を処置及び抑制するための承認された薬剤である。それらは経口で動物に本質的に投与される。これに関して、EP116175は、経口投与のためのトリアジンの水溶性溶液を開示する。DE19603954は、経口投与用のトリアジン粒剤を提示し、DE19824483は、経口で提供される半固体製剤に関する。EP2164496は、トリアジン‐鉄複合製剤に関する。そのトリアジン化合物は、懸濁液として経口で投与される。

経皮的適用によるトリアジンの投与は、US2010/0179151に提示されている。US2010/0179151に提示されるような経皮的適用は、皮膚に適用され、受動的な経皮吸収により取り込まれるのに適する剤形を含む。そのような投与経路では、各非ヒト動物に投与される用量の厳密な調整ができない。また、経皮投与は、注射により与えられる他の処置（例えば抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、鉄等のミネラル又はビタミン）と組み合わせることができない。

WO01/26660及びUS6,465,460は、トリアジン化合物のナトリウム塩、及び経口又は非経口投与のための組成物に関する。この特許によると、そのナトリウム塩は、化合物のより低い用量での使用を可能とする。種々の投与経路が言及されているが、実施例の項の全てにおいては、静脈内及び経口投与に限定されている。さらに、その特許では、いくつかの投与及び／又は徐放性用量が適切な血中レベルを維持するために必要とされる。特に、その特許は、数日間にわたって投与されることが必要であり、開始用量及び複数の維持用量を提示する。

種々の経路（例えば経皮投与）における予備的研究にもかかわらず、経口投与は、特に若い動物において最も適切な薬物動態プロファイルを示すと信じられているため、現在、未だ好ましいとされている。特に、経口投与は、かなりの操作を必要とし、厳密な用量調整ができないが、トリアジン化合物の適切な生物学的利用能及び治療効果を確保すると信じられている。

原因原虫の動物の感染で（通常、生涯の第１週以内）、病気の第１症状は、感染後３〜５日で現れる。従って、動物の最も良好な保護を得るために、抗生物質の効果は、生まれた後の５日以内に必要とされる。トルトラズリル等のトリアジンが生まれた後の３〜５日に経口投与される場合、活性代謝物であるトルトラズリルスルホン（すなわちポナズリル）のピークは、血中で５日目に達し、病気に対する保護を得る。

しかしながら、経口投与は欠点を示す。実際に、経口投与は、各動物に投与される用量の厳密な調整を妨げる。また、経口投与は、新生児から３日齢の子ブタにおいて注射により与えられる他の処置（例えば抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、鉄等のミネラル又はビタミン）と便利に組み合わせることができず、従って、動物の更なる処置を必要とする。

そのような欠点は、例えば経皮投与といった代替的な経路は、同一の制限を有するため、本技術分野において克服されていない。

今般、トリアジン、特にトルトラズリルが筋肉内注射により投与され得ることが発見された。驚くことに、発明者らは、完全な活性がトリアジン、特にトルトラズリルの単回筋肉内注射を用いて達成できること、及び若い子ブタ（新生児から３日齢）へのそのような投与が、コクシジウム等の原虫による感染症に対して動物を保護するための活性剤の必要な血清レベル及び放出スケジュールを与えることを発見した。特に、今般、筋肉内投与はトルトラズリル自体の薬物動態プロファイルを変更するが、そのような投与はその活性代謝物であるトルトラズリルスルホン（すなわちポナズリル）の薬物動態プロファイルの最適化を引き起こすことが驚くべきことに発見された。従って、本発明は、非ヒト動物の成長の極めて早い段階であってもトリアジン、特にトルトラズリルの有効な投与を可能とする。さらに、本発明は、トリアジンの投与を、注射により早期に投与される抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、鉄等のミネラル又はビタミン等の他の薬剤とさらに組み合わせられ得る。さらに、通常の知見とは反対に、発明者らは、１日齢の子ブタへのトリアジン、特にトルトラズリル及び鉄複合体の組み合わせられた筋肉内注射が特定のストレスを引き起こさず、若い動物を処置するための極めて有効なアプローチとなることを見出した。

本発明の対象は、非ヒト動物、特に子ブタにおけるコクシジウム病又はその関連病の処置に用いられるためのトリアジン、好ましくはトルトラズリルを含む組成物であり、該組成物は筋肉内注射により投与される。

本発明の他の対象は、非ヒト動物、特に子ブタにおけるコクシジウム病又はその関連病の処置のための方法であり、その方法はトリアジン、好ましくはトルトラズリルを含む組成物を動物に筋肉内注射することを含む。

本発明の組成物は、非ヒト動物に単回筋肉内注射により投与されることがより好ましい。

本発明の組成物は、新生児から３日齢の動物、より好ましくは新生児から生後４８時間の動物に投与されることが好ましい。

本発明の組成物は、首又は耳の後ろの筋肉に投与されることが好ましい。

本発明の好ましい実施形態は、以下のトリアジンのうちの１つの使用を含む：
‐例えばクラズリル、ジクラズリル、レトラズリル及びスラズリル等の１，２，４‐トリアジンジオンの誘導体；又は
‐例えばトルトラズリル、トルラズリルスルホキシド、トルトラズリルスルホン（例えばポナズリル）等の１，３，５‐トリアジントリオンの誘導体。

