CN111714450A - 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 - Google Patents
用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111714450A CN111714450A CN202010468261.1A CN202010468261A CN111714450A CN 111714450 A CN111714450 A CN 111714450A CN 202010468261 A CN202010468261 A CN 202010468261A CN 111714450 A CN111714450 A CN 111714450A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- use according
- toltrazuril
- administered
- coccidiosis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 28
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 title abstract description 27
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylthio)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OCINXEZVIIVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229960000898 toltrazuril Drugs 0.000 claims description 64
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 49
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 49
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 30
- -1 triazine compound Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 12
- 150000004698 iron complex Chemical group 0.000 claims description 11
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 8
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 7
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims description 6
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims description 2
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 57
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 56
- VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N ponazuril Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 VBUNOIXRZNJNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 10
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 9
- 229960003508 ponazuril Drugs 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 7
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 6
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 4
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001147660 Neospora Species 0.000 description 4
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical class O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000248 diclazuril Drugs 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- NFJRQODDTXZEBV-MXIFXDQUSA-M gleptoferron Chemical compound [Fe].[O-]O.OC[C@H]1O[C@H](OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O NFJRQODDTXZEBV-MXIFXDQUSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000003250 oocyst Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- AQAZEGOUFUGKBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-dichloro-4-(4-methylsulfonylphenoxy)phenyl]-1-methyl-1,2,4-triazinane-3,5-dione Chemical compound CN1CC(=O)NC(=O)N1C(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 AQAZEGOUFUGKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000209630 Cystoisospora suis Species 0.000 description 2
- 241000223931 Eimeria acervulina Species 0.000 description 2
- 241000886136 Eimeria scabra Species 0.000 description 2
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000579205 Mycoplasma suis Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001147662 Neospora caninum Species 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 2
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 2
- 241000223107 Trypanosoma congolense Species 0.000 description 2
- 241000223095 Trypanosoma evansi Species 0.000 description 2
- 241000222714 Trypanosomatidae Species 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N clazuril Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=CC=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl QUUTUGLQZLNABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003606 clazuril Drugs 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000001200 fecal consistency Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- RKISUIUJZGSLEV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(octadecanoylamino)ethyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC RKISUIUJZGSLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229950009695 sulazuril Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N triazine-4,5-dione Chemical class O=C1C=NN=NC1=O BFGQTWYXWNCTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWKYIPKCLAUFCM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[3-methyl-4-[4-(trifluoromethylsulfinyl)phenoxy]phenyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC(N2C(N(C)C(=O)NC2=O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)C(F)(F)F)C=C1 QWKYIPKCLAUFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBYRZCVXYSLEL-UHFFFAOYSA-N 1h-triazine-4,5,6-trione Chemical class O=C1NN=NC(=O)C1=O FKBYRZCVXYSLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)acetonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl XQKYUBTUOHHNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241001056488 Anatis Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 240000008118 Artemisia maritima Species 0.000 description 1
