PL245543B1 - Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents
Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL245543B1 PL245543B1 PL438764A PL43876421A PL245543B1 PL 245543 B1 PL245543 B1 PL 245543B1 PL 438764 A PL438764 A PL 438764A PL 43876421 A PL43876421 A PL 43876421A PL 245543 B1 PL245543 B1 PL 245543B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- formulation
- amoxicillin
- composition according
- clavulanic acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 144
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 36
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 32
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 32
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical group OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 30
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- -1 fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 claims description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 14
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 12
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 8
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 241000289659 Erinaceidae Species 0.000 claims description 3
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 2
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 claims description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 claims description 2
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 2
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 2
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 claims description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 claims description 2
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 claims description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 claims description 2
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 claims description 2
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 claims description 2
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 claims description 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims description 2
- 241000288903 Lemuridae Species 0.000 claims description 2
- 241000289581 Macropus sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 claims description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims description 2
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 claims description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 2
- 241000283089 Perissodactyla Species 0.000 claims description 2
- 241001520299 Phascolarctos cinereus Species 0.000 claims description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 claims description 2
- 241001313871 Puma Species 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 2
- 241001493546 Suina Species 0.000 claims description 2
- 241000283068 Tapiridae Species 0.000 claims description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 claims description 2
- TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N [(2s,5r)-7-oxo-2-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound O.O=C([C@H]1N2C[C@@H](CC1)N(C2=O)OS(=O)(=O)O)NC1CCNCC1 TWFRCSHLWKJBQH-UXQCFNEQSA-N 0.000 claims description 2
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001979 apalcillin Drugs 0.000 claims description 2
- XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N apalcillin Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 claims description 2
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 claims description 2
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 claims description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 claims description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims description 2
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 claims description 2
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 claims description 2
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 claims description 2
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 claims description 2
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 claims description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 claims description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 claims description 2
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 2
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 claims description 2
- 229950011310 relebactam Drugs 0.000 claims description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 claims description 2
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007158 vaborbactam Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001481760 Erethizon dorsatum Species 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 106
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 65
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 description 41
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 23
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 13
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 9
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 7
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 3
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 3
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001466804 Carnivora Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest również niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy, inhibitor β-laktamaz, substancję wypełniającą, substancję żelującą, przeciwutleniacz i substancję poprawiającą smak, charakteryzująca się tym, że substancja wypełniająca jest wybrana z grupy składającej się z triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 i oleju oliwkowego, a substancją żelującą jest krzemionka koloidalna, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w leczeniu chorób bakteryjnych.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy i inhibitor β-laktamaz, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w leczeniu chorób bakteryjnych.
W stanie techniki istnieją zawiesiny do podawania doustnego dla dzieci, gdzie substancje czynne - amoksycylina i kwas klawulanowy znajdują się w formie proszku. Do opakowania zawierającego proszek należy dodać wodę we właściwej ilości, aby stężenie produktu było odpowiednie. Właściwe stężenie produktu determinuje podanie właściwej dawki pacjentowi. Zawiesinę przygotowuje się ex tempore. Suchy proszek jest stabilny 2 lata. Sporządzona zawiesina jest stabilna przez 7 dni. Przygotowaną do użycia zawiesinę (lek po dodaniu wody) należy przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C), nie dłużej niż 7 dni. Jeżeli konieczne jest leczenie dłuższe niż 7 dni, pacjent musi kupić drugie opakowanie leku. Często pacjenci mają kłopoty z przygotowaniem zawiesiny o właściwym stężeniu, ponieważ mają problemy z ilością dodawanej wody. Często, gdy pacjentami są małe dzieci dawka nie jest przyjęta w całości ponieważ dzieci się krztuszą, wymiotują co powoduje brak skuteczności leczenia i narastanie antybiotykooporności.
Często lekarze weterynarii przepisują lek ludzki dla zwierząt, niemniej zawiesina zawiera substancje poprawiające smak (owocowe) co dla zwierząt jest nieakceptowalne. W przypadku zwierząt podawanie tabletek z antybiotykiem dwa razy dziennie przez 7 do 21 dni jest praktycznie niewykonalne. Właściciele zwierząt uciekają się do podawania leków w pokarmie. Tabletka rozpuszcza się, jest wypluwana przez zwierzę, bardzo często nie jest zjadana lub zwierzę przyjmuje ją w kęsie pokarmu a następnie wypluwa - czego właściciel może nie zauważyć. Wówczas dawka podanego leku jest nieprawidłowa. Lek jest nieskuteczny i generuje narastanie antybiotykooporności. Podawanie antybiotyku w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych zwierzętom dwa razy dziennie przez 7 do 21 dni również nie jest akceptowalne przez zwierzęta, ponieważ iniekcja domięśniowa jest bardzo bolesna. Ponadto właściciel ma kłopot z przychodzeniem do lekarza weterynarii dwa razy dziennie.
Dokument WO 2008039472 A2 ujawnia niewodną kompozycję farmaceutyczną zawierającą: amoksycylinę (trójwodzian), klawulanian potasu, dwutlenek krzemu, koloidalny dwutlenek krzemu, triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych (Myritol 318PH), monostearynian sorbitanu i BHT. W innym wariancie wynalazku jest również zestaw składający się z dwóch pojemników, gdzie przykładowo pierwszy pojemnik zawiera amoksycylinę i kwas klawulanowy, a drugi pojemnik zawiera triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Pojemniki zestawu są mieszane przed pierwszym użyciem. Wykazano, że tak powstały preparat jest stabilny przez 21 dni.