その組成物は、単回、一群的、分離的又は連続的筋肉内注射のために、抗生物質、駆虫剤、エンデクトサイド、抗炎症剤等の活性剤、及び／又はビタミン、及び／又は鉄等のミネラルをさらに含み得る。

好ましくは、トリアジン及び他の薬剤は、単回筋肉内注射のための同一の剤形で組み合わせられる。

これに関して、本発明の更なる対象は、子ブタ等の非ヒト動物におけるコクシジウム病又はその関連病の処置のために用いられるトリアジン、特にトルトラズリル及び更なる活性剤を含む組成物であり、該組成物は、筋肉内注射により投与される。

本発明の好ましい組成物は、トリアジン及び鉄を含み、より好ましくはトルトラズリル及び鉄複合体を含む。

本発明は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病又はその関連病を処置（例えば予防、遅延、保護、緩和又は治療）するために用いられ得る。特定の実施形態において、本発明は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病の予防的処置のため、例えば病気の発症又は発生に対して動物を保護するために用いられる。

本発明は、ブタ、ヒツジ及びウシの感染症の予防に特に適する。それは、ウシ又はブタ、より好ましくは子ブタの処置に特に適する。それは、新生児から１０日齢、好ましくは新生児から１０日齢より好ましくは新生児から生後４８時間の哺乳動物等の成体又は若い動物に用いられ得る。

処置された子ブタ及び処置されていない子ブタの局所的反応スコアを示し、Ｇ１は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）（０．４ｍｌ／ｋｇ）で筋肉内注射したものであり、Ｇ２は４０ｍｇ／ｋｇ（体重）（１．２ｍｌ／ｋｇ）で筋肉内注射したものである。 処置された子ブタ及び処置されていない子ブタの平均体重増加を示し、Ｇ１は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）（０．４ｍｌ／ｋｇ）で筋肉内注射したものであり、Ｇ２は４０ｍｇ／ｋｇ（体重）（１．２ｍｌ／ｋｇ）で筋肉内注射したものであり、Ｇ３は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）（０．４ｍｌ／ｋｇ）で経口投与したものであり、Ｇ４は処置をしていないコントロールである。 処置された子ブタ及び処置されていない子ブタの糞便の硬さを示す。 処置された子ブタ及び処置されていない子ブタの体重の変化を示し、グループ１は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で筋肉内注射したものであり、グループ２は４０ｍｇ／ｋｇ（体重）で筋肉内注射したものであり、グループ３は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で経口投与したものであり、グループ４は処置をしていないコントロールである。 トルトラズリル及びトルトラズリル‐スルホンの平均ＰＫプロファイルを示し、（Ａ）はトラズリルを２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で筋肉内注射したものであり、（Ｂ）はトラズリルを４０ｍｇ／ｋｇ（体重）で筋肉内注射したものであり、（Ｃ）はトラズリルを２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で経口投与したものである。 トリアジン化合物の構造を示す。

本発明は、筋肉内投与のトリアジン、特にトルトラズリルを用いて非ヒト哺乳動物においてコクシジウム病又はその関連病の処置をするための新規組成物及び方法である。

（トリアジン化合物）
「トリアジン」の用語は、特にコクシジウムの感染に対する活性物質の周知の分類を意味する。本発明の方法又は組成物に用いるための典型的なトリアジンは、所定の純度を有する以下の化学式Ａ又はＢの化合物であり、好ましくは少なくとも９０％の純度を有する、また、その塩、エステル、ラセミ体、異性体、プロドラッグである。

式中、Ｒ^１はＲ^３−ＳＯ_２−又は−Ｓ−であり、
Ｒ^２はアルキル、アルコキシ、ハロゲン又はＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２
Ｒ^３はハロアルキルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は互いに独立して水素又はＣｌ原子であり、
Ｒ６はフッ素又は塩素である。

トリアジン化合物は、より好ましくはトリアジンジオン（化学式Ａ）及びトリアジントリオン（化学式Ｂ）を含む。トリアジンジオンの例は、以下のものに限定されないが、クラズリル（化学式ＡにおいてＲ４はＣｌ、Ｒ５はＨ、Ｒ６はＣｌである）、ジクラズリル（化学式ＡにおいてＲ４はＣｌ、Ｒ５はＣｌ、Ｒ６はＣｌである）又はレトラズリル（化学式ＡにおいてＲ４はＣｌ、Ｒ５はＣｌ、Ｒ６はＦである）を含む。好ましい１，２，４‐トリアジンジオンはジクラズリル及びスラズリルである。

本発明において用いられるトリアジンは、より好ましくは、化学式Ｂのトリアジントリオンであり、さらに好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル又はアルコキシ基（例えばメチル、エチル又はｎ‐プロピル）であり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル基（例えばトリフルオロメチル）である。

本発明の特定の最も好ましいトリアジンは、トルトラズリル（化学式ＢにおいてＲ１＝Ｒ３−Ｓ−、Ｒ２＝ＣＨ_３、Ｒ３＝ＣＦ_３）及びポナズリル（化学式ＢにおいてＲ１＝Ｒ３−ＳＯ_２−、Ｒ２＝ＣＨ_３、Ｒ３＝ＣＦ_３）である。