- 241001249146 Artemisia reptans Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001398968 Atalotriccus pilaris Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000223846 Babesia canis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241001235572 Balantioides coli Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000359271 Besnoitia Species 0.000 description 1
- 240000003690 Callicarpa japonica Species 0.000 description 1
- 235000017595 Callicarpa japonica Nutrition 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 244000242134 Castanea dentata Species 0.000 description 1
- 235000000908 Castanea dentata Nutrition 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241001481833 Coryphaena hippurus Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- 241000205706 Cystoisospora felis Species 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001098070 Echinorhynchus truttae Species 0.000 description 1
- 241000289819 Eimeria adenoeides Species 0.000 description 1
- 241000994379 Eimeria anseris Species 0.000 description 1
- 241001043461 Eimeria arloingi Species 0.000 description 1
- 241000223933 Eimeria bovis Species 0.000 description 1
- 241000499566 Eimeria brunetti Species 0.000 description 1
- 241000646177 Eimeria chinchillae Species 0.000 description 1
- 241001327860 Eimeria dispersa Species 0.000 description 1
- 241001662550 Eimeria falciformis Species 0.000 description 1
- 241000013739 Eimeria faurei Species 0.000 description 1
- 241001485867 Eimeria flavescens Species 0.000 description 1
- 241001327857 Eimeria gallopavonis Species 0.000 description 1
- 244000309702 Eimeria hagani Species 0.000 description 1
- 241001485866 Eimeria intestinalis Species 0.000 description 1
- 241000221513 Eimeria irresidua Species 0.000 description 1
- 241001485852 Eimeria magna Species 0.000 description 1
- 241000223934 Eimeria maxima Species 0.000 description 1
- 241001452550 Eimeria meleagridis Species 0.000 description 1
- 241001278028 Eimeria meleagrimitis Species 0.000 description 1
- 241000179199 Eimeria mitis Species 0.000 description 1
- 241000499563 Eimeria necatrix Species 0.000 description 1
- 241000059291 Eimeria ninakohlyakimovae Species 0.000 description 1
- 241001485851 Eimeria perforans Species 0.000 description 1
- 241001485850 Eimeria piriformis Species 0.000 description 1
- 241000886133 Eimeria polita Species 0.000 description 1
- 241000499544 Eimeria praecox Species 0.000 description 1
- 241001485873 Eimeria stiedai Species 0.000 description 1
- 241001218082 Eimeria zuernii Species 0.000 description 1
- 244000294661 Emex spinosa Species 0.000 description 1
- 241001584862 Enterococcus canis Species 0.000 description 1
- 241000194028 Enterococcus columbae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000727360 Euglossa truncata Species 0.000 description 1
- 241000630885 Eumunida parva Species 0.000 description 1
- 241000356197 Euphorbia contorta Species 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241001442498 Globodera Species 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000406101 Hammondia Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- 241000500891 Insecta Species 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001375804 Mastigophora Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241000693084 Mycoplasma ovis Species 0.000 description 1
- 241001494182 Myxosporea Species 0.000 description 1
- 241001494184 Myxozoa Species 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000021737 Pezicula sp. 1-40 Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000726561 Sarcocystis canis Species 0.000 description 1
- 241000359273 Sarcocystis miescheriana Species 0.000 description 1
- 241001473628 Sarcocystis suihominis Species 0.000 description 1
- 241000257190 Sarcophaga <genus> Species 0.000 description 1
- 241000195475 Sargassaceae Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 240000003243 Thuja occidentalis Species 0.000 description 1
- 235000008109 Thuja occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000893962 Trichophyton equinum Species 0.000 description 1
- 241001442399 Trypanosoma brucei gambiense Species 0.000 description 1