トルトラズリル（1-メチル-3-[3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)チオ)フェノキシル]フェニル]-1,3,5-トリアジン(1H,3H,5H)-2,4,6-トリオン）は、経口投与によるコクシジウム病の予防及び治療のためにブタ、ヒツジ、ウシ及びトリに広く用いられる。それは、Cevazuril又はBaycox（登録商標）として一般に購入される。トルトラズリルの調製の方法は、US 4,219,552、US 5,219,853、EP 0 201 030及びEP 0 879 057等の種々の特許公報に開示されている。トルトラズリルの化学的構造は、以下の化学式（Ｃ）に示される：

本発明において用いるためのトリアジン化合物の化学的構造の更なる例は、図６に示される。

本発明で定義されるようなトリアジンは、例えばナトリウム塩等のトリアジンの塩を含む。

（処置）
本発明において、処置の用語は、特に、病気に対する非ヒト動物の予防的処置を含む。病気に対する動物の予防的処置は、動物が病気の病原体（例えば病原菌、ウィルス、原虫、細胞等）に曝露される又は接触される前に、又はその曝露／接触の後で症状の発生の前に、又は病気の発生の早期段階において行われる処置を意味する。また、動物の個体群に関して予防的処置の用語は、病気が特定のメンバーで検出された後に、他に広がる及び他を汚染することを制限する又は避けるために、その個体群の全てのメンバーを処置することを意味する。

特定の実施形態において、処置の用語は、病気に対する動物の予防、例えば病原体に対する曝露の影響の予防、又は曝露された動物における病気の発生の予防を意味する。本発明は、特に、原虫又は微生物性の病気等の感染症に対する動物の予防に適する。

処置の用語は、処置された動物の福祉を増大する、例えば肉、牛乳、羊毛等の生産を増大することを含む。

処置又は予防的処置の用語は、症状の緩和、及び既存の感染の遅延、低減又は治療を含む。

（コクシジウム病）
「コクシジウム病」の用語は、コクシジウム原虫により引き起こされる病気である。特に、コクシジウム病は、例えばアイメリア又はイソポーラ等のコクシジウム原虫により引き起こされる動物の腸管の寄生虫病を含む。コクシジウム病は、一般に下痢及び／又は発熱が現れる。その病気は、感染された糞便との接触又は感染された組織の摂取により一動物から他の動物に拡がる。

例えば子ブタにおいて、コクシジウム病の顕著な徴候は下痢であり、それは４〜６日間続く。その糞便は白から黄色に変わり、流体状からペースト状に変わり、通常出血はしない。コクシジウム病は子ブタを最近の二次感染に罹りやすくし、重篤な子ブタは死に至り得る。

罹患率は通常高いが、罹患率は、摂取されたオーシストの数、環境、及び他の共存する病気の問題の違いによって異なり得る。その病気は、死亡率にわずかに影響するのみであるが、それは同時に起こった感染の存在、及びそれを制御するために必要な抗生物質の量に影響する。また、その病気は、子ブタの発育に強く影響し、感染された動物の毎日の体重増加は、感染されていない動物と比較して小さく、離乳時において群れの均一性が乏しくなる。明白な痩せ及び発育阻止がある。コクシジウム病は、平均で約１５％の成長を低減し、すなわち、離乳時において最低で５００ｇであり、これは極めて不均一な離乳群に寄与する。

コクシジウム病は、動物において度々起こる寄生虫性感染症である。例えばEimeria、Isospora、Neospora、Sarcosporidia、cryptosporidium、Hammondia、besnoitia、hepatozoon及びToxoplasma属の原虫が、世界中のコクシジウム病及び原虫病を引き起こす。

本発明は、特に鞭毛虫類 (Flagellata)、有毛根足虫亜門 (Rhizopoda)、粘液胞子虫綱、微胞子虫亜門、又はpneumocystis carinii等の種々の原虫により引き起こされるコクシジウム病及び原虫病の予防のために特に用いられ得る。鞭毛虫類の具体的な例は、以下のものに限られないが、Trypanosoma brucei、T.gambiense、T. rhodesiense、T. congolense、T. cruzi、T. evansi又はT.equinum等のトリパノソーマ科を含む。有毛根足虫亜門 (Rhizopoda)の具体的な例は、アイメリア科、例えばE. acervulina、E. adenoides、E. alabahmensis、E. anatis、E. anseris、E. arloingi、E. ashata、E. auburnensis、E. bovis、E. brunetti、E. canis、E. chinchillae、E. clupearum、E.columbae、E. contorta、E. crandalis、E. debliecki、E. dispersa、E. ellipsoidales、E. falciformis、E. faurei、E. flavescens、E. gallopavonis、E. hagani、E. intestinalis、E. iroquoina、E. irresidua、E. labbeana、E. leucarti、E. magna、E. maxima、E. media、E.meleagridis、E. meleagrimitis、E.mitis、E. necatrix、Eninakohlyakimovae、E. ovis、E.parva、E. pavonis、E. perforans、E. phasani、E. piriformis、E. praecox、E. residua、E. scabra、E. spec.、E.stiedai、E. suis、E. tenella、E. truncata、E. truttae、E. zuernii、Globidium spec.、Isospora belli、L canis、L felis、L ohioensis、Lrivolta、L spec.、L suis、Neospora caninum、N. hugesi、Cystisospora spec.、Toxoplasma gondii、Sarcocystis bovicanis、S. bovihominis、Leucozytozoon simondi、Plasmodium berghei、P. falciparum、P. malariae、P. ovate、P. vivax、P.spec.、Babesia argentina、B.bovis、B. canis、B. spec.、Theileria parva、Theileria spec.、Adeleina等、例えばHepatozoon canis、H. spec.等のエントアメーバ科及びアピコンプレックス門 (sporozoa)を含む。

ブタに対して潜在的又は臨床的感染を引き起こすそれらの原虫属及び種としては、特にEimeria debliecki、E. suis、E. scabra、E. perminuta、E. spinosa、E. polita、E. porci、E. neodebtiecki、Isospora suis、Cryptosporidium、Toxoplasma gondii、Sarcocystis miescheriana、S. suihominis、Babesia trautmanni、B. perroncitoi、Balantidium coli.を強調して挙げる。

経済的に重要なコクシジウム病の例は、Isospora属のコクシジウムによるブタへの感染、又はEimeria属のコクシジウムによるウシへの感染である。

本発明は、病原体の発生の全ての段階に対して有効である。

「貧血症」の用語は、鉄欠乏症を含む。

本発明の一対象は、筋肉内注射により非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病又はその関連病を処置するための、トリアジン、好ましくはトルトラズリルを含む組成物である。

本発明の他の対象は、非ヒト動物におけるコクシジウム病又はその関連病を処置するための方法であり、その方法は、子ブタに対してトリアジン、好ましくはトルトラズリルを含む組成物を筋肉内注射することを含む。

上述のように、本発明者らは、トリアジン、特にトルトラズリルの単回の筋肉内注射で完全な活性が達成され得ること、若い動物（新生児から３日齢）へのそのような投与によってコクシジウム等の原虫による感染に対して動物を保護するための活性剤の必要な血清濃度及び放出スケジュールが得られ得ることを見出した。特に、筋肉内投与はトルトラズリル自体の薬物動態プロファイルを変更するが、そのような投与はその活性代謝物であるトルトラズリルスルホン（すなわちポナズリル）の最適な薬物動態プロファイルを引き起こすことを驚くべきことに見出した。図４及び５は、筋肉内注射でトルトラズリルスルホンの急速で且つ維持される血清レベルが得られ、コクシジウム病に対して若い動物を最適に保護することを示す。本発明は、動物の成長の極めて早期段階であっても、トリアジン、特にトルトラズリルの有効な投与を可能とする。

本発明の特定の対象は、コクシジウム病に対する非ヒト哺乳動物の予防に用いるためのトリアジンを含む組成物であり、該組成物は、筋肉内注射により投与される。
本発明の他の対象は、コクシジウム病に対して非ヒト哺乳動物を予防するための方法であり、該方法は、その非ヒト哺乳動物にトリアジンを含む組成物を筋肉内注射することを含む。

上述のように、トリアジンは、１，２，４‐トリアジンジオン又は１，３，５‐トリアジントリオンであることが好ましく、トルトラズリルであることがより好ましい。

（筋肉内注射）
本発明の重要な一態様は、筋肉内投与経路である。実施例の項で示すように、本発明は、反復注射の必要なく又は長期放出性又は徐放性剤形の必要なく、単回投与であっても、その後、処置された動物に有効な予防効果を与える筋肉内投与トリアジンを示す。さらに、本発明は、動物への更なる操作を課することなく、有効な処置が得られるように、筋肉内投与トリアジンが更なる筋肉内投与活性剤と組み合わせられ得ることを示す。

本発明の組成物は、本技術分野に周知の技術及び／又は装置を用いて筋肉内注射することにより投与され得る。これに関して、筋肉内注射は、シリンジ、ガン、顕微針注射装置、針なし注射装置、パルス装置等を用いて行われ得る。好ましい実施形態において、注射は、針を有する注射器又はシリンジを用いて行われる。他の特定の実施形態において、注射は、パルス針なしシステム、より具体的にばね力、電力又は圧縮ガス力装置等の針なし注射装置を用いて行われる。針なし技術の特定の例は、例えばWO2006/058426、WO2007/140610又はWO2009/111794に記載されている。本発明において用いるための好ましい針なし注射装置は、国際特許公開WO2006/058426及びWO2007/140610に記載されたAcuShot（登録商標）針なし技術である。

筋肉内注射は、いずれかの筋肉に対して行われる。ウシ等の家畜において、筋肉内注射は、後足／太ももの筋肉又は鼠径ひだよりもむしろ首、又は耳の後ろの領域になされることが好ましい。開示した結果は、筋肉内トリアジンは、首の領域に投与したときに潜在的治療効果を奏することを示す。