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007456 balantidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 235000021051 daily weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M disodium;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;trihydrate Chemical compound O.O.O.[OH-].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Na+].[Na+].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FWZTTZUKDVJDCM-CEJAUHOTSA-M 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 235000011157 hong shi Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000077 insect repellent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940032961 iron sucrose Drugs 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical class [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- RNRZILWYJWUQLH-UHFFFAOYSA-N iron;triazine Chemical compound [Fe].C1=CN=NN=C1 RNRZILWYJWUQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229950005045 letrazuril Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940091440 uniferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及用于治疗非人哺乳动物中的球虫病的组合物和方法。更具体地，本发明涉及用三嗪治疗球虫病的肌肉内组合物和方法。
Description
本申请是申请日为2013年12月6日，标题为“用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病”的中国专利申请201380064038.9的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于治疗非人哺乳动物中的球虫病的组合物和方法。更具体地，本发明涉及用三嗪类化合物，尤其是托曲珠利或泊那珠利治疗球虫病的肌肉内组合物和方法。
背景技术
三嗪类化合物经常在兽医产业中用于治疗非人哺乳动物免于多种疾病。三嗪类化合物是抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌，以及一些原生动物诸如球虫的广谱抗微生物剂。
球虫病是由球虫原生动物(例如，艾美球虫(Eimeria)或等孢球虫(Isospora))造成的动物肠道的寄生虫疾病。该疾病通过接触受感染的粪便或摄取受感染的组织，而从一只动物传播至另一只动物。腹泻(其在严重情况下可能变成带血的)是主要症状。年轻动物诸如小猪遭受严重的症状，其最终可能导致死亡。
三嗪类化合物诸如托曲珠利和泊那珠利是经许可的用于治疗和防治球虫病的药剂。它们主要通过口服途径施用给动物。在这点上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪类化合物的水可混溶的溶液。DE19603954提出了用于口服施用的三嗪类化合物颗粒，且DE19824483涉及口服施用的半固体制剂。EP2164496涉及三嗪类化合物-铁组合产品。将三嗪类化合物作为混悬液口服施用。
在US2010/0179151中已经提出通过透皮应用对三嗪类化合物的施用。在US2010/0179151中提出的透皮应用包含滴涂制剂(spot on formulation)，其被施加于皮肤且通过被动经皮吸收而被吸收。这样的施用途径不允许施用给每只动物的剂量的严格控制。并且，透皮施用也不能与通过注射给予的其它治疗(例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质诸如铁，或维生素)组合。
WO01/26660和US6,465,460涉及三嗪类化合物的钠盐和用于口服或胃肠外施用的组合物。根据该专利，所述钠盐允许使用较低剂量的所述化合物。尽管提及不同的施用途径，所有实验部分均局限于静脉内和口服施用。此外，该专利指出，为了维持适当的血液水平，需要数次施用和/或持续释放剂量。具体地，该专利提出开始剂量和数个维持剂量，它们需要在数天中施用。
尽管对不同途径(例如，透皮途径)进行了初步研究，口服施用仍然是目前优选的，因为据信其提供药物的最适当的药代动力学特征，特别是在年轻动物中。具体地，尽管口服制剂需要大量操作且不能提供严格的剂量控制，据信它确保三嗪类化合物的适当生物利用度和治疗效果。
动物被病因性原生动物感染以后(经常在生命的第一周内)，该疾病的首发症状经常在感染后3-5天出现。因此，为了得到动物的最佳保护，在出生后5天内需要抗微生物作用。当在出生后3-5天之间口服施用三嗪类化合物诸如托曲珠利时，可以在第5天在血液中达到活性代谢物托曲珠利-砜(即泊那珠利)的峰值，这提供对抗疾病的保护。
但是，口服施用存在缺点。实际上，口服施用妨碍了施用给每只动物的剂量的严格控制。并且，口服施用不能方便地与通过注射给予初生至3天龄小猪的其它治疗(例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质诸如铁，或维生素)组合，且因此涉及动物的额外处理。
在本领域中尚未克服这样的缺点，因为替代途径(例如，透皮应用)也具有相同的限制。
现已令人惊讶地发现，可以通过肌肉内注射来施用三嗪类化合物，尤其是托曲珠利。令人惊奇地，发明人已经发现，用三嗪类化合物，尤其是托曲珠利的单次肌肉内注射可以实现完全特征，并且在年轻小猪(初生至3天龄)中的这样的施用可以提供所需的活性剂的血清浓度和释放时间进程以保护动物免于原生动物诸如球虫的感染。具体地，尽管肌肉内施用改变托曲珠利本身的药代动力学特征，但是现已令人惊讶地发现，这样的施用导致其活性代谢物托曲珠利-砜(即泊那珠利)的优化的药代动力学特征。本发明因而允许三嗪类化合物，尤其是托曲珠利的有效施用，甚至在非人动物的生长的非常早期阶段。另外，本发明允许三嗪类化合物与通过注射早期施用的其它药剂(诸如抗生素、抗炎剂、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质诸如铁，或维生素)组合施用。此外，与常规的知识相反，发明人已经发现，给1天龄小猪组合肌肉内注射三嗪类化合物(尤其是托曲珠利)和铁复合物，没有造成特殊应激，且代表用于治疗年轻动物的非常有效的方案。
发明内容
本发明的一个目的在于，用于在非人动物中(特别是在小猪中)治疗球虫病或有关疾病的，包含三嗪类化合物(优选托曲珠利)的组合物，其中通过肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，一种用于在非人动物中(特别是在小猪中)治疗球虫病或有关疾病的方法，所述方法包括：给所述动物肌肉内注射包含三嗪类化合物(优选托曲珠利)的组合物。
本发明的组合物更优选地通过单次肌肉内注射施用给非人哺乳动物。
本发明的组合物优选地施用给初生的至3天龄动物，甚至更优选初生的至出生后48小时。
本发明的组合物优选地在颈或在耳后的肌肉中施用。
本发明的优选的实施方案涉及下述三嗪类化合物之一的用途：
-1,2,4-三嗪二酮的衍生物，例如，克拉珠利、地克珠利、来曲珠利和舒拉珠利；或者
-1,3,5-三嗪三酮的衍生物，例如，托曲珠利、托曲珠利亚砜、托曲珠利砜(例如，泊那珠利)。
所述组合物可以包含用于单次、分组、单独或相继肌肉内注射的进一步的活性剂，诸如抗生素、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、抗炎剂和/或维生素和/或矿物质，诸如铁。
优选地，将所述三嗪类化合物和所述其它药剂组合在用于单次肌肉内注射的相同制剂中。
在这点上，本发明的另一个目的在于，用于在非人动物(诸如小猪)中治疗球虫病或有关疾病的组合物，其包含三嗪类化合物，尤其是托曲珠利和其它活性剂，其中通过肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的优选的组合物包含三嗪类化合物和铁，甚至更优选托曲珠利和铁复合物。
本发明可以用于治疗(例如，预防、延迟、保护、减轻或治愈)非人哺乳动物中的球虫病或有关的原生动物疾病。在一个特定实施方案中，本发明用于非人哺乳动物中的球虫病的预防性处理，例如，保护动物免于疾病的发作或发展。
本发明特别适合用于保护猪、羊和牛科动物免于传染性疾病。它特别适合用于治疗牛科动物或猪，且更优选小猪。它可以用在成年或年轻动物中，诸如初生的至10天龄哺乳动物，优选初生至3天，更优选初生至48小时。
附图说明
图1：经治疗的和未治疗的小猪的局部反应评分：G1：肌肉内20 mg/kg体重(0.4ml/kg)；G2：肌肉内40 mg/kg体重(1.2 ml/kg)。
图2：经治疗的和未治疗的小猪的平均重量增加：G1：肌肉内20 mg/kg体重(0.4ml/kg)；G2：肌肉内40 mg/kg体重(1.2 ml/kg)；G3：口服20 mg/kg体重(0.4 ml/kg)；G4：对照，未治疗。
图3：经治疗的和未治疗的小猪的粪便稠度。
图4：肌肉内注射20 mg/kg体重(组1)、肌肉内注射40 mg/kg体重(组2)、口服施用20 mg/kg体重(组3)或未治疗的对照(组4)以后，经治疗的和未治疗的小猪的体重变化。
图5：肌肉内注射20mg/kg体重(A)或40mg/kg体重(B)的托曲珠利以后，或口服施用20 mg/kg体重的托曲珠利(C)以后，托曲珠利和托曲珠利-砜的平均PK曲线。
图6: 三嗪类化合物的结构。
具体实施方式
本发明在于使用肌肉内三嗪类化合物，尤其是托曲珠利治疗非人哺乳动物中的球虫病或有关疾病的新组合物和方法。
三嗪类化合物
术语“三嗪(类)”指示一类众所周知的活性物质，特别是针对球虫感染。用于在本发明的方法或组合物中使用的典型三嗪类化合物是下面的式A或B的化合物，其具有任意纯度，优选地具有至少90%的纯度，以及它们的任意盐、酯、外消旋体、异构体或前药：
其中
R1是R3-SO2-或-S-，
R2是烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，
R3是卤代烷基，
R4和R5彼此独立地是氢或Cl原子；且
R6是氟或氯。
三嗪类化合物更优选地包括三嗪二酮(式A)和三嗪三酮(式B)。三嗪二酮的例子包括、但不限于，克拉珠利(在式A中，R4是Cl，R5是H，R6是Cl)，地克珠利(在式A中，R4是Cl，R5是Cl，R6是Cl)或来曲珠利(在式A中，R4是Cl，R5是Cl，R6是F)。优选的1,2,4-三嗪二酮是地克珠利和舒拉珠利。