これに関して、本発明の対象は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病の予防的処置に用いるためのトリアジンを含む組成物であり、該組成物は、首又は耳の後ろに筋肉内注射することにより投与される。

本発明の更なる対象は、コクシジウム病に対する非ヒト哺乳動物の予防に使用するためのトリアジンを含む組成物であり、該組成物は、首又は耳の後ろに筋肉内注射することにより投与される。

本発明の他の対象は、コクシジウム病に対する非ヒト哺乳動物の予防のための方法であり、該方法は、哺乳動物の首又は耳の後ろに有効量のトリアジンを含む組成物を筋肉内注射することを含む。

特定の実施形態において、その動物は、コクシジウム病の病原体に未だ曝露されておらず、その方法は、感染を予防する又は緩和するために用いられ得る。他の実施形態において、その動物は、既に病原体に曝露されており、その処置は、病気及び症状の発生を防止若しくは遅延する、又は病気を緩和若しくは治療する、又は病気の拡散を避ける／制限するために用いられる。

本発明の組成物は、非ヒト哺乳動物に単回の筋肉内注射により投与されることがより好ましい。その結果は、単回の筋肉内注射がコクシジウム病に対する非ヒト哺乳動物の予防のために十分であることを示す。示されるように、新生児から３日齢の動物にトルトラズリルの単回筋肉内注射をする場合、第１の病状が現れることが予測される３〜５日目に予防効果が得られる。

従って、より好ましい実施形態において、本発明の筋肉内投与トリアジンは、同時（新生児から３日齢）に経口投与された動物よりも高い予防有効性を確保するために、新生児から３日齢、より好ましくは新生児から生後４８時間の非ヒト哺乳動物（例えば子ブタ）に投与される。

これに関して、本発明の好ましい実施形態は、コクシジウム病から非ヒト哺乳動物を保護するのに用いるためのトリアジンを含む組成物であり、該組成物は、好ましくは首又は耳の後ろに、単回の筋肉内注射で投与される。

本発明の他の対象は、コクシジウム病に対する非ヒト哺乳動物の予防のための方法であり、該方法は、好ましくは首又は耳の後ろに、非ヒト哺乳動物に対して有効量のトリアジンを単回の筋肉内注射をすることを含む。

トリアジンの用量は、非ヒト哺乳動物の種及びトリアジンの性質に依存する。動物の体重１ｋｇ当たり１〜６０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）のトリアジンといった従来の投与率が用いられ、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１０〜３０ｍｇ／ｋｇである。本発明の組成物の例示的用量は、１投与当たりのトルトラズリルが１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ又は６０ｍｇである。

本発明において、「有効量」の用語は、好ましくは処置された動物において臨床的利益を生成する活性剤の用量を意味する。特に、有効量は、感染、病気の発生を緩和する、又は症状を改善するのに十分な量である。

筋肉内投与トルトラズリルの好ましい投与量は、非ヒト哺乳動物の種により異なり、以下に記載される：
ブタ：２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／処置（好ましくは単回投与）；
ウシ：１５ｍｇ／ｋｇ（体重）／処置（好ましくは単回投与）；
ヒツジ：２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／処置（好ましくは単回投与）。

これに関して、本発明の好ましい実施形態は、コクシジウム病に対する非ヒト哺乳動物の予防に用いるための１〜６０ｍｇ／ｋｇ（体重）のトルトラズリルを含む組成物であり、該組成物は、単回の筋肉内注射により、好ましくは首又は耳の後ろへの筋肉内注射により投与される。

本発明の他の対象は、コクシジウム病に対する非ヒト哺乳動物の予防のための方法であり、該方法は、非ヒト哺乳動物にその体重１ｋｇ当たり１〜６０ｍｇのトルトラズリルを含む組成物を、単回の筋肉内注射、好ましくは首又は耳の後ろへの筋肉内注射をすることを含む。

その組成物は、溶液若しくは懸濁液、又は筋肉内注射に適する形態で製剤化され得る。組成物は、懸濁液であることが好ましい。組成物は、溶媒、可溶化剤、抗酸化剤、防腐剤、増粘剤、消泡剤等の獣医学的に許容可能な賦形済をさらに含み得る。適当な溶媒は、以下のものに限られないが、等張液における生理学的に許容可能な水、アルコール、エステル、植物油及びそれらの混合物を含む。可溶化剤は、例えばポリビニルピロリドンを含む。適当な抗酸化剤の例は、アスコルビン酸、没食子酸エステル及び亜硫酸塩を含み、適当な防腐剤は、以下のものに限られないが、ベンジルアルコール、ｎ−ブタノール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸又はクエン酸を含む。消泡剤は、以下のものに限られないが、鉱油、植物油、ホワイト油又は泡立ち媒体に不溶である他の油等の油キャリア、シリコン油、シメチコンエマルジョン（simethicone emulsion）、ワックス及び／又はエチレンビスステアロアミド（ＥＢＳ）等の疎水性シリカ、パラフィンワックス、エステルワックス、シリカ、脂肪族アルコール、脂肪酸石鹸又はエステル、シリコーン化合物、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールコポリマー及びアルキルポリアクリレートを含む。

本発明において用いるための組成物の例は、水に含有されたトルトラズリル（体重１ｋｇ当たり１０〜３０ｍｇのトルトラズリル）、及び消泡剤を含む懸濁液である。

本発明において用いるための懸濁液組成物の特定の例は、１ｍｌ中、３０ｍｇのトルトラズリル、３ｍｇのドキュセートナトリウム、１００ｍｇのポリビニルピロリドン、１００ｍｇのエタノール及び水を含む。

上記のように、組成物は、単回の、一群的な、分離的な又は連続的な注射のために、抗生物質、駆虫剤、エンデクトサイド、抗炎症剤、ビタミン、及び／又は鉄等のミネラル等の更なる活性剤を含み得る。好ましくは、トリアジン及び他の薬剤は、単回の筋肉内注射のために同一の剤形で組み合わせられる。

好ましい実施形態において、他の薬剤は、鉄、好ましくは鉄複合体であり、又は鉄、好ましくは鉄複合体を含む。鉄欠乏貧血症に対する非経口注射可能な製剤において、今日において認められている最も一般的な製剤は、サッカライド、特にデキストラン又はデキストリンと組み合わせられるオキシ水酸化鉄（又は水酸化鉄）の組合せ製品を含む。更なる鉄製剤は、鉄‐スクロース、鉄‐オリゴサッカライド及び鉄‐グルコン酸化合物等が知られている。

好ましい鉄複合体の例は、β‐オキシ水酸化鉄及びデキストラングルコヘプトン酸（商標Gleptosil（登録商標）又はUrsoferranで販売されているグレプトフェロン）の水性コロイド溶液、低分子量デキストランを含む水酸化鉄（商標Uniferon又はDexaferで販売されている）、高分子デキストランを含む水酸化鉄（商標Ferroforteで販売されている）、又はＩ型の鉄化合物を含む。

更なる好ましい実施形態において、本発明の組成物は、トリアジン及び鉄複合体を含む懸濁液である。より具体的に、本発明の組成物の特定の好ましい例は、トリアジン、鉄複合体及び消泡剤を含む懸濁液である。より具体的な例は、トルトラズリル（好ましくは１０〜６０ｍｇ）、鉄複合体（好ましくはβ‐オキシ水酸化鉄及びデキストラングルコヘプトン酸）、水及び消泡剤を含む懸濁液である。

これに関して、本発明の更なる対象は、コクシジウム病に対して非ヒト哺乳動物を予防するのに使用するためのトリアジン及び更なる活性剤を含む組成物であり、該組成物は、筋肉内注射される。

好ましくは、両方の活性剤は、共に製剤化され、より好ましくは共に懸濁液に含まれる。より好ましい実施形態において、２つの活性剤は、単回の筋肉内注射で投与される。

本発明の特定の実施形態は、コクシジウム病に対して非ヒト哺乳動物を予防するために用いる組成物であり、該組成物は、トリアジン及び鉄複合体を含み、該組成物は、単回筋肉内注射により投与される。より好ましい実施形態において、組成物は、１〜６０ｍｇ／ｋｇ（体重）のトリアジン及び鉄複合体を含み、好ましくはそれらを含む懸濁液である。

（トリアジン‐鉄の混合注射）
コクシジウム病及び貧血症の両方を処置するために、トリアジンと鉄とを組み合わせることが本技術分野において提案されていた。しかしながら、そのような組合せは、剤形及び投与の問題を生じる。実際に、通常、トリアジンは経口投与されるが、鉄複合体は通常注射される。EP2164196は、両方の薬剤の経口用組成物を提示したが、同時に、経口的に投与された鉄化合物は、低い生物学的利用能が認められ、生後８〜１０時間に投与されるべきであり、両方の化合物の別々の投与スケジュールを導く。さらに、経口投与は、各動物への投与量の厳密な調整を妨げる。さらに、用量に依存して、注射により投与された鉄化合物は副作用を引き起こすことが開示された。

従って、有効で且つ便利な最適化されたトリアジン／鉄複合処置が本技術分野において必要である。そのような最適化された製品は、好ましくは組合せ投与に適する同一剤形において、生後間もない子ブタ等の非ヒト哺乳動物に有効な保護を与えるのに適する投与量、量及び薬物動態でトリアジン（例えばトルトラズリル）及び鉄を含む。

本発明は、トリアジンと鉄とを組み合わせた投与を最適化させる。本発明は、良好な予防効果を与えるための、両方の化合物の最適な投与スケジュール及び投与経路を開示する。さらに、本発明は、通常の知見とは反対に、トリアジン、特にトルトラズリル及び鉄（複合体）の組合せで筋肉内注射により処置される１日齢の動物にストレスが無いことを示す。

本発明は、動物の成長の極めて早い段階であっても、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病及び貧血症を処置するのに有効な方法となり得る。

本発明の特定の対象は、トルトラズリル及び鉄（複合体）を含む注射可能組成物であり、該組成物は、総量が０．５〜２．０ｍｌであり、１００〜４００ｍｇの鉄（複合体）化合物及び１０〜１２０ｍｇのトルトラズリルを含む。