用于在本发明中使用的三嗪类化合物更优选地是式B的三嗪三酮，甚至更优选地其中R2是C1至C4烷基或烷氧基(例如，甲基、乙基或正丙基)，和/或R3是C1至C3全氟烷基(例如，三氟甲基)。
具体的和最优选的本发明的三嗪类化合物是托曲珠利(在式B中，R1 = R3-S-，R2 =CH3，R3 = CF3)和泊那珠利(在式B中，R1 = R3-SO2-，R2 = CH3，R3 = CF3)。
托曲珠利(1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-(三氟甲基)硫基)苯氧基]苯基]-1,3,5-三嗪(1H,3H,5H)-2,4,6-三酮)被广泛地通过口服施用用在猪、羊、牛科动物和禽中用于预防和治疗球虫病。它目前可在市场上作为CevazurilR或BaycoxR得到。用于制备托曲珠利的方法公开在多篇专利诸如US 4,219,552、US 5,219,853、EP 0 201 030和EP 0 879 057中。托曲珠利的化学结构由下式(C)表示：
用于在本发明中使用的三嗪类化合物的其它例子的化学结构描绘在图6中。
在本发明中定义的三嗪类化合物包括它们的盐例如钠盐。
治疗
在本发明的上下文中，术语治疗具体地包括针对疾病的对非人动物的预防性处理。针对疾病的对动物的预防性处理是指，在所述动物已经暴露于或接触疾病的致病因子(例如，病原体、病毒、原生动物、细胞等)之前，或在所述暴露/接触以后，但是在症状发生之前或在疾病发展的早期阶段时，所进行的治疗。并且，关于动物群体的术语预防性处理是指，甚至已经在某些成员中检测到疾病以后，对所述群体的所有成员进行治疗，以限制或避免向其它成员的传播和污染。
在一个特定实施方案中，术语治疗是指保护动物免于疾病，例如，免于向致病因子暴露的效应，或免于疾病在暴露的动物中的发展。本发明特别适用于保护动物免于传染性疾病诸如原生动物或微生物疾病。
术语治疗也包括被治疗的动物的健康的提高，例如增加肉、奶、毛等的生产。
术语治疗或预防性处理也包括症状的减轻，以及既存感染的延迟、减轻或治愈。
球虫病
术语“球虫病”包括由球虫原生动物造成的任何疾病。球虫病具体地包括由球虫原生动物(例如，艾美球虫或等孢球虫)造成的动物肠道的寄生虫疾病。球虫病通常表现为腹泻和/或发热。该疾病可以通过接触受感染的粪便或摄取受感染的组织，而从一只动物传播至另一只动物。
例如，在小猪中，球虫病的主要征兆是腹泻，其经常持续4-6天。粪便的颜色可以从白色至黄色变化，且可以从流体至糊状稠度变化，通常不存在血液。球虫病使小猪易于继发性细菌感染的发病，且严重受影响的小猪可能死亡。
尽管发病率经常较高，死亡率是可变的，可能是由于摄入的卵囊的数目的差异、环境的差异和其它共存疾病问题的存在。尽管所述疾病仅对死亡率具有轻微影响，它确实影响伴随感染的存在和控制它们所需的抗生素的量。所述疾病也强烈影响小猪的发育，其中受感染的动物的每天重量增加与未感染的动物相比减小，从而造成兽群在断奶龄方面具有较差的均匀度。存在显著的消瘦和生长迟缓。平均而言，球虫病使生长减少约15%，也就是说，在断奶龄时最小500g，并且这促成了高度异质的断奶兽群。
球虫病是在动物中常见的寄生虫传染性疾病。因而，例如，来自艾美球虫属(Eimeria)、等孢球虫属(Isospora)、新孢子虫属(Neospora)、肉孢子虫目(Sarcosporidia)、隐孢子虫属(cryptosporidium)、哈蒙德虫属(Hammondia)、贝诺孢子虫属(besnoitia)、肝簇虫属(hepatozoon)和弓形虫属(Toxoplasma)的原生动物在全世界造成球虫病和原生动物疾病。
本发明可以具体地用于预防球虫病和由各种原生动物造成的原生动物疾病，所述原生动物例如更具体地是，鞭毛纲(Mastigophora)(鞭毛虫纲(Flagellata))、肉鞭毛虫亚门(Sarcomastigophora)(根足总纲(Rhizopoda))、粘孢子纲(Myxospora)、微孢子门(Microspora)或卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)。鞭毛纲的具体例子包括锥虫科(Trypanosomatidae)，例如，但不限于，布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)、冈比亚锥虫(T.gambiense)、罗德西亚锥虫(T. rhodesiense)、刚果锥虫(T. congolense)、克鲁斯锥虫(T. cruzi)、伊氏锥虫(T. evansi)或马锥虫(T. equinum)。肉鞭毛虫亚门(根足总纲)的具体例子包括内阿米巴科(Entamoebidae)和顶复亚门(孢子虫纲)诸如艾美虫科(Eimeridae)，例如堆形艾美虫(E. acervulina)、腺样艾美虫(E.adenoides)、阿州艾美虫(E. alabahmensis)、鸭艾美虫(E. anatis)、鹅艾美虫(E. anseris)、阿氏艾美虫(E. arloingi)、阿洛尼氏艾美虫(E. ashata)、奥本艾美虫(E. auburnensis)、牛艾美虫(E. bovis)、波氏艾美虫(E. brunetti)、犬艾美虫(E. canis)、美栗鼠艾美虫(E. chinchillae)、鱼艾美虫(E. clupearum)、鸽艾美虫(E. columbae)、弯曲艾美球虫(E. contorta)、槌状艾美虫(E. crandalis)、德氏艾美虫(E. debliecki)、散布艾美虫(E. dispersa)、椭圆艾美虫(E. ellipsoidales)、镰刀形艾美虫(E. falciformis)、福氏艾美虫(E. faurei)、黄色艾美虫(E. flavescens)、加洛帕沃尼艾美虫(E. gallopavonis)、哈氏艾美虫(E. hagani)、肠艾美虫(E. intestinalis)、E. iroquoina、无残艾美虫(E. irresidua)、唇艾美虫(E. labbeana)、勒氏艾美虫(E. leucarti)、大型艾美虫(E. magna)、巨型艾美虫(E. maxima)、中型艾美虫(E. media)、珠鸡艾美虫(E. meleagridis)、火鸡和缓艾美虫(E. meleagrimitis)、和缓艾美虫(E. mitis)、毒害艾美虫(E. necatrix)、雅氏艾美虫(E. ninakohlyakimovae)、羊艾美虫(E. ovis)、小型艾美虫(E. parva)、孔雀艾美虫(E. pavonis)、穿孔艾美虫(E. perforans)、雉艾美球虫(E. phasani)、梨形艾美虫(E. piriformis)、早熟艾美虫(E. praecox)、E. residua、粗糙艾美虫(E. scabra)、艾美虫属种(E. spec.)、斯氏艾美虫(E. stiedai)、猪艾美虫(E. suis)、禽艾美虫(E. tenella)、树艾美虫(E. truncata)、特鲁特艾美虫(E. truttae)、邱氏艾美虫(E. zuernii)；格洛虫属种(Globidium spec.)，贝氏等孢球虫(Isospora belli)、犬等孢球虫(I. canis)、猫等孢球虫(I. felis)、俄亥俄等孢球虫(I. ohioensis)、芮氏等孢球虫(I. rivolta)、等孢球虫属种(I. spec.)、猪等孢球虫(I. suis)、犬新孢子虫(Neospora caninum)、洪氏新孢子虫(N. hugesi)、Cystisospora spec.、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、牛犬肉孢子虫(Sarcocystis bovicanis)、牛人肉孢子虫(S. bovihominis)、西氏住白细胞原虫(Leucozytozoon simondi)、伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)、恶性疟原虫(P. falciparum)、三日疟原虫(P. malariae)、卵形疟原虫(P. ovate)、间日疟原虫(P. vivax)、疟原虫属种(P. spec.)、阿根廷巴贝虫(Babesia argentina)、牛巴贝虫(B. bovis)、犬巴贝虫(B. canis)、巴贝虫属种(B. spec.)、泰勒原虫(Theileria parva)、泰勒虫属种(Theileria spec.)、诸如匿虫亚目(Adeleina)例如犬肝簇虫(Hepatozoon canis)、肝簇虫属种(H. spec.)。
必须非常特别地强调在猪中导致亚临床或临床感染的那些原生动物属和种，尤其是：德氏艾美虫(Eimeria debliecki)、猪艾美虫(E. suis)、粗糙艾美虫(E. scabra)、极细艾美虫(E. perminuta)、有刺艾美虫(E. spinosa)、光滑艾美虫(E. polita)、豚艾美虫(E. porci)、新蒂艾美球虫(E. neodebtiecki)、猪等孢球虫(Isospora suis)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、猪肉孢子虫(Sarcocystis miescheriana)、猪-人肉孢子虫(S. suihominis)、陶氏巴贝虫(Babesia trautmanni)、柏氏巴贝虫(B. perroncitoi)、结肠肠袋虫(Balantidium coli)。
经济上重要的球虫病的例子是：等孢球虫属的球虫对猪的感染或艾美球虫属的球虫的对牛的感染。
本发明对所述病原体的所有发育阶段都是有效的。
术语“贫血”包括任何铁缺乏。
本发明的一个目的在于，用于通过肌肉内注射治疗非人哺乳动物中的球虫病或有关疾病的，包含三嗪类化合物(优选托曲珠利)的组合物。
本发明的另一个目的在于，一种用于治疗非人哺乳动物中的球虫病或有关疾病的方法，所述方法包括：给所述小猪肌肉内注射包含三嗪类化合物(优选托曲珠利)的组合物。
如以上所讨论的，发明人已经发现，通过单次肌肉内注射三嗪类化合物，尤其是托曲珠利可以实现完全活性，并且在年轻动物(初生的至3天龄)中的这样的施用可以提供所需的活性剂的血清浓度和释放时间进程，以保护动物免于原生动物诸如球虫的感染。具体地，尽管肌肉内施用改变托曲珠利本身的药代动力学特征，但是现已令人惊讶地发现，这样的施用导致其活性代谢物托曲珠利-砜(即泊那珠利)的优化的药代动力学特征。图4和5显示在肌肉内注射后，得到托曲珠利砜的快速且持续的血清水平，从而赋予年轻动物对抗球虫病的最佳保护。本发明因而允许甚至在动物生长的非常早期阶段，有效地施用三嗪类化合物，尤其是托曲珠利。
本发明的一个特定目的在于，用于保护非人哺乳动物免于球虫病的包含三嗪类化合物的组合物，其中通过肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，一种保护非人哺乳动物免于球虫病的方法，所述方法包括：给所述非人哺乳动物肌肉内注射包含三嗪类化合物的组合物。