そのような組成物は、有効な保護を確保するための最小有効量を得るのに必要な量のトルトラズリル及び鉄（複合体）を含む。そのような組成物は、希釈の必要なく、０．４０〜５ｋｇの動物（例えば子ブタ）を治療するのに適する。

本発明の好ましい組成物は、３７．５ｍｇのトルトラズリル及び２００ｍｇの鉄化合物を含む１．５ｍｌの単位用量である。

実施例の項に示すように、そのような製品は、副作用が無く、単回注射での組合せの送達のために適する形態で最適量の両方の薬剤が提供される。

本発明の組成物は、注射用に製剤化され、希釈剤、免疫賦活剤、安定化剤、防腐剤、増粘剤、消泡剤等の適当な賦形剤又はビヒクルを含む。

本発明の他の対象は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病及び貧血症を処置するのに用いるための上記のような注射可能組成物であり、該組成物は、筋肉内注射、好ましくは単回筋肉内注射により投与される。

本発明の他の対象は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病及び貧血症を処置するのに用いるための上記注射可能組成物であり、該組成物は、筋肉内注射、好ましくは単回筋肉内注射により投与される。

本発明の他の対象は、非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病及び貧血症を処置するための方法であり、該方法は、上記組成物の非ヒト哺乳動物に筋肉内注射することを含む。

本発明は、通常０．４０〜５ｋｇの体重を有する新生児から生後３日の若い子ブタを治療するのに特に適する。そのような群を治療するために、組成物を希釈することや動物の体重の調整は必要ない。

その組成物は、一群的な、分離的な又は連続的な注射のために、抗生物質、抗炎症剤、駆虫剤、エンデクトサイド、鉄等のミネラル、又はビタミン等の更なる活性剤を含み得る。

また、本発明は、若い非ヒト哺乳動物のための最適な処置の投与計画を決定するための方法に関し、その方法は、以下を含む：
０．５〜２．０ｍｌの間で注射可能組成物の固定総体積（Ｖ）を選択することと；
２００ｍｇ／ｍｌの最終組成物を得るのに適する鉄化合物原料物質の体積（Ｖ１）及び濃度を決定することと；
２０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度の最終組成物を得るのに必要なトルトラズリル原料物質の濃度を決定することと、（ここで、体積Ｖ２のそのような原料物質を用いた場合、Ｖ１＋Ｖ２＝Ｖである）；
任意に、製剤を調製するための１つ又は複数の適当の賦形剤において、鉄及びトルトラズリル化合物を混合することとを含む。

本発明は、ブタ、ヒツジ、ウシ、イヌ又はネコを含む非ヒト哺乳動物、好ましくは家畜、繁殖用動物、伴侶動物及び実験動物のいずれにも用いられ得る。家畜及び繁殖用動物は、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、及び例えばミンク、チンチラ又はアライグマ等の毛皮獣等の哺乳動物を含む。

伴侶動物は、例えばウマ、イヌ及びネコを含む。

実験動物及び試験動物は、例えばマウス、ラット、モルモット又はゴールデンハムスター等を含む。

特に強調するものとして、全ての種、亜種及び品種において、ブタ、ウシ、ヒツジ及びイヌが挙げられ得る。

それは、成体、又は新生児から１０日齢の非ヒト哺乳動物等の若い動物に用いられ得る。

本発明の更なる態様及び利点は、以下の実施例の項に開示される。

実施例Ａ：３日齢の子ブタにおけるトルトラズリルの単回筋肉内注射の局所的及び全体的耐性
（プロトコール）
この標的動物の安全性及び有効性研究を、コクシジウム病の周知の歴史を有する農場で行った。その主な目的は、トルトラズリルの筋肉内注射の安全性及び有効性を標準的な経口投与と比較して試験することである。
グループ１：３日齢の８匹の子ブタにＳＤ０において、トルトラズリルの単回筋肉内注射を行った（用量＝２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で０．４ｍＬ／ｋｇ（体重））。
グループ２：３日齢の８匹の子ブタにＳＤ０において、トルトラズリルの単回筋肉内注射を行った（用量＝６０ｍｇ／ｋｇ（体重）で１．２ｍＬ／ｋｇ（体重））。
グループ３：３日齢の８匹の子ブタにＳＤ０において、トルトラズリルとしてのCevazurilの標準的な販売剤形を経口投与した（用量＝トルトラズリルが２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で０．４ｍＬ／ｋｇ（体重））。
グループ４：３日齢の１２匹の子ブタに対して処置をしなかった。

子ブタの４つの群の全てに対して、ＳＤ０において子ブタ１匹当たり１ｍｌの用量で鉄(Gleptosil)を注射した。

（結果）
局所的及び全体的耐性、並びに体重増加について評価した。その結果は図１及び図２に示され、以下のように要約される。
‐６０ｍｇ／ｋｇまでの筋肉内注射の用量では良好な耐性が認められる。
‐痛みは無く、１．２ｍＬ／ｋｇ（体重）で注射された数匹の子ブタにおいて限定的な局所反応（浮腫）が見られたが、注射後１週間以内で消失した。
‐処置された子ブタにおいて、体重増加は正常であった。
‐筋肉内注射された子ブタは、処置されていないコントロールの子ブタよりも重くなった（ＳＤ０＋２９日で＋２ｋｇ）。