如以上所讨论的，所述三嗪类化合物优选地是1,2,4-三嗪二酮的衍生物或1,3,5-三嗪三酮的衍生物，且更优选地是托曲珠利。
肌肉内注射
本发明的一个重要方面在于肌肉内施用途径。如在实验部分中所示，本发明显示甚至在单次施用后，肌肉内的三嗪类化合物在被治疗的动物中提供有效的保护作用，无需重复注射或长期制剂或缓释制剂。此外，本发明显示肌肉内的三嗪类化合物可以与其它肌肉内活性剂组合从而得到有效的治疗，无需对动物进行额外操作。
可以使用本身在本领域中已知的技术和/或装置，通过肌肉内注射来施用本发明的组合物。在这点上，可以用注射器、枪、微针注射装置、无针注射装置、脉冲装置等进行肌肉内注射。在一个优选的实施方案中，用针形注射器或注射器进行注射。在另一个特定实施方案中，用无针注射装置诸如脉冲无针系统，更特别是弹簧提供动力的、电池供电的或压缩气体提供动力的装置进行注射。无针技术的具体例子描述在例如WO2006/058426、WO2007/140610或WO2009/111794中。用于在本发明中使用的一种优选的无针注射装置是在国际专利WO2006/058426和WO2007/140610中描述的AcuShot™无针技术。
可以在任何肌肉中进行肌肉内注射。对于家畜，诸如牛，优选地在颈区域中或在耳后进行肌肉内注射，而不是在后肢/大腿肌肉中或在腹股沟中。呈现的结果显示当在颈区域中施用时，肌肉内的三嗪类化合物表现出有效的治疗效果。
在这点上，本发明的一个目的在于，用于在非人哺乳动物中的球虫病的预防性处理中使用的，包含三嗪类化合物的组合物，其中在颈中或在耳后通过肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，用于保护非人哺乳动物免于球虫病的，包含三嗪类化合物的组合物，其中在颈中或在耳后通过肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，一种保护非人哺乳动物免于球虫病的方法，所述方法包括：在所述哺乳动物的颈中或在耳后肌肉内注射包含有效量的三嗪类化合物的组合物。
在一个特定实施方案中，所述动物尚未暴露于球虫病的致病因子，且所述方法可以用于预防或减少感染。在另一个实施方案中，所述动物已经暴露于致病因子，且所述治疗用于阻止或延迟疾病和症状的发展，或减轻或治愈疾病，或避免/限制疾病传播。
更优选地通过给非人哺乳动物单次肌肉内注射，施用本发明的组合物。结果显示单次肌肉内注射足以保护非人哺乳动物免于球虫病。如说明的，当在初生至出生后3天之间进行托曲珠利的单次肌肉内注射时，在第3-5天(预期此时出现首发疾病症状)得到保护作用。
因此，在一个更优选的实施方案中，将本发明的肌肉内三嗪类化合物施用给初生的至3天龄非人哺乳动物(例如小猪)，甚至更优选初生的至出生后48小时，从而确保与相同时间(初生的至3天龄)的口服施用相比最有效的保护。
在这点上，本发明的一个优选实施方案在于用于保护非人哺乳动物免于球虫病的包含三嗪类化合物的组合物，其中通过单次肌肉内注射，优选在颈中或在耳后来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，一种用于保护非人哺乳动物免于球虫病的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物单次肌肉内注射包含有效量的三嗪类化合物的组合物，优选地在颈中或在耳后。
三嗪类化合物的剂量可以随非人哺乳动物物种和三嗪类化合物的性质而变化。可以使用1-60 mg三嗪类化合物/kg动物体重(mg/kg)的常规剂量，优选5-50 mg/kg，且更优选10-30 mg/kg。在本发明的组合物中的示例性剂量是10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg或60mg托曲珠利/剂。
在本发明的上下文中，术语“有效量”优选地表示在被治疗的动物中产生临床益处的活性剂剂量。具体地，有效量是足以减轻感染、疾病发展或改善症状的量。
对于不同的非人哺乳动物物种，在下面公开了肌肉内托曲珠利的优选剂量：
. 猪：20 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)；
. 牛：15 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)；
. 绵羊：20 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)。
在这点上，本发明的一个优选实施方案在于用于保护非人哺乳动物免于球虫病的包含1-60 mg托曲珠利/千克体重的组合物，其中通过单次肌肉内注射来施用所述组合物，优选地在颈中或在耳后。
本发明的另一个目的在于，一种用于保护非人哺乳动物免于球虫病的方法，所述方法包括：给所述非人哺乳动物单次肌肉内注射包含1-60 mg托曲珠利/千克体重的组合物，优选地在颈中或在耳后。
所述组合物可以配制为溶液或混悬液，或适合于肌肉内注射的任意形式。所述组合物优选地是混悬液。所述组合物可以进一步包含兽医学可接受的赋形剂诸如溶剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂、增稠剂、消泡剂等。合适的溶剂包括但不限于，在等渗溶液中的生理上可接受的水、醇、酯、植物油及其混合物。增溶剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮。合适的抗氧化剂的例子包括抗坏血酸、没食子酸酯和亚硫酸盐；且合适的防腐剂包括但不限于，苯甲醇、正丁醇、苯扎氯铵、苯甲酸或柠檬酸。消泡剂包括但不限于油载体诸如矿物油、植物油、白油或不溶于起泡介质的任意其它油、硅油、西甲硅油乳剂、蜡和/或疏水二氧化硅，诸如乙烯基双硬脂酰胺(EBS)、石蜡族蜡、酯蜡、二氧化硅、脂肪醇、脂肪酸皂或酯、有机硅化合物、聚乙二醇和聚丙二醇共聚物和烷基聚丙烯酸酯。
用于在本发明中使用的组合物的一个例子是包含在水中的托曲珠利(10-30 mg托曲珠利/千克体重)和消泡剂的混悬液。
用于在本发明中使用的混悬液组合物的一个具体例子包含30 mg托曲珠利、3mg多库酯钠、100mg聚乙烯吡咯烷酮、100mg乙醇和补足至1 ml的水。
如上面指出的，所述组合物可以包含用于单次、分组、单独或相继肌肉内注射的进一步的活性剂，诸如抗生素、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、抗炎剂、维生素和/或矿物质诸如铁。优选地，所述三嗪类化合物和所述其它药剂组合在用于单次肌肉内注射的相同制剂中。
在一个优选的实施方案中，所述其它药剂是或包含铁，优选铁复合物。在针对缺铁性贫血的胃肠外注射制剂中，目前接受的最常见的制剂包含与糖，特别是葡聚糖或糊精结合的氢氧化铁(或铁氢氧化物)的组合产品。其它铁制剂是已知的，诸如铁-蔗糖、铁-寡糖和葡萄糖酸铁化合物。
优选的铁复合物的例子包括β-氢氧化铁和葡聚糖葡萄庚糖酸的水性胶体溶液(在商标Gleptosil®或Ursoferran®下商品化的葡庚糖酐铁)；与低分子量葡聚糖在一起的氢氧化铁(在商标Uniferon®或Dexafer®下商品化)；与大分子葡聚糖在一起的氢氧化铁(在商标Ferroforte®下商品化)；或I型三价铁化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物是包含三嗪类化合物和铁复合物的混悬液。更具体地，本发明的组合物的一个具体且优选的例子是包含三嗪类化合物、铁复合物和消泡剂的混悬液。一个更具体的例子是包含托曲珠利(优选地在10-60 mg之间)、铁复合物(优选β-氢氧化铁和葡聚糖葡萄庚糖酸)、水和消泡剂的混悬液。
在这点上，本发明的另一个目的在于，用于保护非人哺乳动物免于球虫病的，包含三嗪类化合物和其它活性剂的组合物，其中通过肌肉内注射来施用所述组合物。
优选地，将两种活性剂在一起配制，甚至更优选地配制为混悬液。在一个更优选的实施方案中，所述两种活性剂作为单次肌肉内注射剂施用。
本发明的一个特定实施方案在于用于保护非人哺乳动物免于球虫病的组合物，其中所述组合物包含三嗪类化合物和铁复合物，且其中通过单次肌肉内注射来施用所述组合物。在一个更优选的实施方案中，所述组合物包含1-60 mg/kg体重的三嗪类化合物，和铁的复合物，优选地在混悬液中。
三嗪类化合物-铁组合注射
在本领域中已经提出将三嗪类化合物与铁组合，以治疗球虫病和贫血二者。但是，这样的组合产生配制和施用问题。实际上，三嗪类化合物经常口服施用，而铁化合物通常注射。EP2164196提出了两种药剂的口服组合物，但是同时认识到，口服施用的铁化合物表现出低生物利用度，并且应当在出生后8-10小时内施用，从而导致两种化合物的分离的施用程序。另外，口服施用妨碍给每只动物施用的剂量的严格控制。此外，已经公开，取决于剂量，通过注射施用的铁化合物可能造成副作用。
因此，本领域需要有效且方便的优化的三嗪类化合物/铁组合治疗。这样的优化的产品优选地包含在相同制剂中的三嗪类化合物(例如，托曲珠利)和铁，适合用于组合施用，具有适合于提供甚至在出生后不久的非人哺乳动物(诸如小猪)的有效保护的剂量、量和药代动力学。
本发明允许三嗪类化合物与铁的优化的组合施用。本发明公开了两种化合物的最佳剂量程序和施用途径，以赋予最好的保护作用。本发明进一步显示与常识相反，通过三嗪类化合物(尤其是托曲珠利)和铁(作为复合物)的组合肌肉内注射来治疗一日龄的动物没有胁迫性。
本发明因而允许治疗非人哺乳动物中的球虫病和贫血的有效方法，甚至在动物生长的非常早期阶段。
本发明的一个特定目的在于，包含托曲珠利和铁(作为复合物)的注射用组合物，其中所述组合物在0.5-2.0ml的总体积中包含100-400mg铁(作为复合物)化合物和10-120mg托曲珠利。
这样的组合物含有得到最小有效量以确保有效保护所需的量的托曲珠利和铁(作为复合物)。这样的组合物适合用于治疗0.40-5 kg的动物(例如，小猪)，不需要稀释。
本发明的一种优选组合物是1.5ml的单位剂量，其包含37,5mg托曲珠利和200mg铁化合物。
如在实验部分中证实的，这样的产品提供优化量的两种药剂，其呈适合于在一个单次注射中组合递送的形式，没有副作用。
本发明的组合物配制成用于注射，且含有合适的赋形剂或媒介物诸如稀释剂、助剂、稳定剂、防腐剂、增稠剂、消泡剂等。
本发明的另一个目的在于，用于治疗非人哺乳动物中的球虫病和贫血的，如上定义的注射用组合物，其中通过肌肉内注射，优选地通过单次肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，一种用于治疗非人哺乳动物中的球虫病和贫血的方法，所述方法包括：给所述非人哺乳动物肌肉内注射如上定义的组合物。
本发明特别适用于治疗初生的至出生后3天之间的年轻小猪，其经常具有0.40-5kg之间的重量。为了治疗这样的群体，不需要稀释组合物，也不需要为进行调节而称量动物。