実施齢Ｂ：２日齢の子ブタに単回投与でトルトラズリルを筋肉内投与したときの薬物動態、安全性及び抗コクシジウム効果
（プロトコール）
グループ１：２日齢の１０匹の子ブタにＳＤ０において、トルトラズリルＣ６２９の単回筋肉内注射を行った（用量＝トルトラズリルが２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で０．４ｍＬ／ｋｇ（体重））。
グループ２：２日齢の１１匹の子ブタにＳＤ０において、トルトラズリルＣ６２９の単回筋肉内注射を行った（用量＝トルトラズリルが４０ｍｇ／ｋｇ（体重）で０．８ｍＬ／ｋｇ（体重））。
グループ３：２日齢の９匹の子ブタにＳＤ０において、トルトラズリルとしてCevazurilの標準的な販売剤形を経口投与した（用量＝トルトラズリルが２０ｍｇ／ｋｇ（体重）で０．４ｍＬ／ｋｇ（体重））。
グループ４：８匹の子ブタに対して処置をしなかった。

子ブタの４つの群の全てに対して、ＳＤ０において子ブタ１匹当たり１ｍｌの用量で鉄(Gleptosil)を注射した。処置の３日後（ＳＤ３）、子ブタに対してIsospora suisの特性を示す菌株を経口的に曝露した。

以下の試験パラメータを試験製品の有効性の評価のために用いた。
・局所的及び全体的耐性（グループ１及び２）
・下痢の発生及び糞便の硬さ
・体重増加
・グループ１、２及び３におけるトルトラズリル及びその代謝物のトルトラズリルスルホンの血清濃度。

（結果）
結果を図３〜５、及び以下の表１に示す。それらは以下の通り要約できる。
・全ての試験された用量において良好な耐性があった。
・処置された動物においてオーシストの排泄は見られず、糞便の硬さは処置された子ブタ（Ｇ１、Ｇ２及びＧ３）において変わらなかった。
・感染され、経口又は筋肉内で処置された動物（Ｇ１、Ｇ２及びＧ３）は、コントロールの動物（Ｇ４）よりも体重がより大きく増加した。
・トルトラズリルは、筋肉内投与の後に良好に吸収される。
・トルトラズリルスルホン（例えばポナズリル）の動態は、経口的に処置された動物（Ｇ３）又は筋肉内に処置された動物（Ｇ１及びＧ２）で統計的な差が無かった。

Claims (21)

1. 非ヒト哺乳動物におけるコクシジウム病又はその関連原虫病の予防的処置に用いられるためのトリアジンを含む組成物であって、
   筋肉内注射により投与されるための組成物。
2. 単回筋肉内注射により前記非ヒト哺乳動物に投与されるための請求項１に記載の組成物。
3. 前記非ヒト哺乳動物は、新生児から３日齢である請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記非ヒト哺乳動物に対して、生後０時間〜４８時間に投与される請求項３に記載の組成物。
5. 前記非ヒト哺乳動物の首又は耳の後ろの筋肉に投与される請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記トリアジンは、トリアジントリオンであり、好ましくはトルトラズリルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記非ヒト哺乳動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ〜３０ｍｇで投与されるためのトルトラズリルを含む請求項６に記載の組成物。
8. 単回の、一群的な、分離的な又は連続的な筋肉内注射のために、好ましくは抗生物質、駆虫剤、エンデクトサイド、抗炎症剤、ビタミン、及び／又はミネラルから選択される１つ又はそれ以上の追加的活性剤を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 前記追加的活性剤として鉄、好ましくは鉄複合体を含む請求項８に記載の組成物。
10. 前記トリアジン及び追加的活性剤は、一群的な筋肉内注射のために同一の剤形で組み合わせられている請求項８又は９に記載の組成物。
11. 前記トリアジン及び追加的活性剤は、単回注射で投与される請求項１０に記載の組成物。
12. トルトラズリル及び鉄複合体を含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記鉄複合体は、β‐オキシ水酸化鉄及びデキストラングルコヘプトン酸の水性コロイド溶液である請求項９〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 水性及び／又はアルコール性の溶液又は懸濁液である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. 懸濁液である請求項１４に記載の組成物。
16. １つ又は複数の賦形剤をさらに含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
17. 前記非ヒト哺乳動物は、ブタ、ヒツジ、ウシ、イヌ又はネコから選択され、好ましくは子ブタである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
18. ブタ又は子ブタのコクシジウム病の処置に用いられるための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 非ヒト動物のコクシジウム病に対する保護に用いるための組成物であって、
    １ｍｇ〜６０ｍｇのトルトラズリルを含み、非ヒト哺乳動物に単回筋肉内注射することにより投与されるための組成物。
20. コクシジウムに感染された非ヒト哺乳動物における下痢を予防する又は緩和するための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
21. １ｍｇ〜６０ｍｇのトリアジンと、鉄複合体と、賦形剤とを含む組成物であって、
    前記トリアジン、鉄複合体及び賦形剤を含む懸濁液として製剤化されている組成物。