所述组合物可以包含用于分组、单独或相继注射的进一步的活性剂，诸如抗生素、抗炎剂、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质诸如铁，或维生素。
本发明也涉及一种用于确定年轻非人哺乳动物的最佳治疗方案的方法，所述方法包括：
. 选择注射用组合物的固定总体积(V)，所述体积选择在0.5至2.0ml之间；
. 确定适合在最终组合物中得到200mg/ml的浓度的铁化合物源材料的体积(V1)和浓度；
. 确定当使用体积V2的这样的源材料时，在最终组合物中得到20-50 mg/ml的浓度所需的托曲珠利源材料的浓度，其中V1+V2 = V；和
. 任选地在一种或几种合适的赋形剂中混合铁和托曲珠利化合物以制备制剂。
本发明可以用在任何非人哺乳动物中，包括猪、羊、牛科动物、犬科动物或猫科动物，且优选家畜、育种动物、伴侣动物和实验动物。家畜和育种动物包括哺乳动物例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、扁角鹿、驯鹿、有毛动物例如貂、毛丝鼠或浣熊。
伴侣动物包括，例如，马、狗和猫。
实验用动物和实验动物包括，例如，小鼠、大鼠、豚鼠或金仓鼠。
在所有物种、亚种和品种中可以特别强调猪、牛、绵羊和狗。
它可以用在成年或年轻动物中，诸如初生的至10天龄非人哺乳动物。
本发明的其它方面和优点将在下述示例性实验部分中公开。
实施例
实施例A - 在3-天龄小猪中单次肌肉内注射托曲珠利的局部和全身耐受性。
方案
在具有已知球虫病历史的农场中进行该靶动物安全性和效力研究。主要目的是，研究肌肉内注射托曲珠利与标准口服应用相比的安全性和效力。
组1：在SD0，给8只3天龄小猪注射单次肌肉内剂量的托曲珠利(剂量= 20 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4mL/kg体重)。
组2：在SD0，给8只3天龄小猪注射1次肌肉内剂量的托曲珠利(60 mg托曲珠利/kg体重，相当于1,2mL/Kg体重)。
组3：在SD0，给8只3天龄小猪口服施用托曲珠利的标准市售制剂Cevazuril®(剂量= 20 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4 mL/Kg体重)。
组4：12只3天龄小猪，保持不治疗。
在SD0，以每只小猪1 ml的剂量率给所有四(4)组小猪注射铁(Gleptosil®)。
结果
评估了局部和全身耐受性以及体重发展。结果呈现在图1和图2中，且可以总结如下：
- 高达60 mg/kg的肌肉内剂量被良好耐受
- 没有疼痛，在一些注射1.2 mL/Kg体重的小猪中有限的局部反应(水肿)，在注射后小于1周内消失
- 在经治疗的小猪中体重发育正常。
- 肌肉内治疗的小猪增重超过对照未治疗的小猪(在SD0+29天时，+2 kg)。
实施例B–当施用1次时肌肉内托曲珠利在2天龄小猪中的药代动力学、安全性和抗球虫效力。
方案
组1：在SD0，给10只2天龄小猪注射1次肌肉内剂量的托曲珠利C629(剂量= 20 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4mL/Kg体重)
组2：在SD0，给11只2天龄小猪注射1次肌肉内剂量的托曲珠利C629(剂量= 40 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,8 mL/kg体重)
组3：在SD0，给9只2天龄小猪口服施用托曲珠利的标准市售制剂Cevazuril®(剂量= 20mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4 mL/Kg体重)。
组4：8只小猪，保持不治疗。
在SD0，以每只小猪1 ml的剂量率给所有四(4)组小猪注射铁注射剂(Gleptosil®)。治疗后3天(在SD3)，用猪等孢子虫的特征菌株口服攻击小猪。
使用下述研究参数评估试验产物的效力：
• 局部和全身耐受性(对于组1和2)
• 腹泻的发生和粪便稠度
• 卵囊排泄
• 体重发育
• 组1、2和3中的托曲珠利和它的代谢物托曲珠利砜(例如泊那珠利)的血清浓度。
结果
结果呈现在图3-5和下表1中。它们可以总结如下。
• 所有试验的剂量被良好耐受
• 在治疗的动物中没有观察到卵囊排泄，且经治疗的小猪(G1、G2和G3)中的粪便稠度没有变化。
• 被感染的且口服地或肌肉内地治疗的动物(G1、G2 G3)增重超过对照动物(G4)。
• 托曲珠利在肌肉内应用以后被良好吸收。
• 托曲珠利砜(例如泊那珠利)动力学在口服地(G3)或肌肉内地(G1和G2)治疗的动物中没有统计学差异。
Claims (21)
1.用于非人哺乳动物中的球虫病或有关的原生动物疾病的预防性处理的，包含三嗪类化合物的组合物，其中通过肌肉内注射来施用所述组合物。
2.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其通过单次肌肉内注射施用给所述非人哺乳动物。
3.用于根据权利要求1或2所述的用途的组合物，其中所述非人哺乳动物是初生的至3天龄。
4.用于根据权利要求3所述的用途的组合物，其中在出生后0-48小时施用所述组合物。
5.用于根据权利要求1-4中的任一项所述的用途的组合物，其中在颈或在耳后的肌肉中施用所述组合物。
6.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的组合物，其中所述三嗪类化合物是三嗪三酮，优选托曲珠利。
7.用于根据权利要求6所述的用途的组合物，所述组合物包含1-60 mg之间的托曲珠利/kg体重，优选10-30 mg /kg体重之间。
8.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的组合物，所述组合物包含用于单次、分组、单独或相继肌肉内注射的一种或多种其它活性剂，优选地选自抗生素、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、抗炎剂、维生素和/或矿物质。
9.用于根据权利要求8所述的用途的组合物，其中所述其它活性剂包含铁，优选地所述其它药剂是铁复合物。
10.用于根据权利要求8或9中的任一项所述的用途的组合物，其中所述三嗪类化合物和所述其它药剂组合在用于分组肌肉内注射的相同制剂中。
11.用于根据权利要求10所述的用途的组合物，其中在一个单次注射中施用所述三嗪类化合物和所述其它药剂。
12.用于根据权利要求1-11中的任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物包含托曲珠利和铁复合物。
13.根据权利要求9-12中的任一项所述的组合物，其中所述铁复合物是β-氢氧化铁和葡聚糖葡萄庚糖酸的水性胶体溶液。
14.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的组合物，其为水和/或醇溶液或混悬液。
15.用于根据权利要求14所述的用途的组合物，其中所述组合物是混悬液。
16.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的组合物，所述组合物进一步包含一种或几种赋形剂。
17.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的组合物，其中所述非人哺乳动物选自猪、羊、牛科动物、犬科动物或猫科动物，且优选小猪。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的组合物，其用于治疗猪或小猪中的球虫病。
19.一种用于保护非人动物免于球虫病的组合物，其中所述组合物包含1-60mg之间的托曲珠利，且通过所述非人哺乳动物的单次肌肉内注射来施用。
20.根据前述权利要求中的任一项所述的组合物，其用于预防或减轻球虫感染的非人哺乳动物中的腹泻。
21.一种包含(a) 1-60 mg三嗪类化合物、(b)铁复合物和(c)赋形剂的组合物，所述组合物配制为包含化合物(a)、(b)和(c)的混悬液。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12306547.6 | 2012-12-07 | ||
| EP12306547.6A EP2740470A1 (en) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | Treatment of Coccidiosis with intramuscular triazine composition |
| CN201380064038.9A CN104994840A (zh) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380064038.9A Division CN104994840A (zh) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111714450A true CN111714450A (zh) | 2020-09-29 |
Family
ID=47351541
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010468261.1A Pending CN111714450A (zh) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 |
| CN201380064038.9A Pending CN104994840A (zh) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 |
| CN202011426731.4A Pending CN112426426A (zh) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380064038.9A Pending CN104994840A (zh) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 |
| CN202011426731.4A Pending CN112426426A (zh) | 2012-12-07 | 2013-12-06 | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150320756A1 (zh) |
| EP (4) | EP2740470A1 (zh) |
| JP (1) | JP2016501253A (zh) |
| KR (1) | KR102242354B1 (zh) |
| CN (3) | CN111714450A (zh) |
| AU (1) | AU2013353983A1 (zh) |
| BR (1) | BR112015013178A2 (zh) |
| CA (2) | CA3177623A1 (zh) |
| CL (1) | CL2015001564A1 (zh) |
| CY (1) | CY1123596T1 (zh) |
| DK (2) | DK2928455T3 (zh) |
| ES (2) | ES2761574T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20201703T1 (zh) |
| HU (1) | HUE051190T2 (zh) |
| MX (2) | MX2015007129A (zh) |
| PH (1) | PH12015501283B1 (zh) |
| PL (2) | PL3566695T3 (zh) |
| PT (1) | PT3566695T (zh) |
| RU (2) | RU2717821C2 (zh) |
| SI (1) | SI3566695T1 (zh) |
| UA (1) | UA115344C2 (zh) |
| WO (1) | WO2014086959A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007025908A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Bayer Healthcare Ag | Formulierungen enthaltend Triazinone und Eisen |
| EP2740470A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-11 | Ceva Sante Animale | Treatment of Coccidiosis with intramuscular triazine composition |
| EP2740469A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-11 | Ceva Sante Animale | New treatments with triazines |
| EP2740492A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-11 | Ceva Sante Animale | Triazine formulations with a second active ingredient and surfactant(s) |
| EP3578182A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-11 | Bayer Animal Health GmbH | Formulations containing triazinones and iron with a low amount of free iron ions |
| EP3578181A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-11 | Bayer Animal Health GmbH | Formulation for use in the simultaneous treatment of coccidial infections and iron deficiencies |
| KR102259950B1 (ko) * | 2021-02-17 | 2021-06-02 | 경상국립대학교산학협력단 | 복합 이온미네랄 용액을 유효성분으로 함유하는 콕시듐증의 예방 또는 개선용 조성물 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1331561A (zh) * | 1998-10-08 | 2002-01-16 | 高新研究公司 | 用于预防和治疗原虫病的新型组合物和方法 |
| CN101361743A (zh) * | 2000-08-17 | 2009-02-11 | 拜尔公司 | 三嗪三酮砜在控制球虫病中的应用 |
| CN101678031A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | 拜尔动物保健有限责任公司 | 包含三嗪酮类化合物和铁的制剂 |
| CN102743334A (zh) * | 2012-07-30 | 2012-10-24 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种妥曲珠利注射剂及其制备方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1183940A (en) | 1966-10-22 | 1970-03-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Ferric Hydroxide Complexes |
| US3970752A (en) * | 1973-03-20 | 1976-07-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Coccidiocidal compositions utilizing 1-phenyl-substituted 1,3,5-triazine |
| DE2718799A1 (de) | 1977-04-27 | 1978-11-09 | Bayer Ag | 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel und wachstumsfoerderer |
| US4493826A (en) * | 1982-01-25 | 1985-01-15 | Schering Corporation | Gentamicin-gleptoferron compositions |
| US5219853A (en) | 1983-01-12 | 1993-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Agent for coccidiosis |
| DE3300793A1 (de) | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Coccidiosemittel |
| DE3516632A1 (de) | 1985-05-09 | 1986-11-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 1,3,5-triazintrionen |
| JPH0776524A (ja) * | 1993-07-13 | 1995-03-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 動物用抗貧血剤 |
| DE19603984A1 (de) | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Granulate von Triazinen |
| DE19603954C2 (de) | 1996-02-05 | 2003-04-17 | Wagon Automotive Gmbh | Prallträger für ein Kraftfahrzeug |
| US6470017B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-10-22 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Packet multiplexing apparatus |
| DE19824483A1 (de) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bayer Ag | Halbfeste wäßrige Zubereitungen für orale Applikation von Toltrazuril-Sulfon |
| WO2001026660A1 (en) | 1999-10-08 | 2001-04-19 | New Ace Research Company | Novel compositions and methods for prevention and treatment of protozoal disease |
| DE102004042958A1 (de) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue antiparasitäre Kombination von Wirkstoffen |
| AU2005312301B2 (en) | 2004-12-01 | 2012-02-09 | Acushot Inc. | Needle-free injector |
| DK2023981T3 (da) | 2006-06-07 | 2020-04-06 | Acushot Inc | Ladningsmekanisme til en nålefri injektor |
| DE102006038292A1 (de) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Bayer Healthcare Ag | Transdermale Anwendung von Triazinen zur Bekämpfung von Coccidien-Infektionen |
| US20110288521A1 (en) | 2008-03-07 | 2011-11-24 | Pharma Jet ,Inc. | Intradermal injector and uses thereof |
| SI22751A (sl) | 2008-04-03 | 2009-10-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Toltrazuril z izboljĺ animi lastnostmi za raztapljanje |
| US20100257667A1 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | James Kennedy | Ventilated Toilet |
| FR2946882B1 (fr) * | 2009-06-18 | 2011-08-26 | Ceva Sante Animale | Suspension veterinaire gelifiee de fer |
| DE102009038949A1 (de) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Bayer Animal Health Gmbh | Neue Verwendung von heterocyclisch substituierten 1,2,4-Triazindionen |
| CN101947201B (zh) | 2010-09-08 | 2011-12-28 | 洛阳惠中兽药有限公司 | 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用 |
| CN102512366A (zh) | 2011-12-28 | 2012-06-27 | 广州市和生堂动物药业有限公司 | 妥曲珠利悬浮乳剂及其制备方法 |
| EP2740470A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-11 | Ceva Sante Animale | Treatment of Coccidiosis with intramuscular triazine composition |
| EP2740469A1 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-11 | Ceva Sante Animale | New treatments with triazines |
| EP3578181A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-11 | Bayer Animal Health GmbH | Formulation for use in the simultaneous treatment of coccidial infections and iron deficiencies |
-
2012
- 2012-12-07 EP EP12306547.6A patent/EP2740470A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-12-06 BR BR112015013178A patent/BR112015013178A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-06 ES ES13815401T patent/ES2761574T3/es active Active
- 2013-12-06 JP JP2015546023A patent/JP2016501253A/ja not_active Withdrawn
- 2013-12-06 EP EP19180399.8A patent/EP3566695B1/en active Active
- 2013-12-06 DK DK13815401T patent/DK2928455T3/da active
- 2013-12-06 US US14/650,052 patent/US20150320756A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-06 PT PT191803998T patent/PT3566695T/pt unknown
- 2013-12-06 CN CN202010468261.1A patent/CN111714450A/zh active Pending
- 2013-12-06 CA CA3177623A patent/CA3177623A1/en active Pending
- 2013-12-06 PL PL19180399T patent/PL3566695T3/pl unknown
- 2013-12-06 CN CN201380064038.9A patent/CN104994840A/zh active Pending
- 2013-12-06 ES ES19180399T patent/ES2816525T3/es active Active
- 2013-12-06 WO PCT/EP2013/075757 patent/WO2014086959A1/en active Application Filing
- 2013-12-06 CN CN202011426731.4A patent/CN112426426A/zh active Pending
- 2013-12-06 RU RU2015127023A patent/RU2717821C2/ru active
- 2013-12-06 EP EP20187714.9A patent/EP3747429A1/en active Pending
- 2013-12-06 SI SI201331807T patent/SI3566695T1/sl unknown
- 2013-12-06 EP EP13815401.8A patent/EP2928455B1/en active Active
- 2013-12-06 UA UAA201506702A patent/UA115344C2/uk unknown
- 2013-12-06 AU AU2013353983A patent/AU2013353983A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-06 KR KR1020157018138A patent/KR102242354B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-06 MX MX2015007129A patent/MX2015007129A/es unknown
- 2013-12-06 DK DK19180399.8T patent/DK3566695T3/da active
- 2013-12-06 HU HUE19180399A patent/HUE051190T2/hu unknown
- 2013-12-06 CA CA2892887A patent/CA2892887C/en active Active
- 2013-12-06 PL PL13815401T patent/PL2928455T3/pl unknown
-
2015
- 2015-06-05 PH PH12015501283A patent/PH12015501283B1/en unknown
- 2015-06-05 MX MX2021006166A patent/MX2021006166A/es unknown
- 2015-06-05 CL CL2015001564A patent/CL2015001564A1/es unknown
-
2020
- 2020-03-18 RU RU2020111176A patent/RU2020111176A/ru unknown
- 2020-10-19 CY CY20201100985T patent/CY1123596T1/el unknown
- 2020-10-22 HR HRP20201703TT patent/HRP20201703T1/hr unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1331561A (zh) * | 1998-10-08 | 2002-01-16 | 高新研究公司 | 用于预防和治疗原虫病的新型组合物和方法 |
| US6465460B1 (en) * | 1998-10-08 | 2002-10-15 | New Ace Research Company | Compositions and methods for prevention and treatment of protozoal disease |
| CN101361743A (zh) * | 2000-08-17 | 2009-02-11 | 拜尔公司 | 三嗪三酮砜在控制球虫病中的应用 |
| CN101678031A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-03-24 | 拜尔动物保健有限责任公司 | 包含三嗪酮类化合物和铁的制剂 |
| CN102743334A (zh) * | 2012-07-30 | 2012-10-24 | 郑州后羿制药有限公司 | 一种妥曲珠利注射剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PAN B L,ET AL: "Effect of subcutaneously administered diclazuril on the output of Eimeria species oocysts by experimentally infected rabbits", 《THE VETERINARY RECORD》 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111714450A (zh) | 用肌肉内的三嗪类组合物治疗球虫病 | |
| US9877969B2 (en) | Treatments with triazines | |
| NZ574885A (en) | Transdermal application of triazines for controlling coccidia infections | |
| EP2928498B1 (en) | Triazine formulations with a second active ingredient and surfactant(s) | |
| EP1789038A1 (de) | Kombination von substituierten benzimidazolen und triazinderivaten mit antiparasitärer wirkung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20240525 Address after: 401, 23rd Street, Baiyang Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province Applicant after: Shihua Dynamic Protection Technology (Hangzhou) Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: Fa Guolibuerne Applicant before: CEVA SANTE ANIMALE Country or region before: France |