W dokumencie US 5122377 A ujawniono doustny system dostarczania dla leków weterynaryjnych, które są niestabilne w środowisku wodnym. Ujawniono, że doustny, niewodny żel może zostać przygotowany przez połączenie oleju roślinnego lub zwierzęcego z dwutlenkiem krzemu. Przykładowo kompozycja zawiera amoksycylinę, olej arachidowy, olej z wątroby dorsza i dwutlenek krzemu. W innym wariancie wynalazku kompozycja zawiera jeden lub więcej triglicerydów (korzystnie triglicerydy kwasu kaprynowego i kaprylowego i/lub triglicerydy kwasu kaprynowego, kaprylowego i stearynowego). Przykładowo kompozycja do podawania doustnego jest w postaci pasty i zawiera amoksycylinę, Miglyol (triglicerydy kwasu kaprynowego i kaprylowego), olej z wątroby dorsza, dwutlenek krzemu, surfaktant i substancję poprawiającą smak. Przykładowo kompozycja do podawania doustnego jest w postaci pasty i zawiera amoksycylinę, Miglyol (triglicerydy kwasu kaprynowego i kaprylowego), Softisan (triglicerydy kwasu kaprynowego, kaprylowego i stearynowego), olej z wątroby dorsza, dwutlenek krzemu, surfaktant, sacharynę sodową i substancję poprawiającą smak i tBHQ-przeciwutleniacz. Kompozycja nie zawiera kwasu klawulanowego ani innego inhibitora β-laktamaz. Kompozycje można podawać za pomocą tubostrzykawki.
Przedmiotowe zgłoszenie dotyczy niewodnej kompozycji farmaceutycznej w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierającej zarówno antybiotyk β-laktamowy i inhibitor β-laktamaz, która jak wykazały badania stabilności, jest stabilna przez 6 miesięcy w temperaturze 25°C oraz nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych, mimo, że nie zawiera konserwantów. Pozwala to na stosowanie leku przez dłuższy czas zwłaszcza u tych pacjentów, u których podawanie tabletek lub iniekcji jest utrudnione np. dzieci, osób starszych i zwierząt. Kompozycje według wynalazku mogą być pakowane w tubostrzykawki.
Do wytwarzania kompozycji według wynalazku wykorzystuje się olej oliwkowy lub triglicerydy kwasów tłuszczowych C8 i C10 np. Labrafac Lipophile LW 1349, który jest specyficznym płynnym tłuszczem - łatwo wchłaniany, łatwo metabolizowany, jest dobrym biologicznie obojętnym źródłem energii. Postać leku to zawiesina w żelu lipofilowym w którym na bazie krzemionki koloidalnej (koloidalny dwutlenek krzemu, nazwa handlowa Aerosil 200) tworzy się struktura sieciowa, która umożliwia żelowanie fazy ciekłej formulacji (oleju oliwkowego lub Labrafac Lipophile LW 1349). Kompozycja zawiera substancje poprawiające smak dostosowane do preferencji zwierząt lub ludzi.
Kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do leczenia chorób bakteryjnych u ludzi i zwierząt. Preparat dla ludzi korzystnie zawiera 875 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego w saszetce lub 400 mg amoksycyliny i 57 mg kwasu klawulanowego w 5 ml. Preparat dla zwierząt korzystnie zawiera 20 mg amoksycyliny i 5 mg kwasu klawulanowego w 1 ml lub 100 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego w 1 ml lub 200 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego w 1 ml.
Przedmiotem wynalazku jest niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy, inhibitor β-laktamaz, substancję wypełniającą, substancję żelującą, przeciwutleniacz i substancję poprawiającą smak, przy czym substancja wypełniająca jest wybrana z grupy składającej się z triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 i oleju oliwkowego, a substancją żelującą jest koloidalny dwutlenek krzemu, charakteryzująca się tym, że jest w postaci zawiesiny o charakterze żelu lipofilowego otrzymanej w wyniku wmieszania substancji żelującej do wcześniej przygotowanej mieszanki antybiotyku β-laktamowego, inhibitora β-laktamaz, substancji wypełniającej, przeciwutleniacza i substancji poprawiającej smak.
Korzystnie antybiotyk β-laktamowy wybrany jest z grupy składającej się z amoksycyliny, benzylopenicyliny, fenoksymetylopenicyliny, oksacyliny, kloksacyliny, dikloksacyliny, flukloksacyliny, ampicyliny, piwampicyliny, tikarcyliny, karbenicyliny, azlocyliny, mezlocyliny, piperacyliny, apalcyliny, mecylinamu, piwmecylinamu, cefadroksylu, cefalorydyny, cefazoliny, cefradyny, cefaglicyny, cefaleksyny, cefalotyny, cefapiryny, cefacetrylu, cefatrilu, cefuroksymu, cefamandolu, cefakloru, cefatryzyny, cefonicidu, ceforemidu, cefotiamu, cefprozilu, cefotaksymu, ceftriaksonu, cefoperazonu, ceftyzoksymu, cefsulodyny, cefmenoksymu, cefpiramidu, ceftazydymu, cefpiromu, cefepimu, ceftanu, cefmetazolu, cefoksytyny, cefotetanu, imipenemu, aztreonamu i ich mieszanin oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, natomiast inhibitor β-laktamaz wybrany jest z grupy składającej się z kwasu klawulanowego, sulbaktamu, tazobaktamu, awibaktamu, waborbaktamu, relebaktamu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz w ilości 2-25% wagowych, triglicerydy kwasów tłuszczowych C8 i C10 albo olej oliwkowy w ilości 70-89% wagowych oraz krzemionkę koloidalną w ilości 3-12% wagowych.
Korzystnie stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β-laktamaz wynosi od 2:1 do 14:1 w/w.
Korzystniej stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β -laktamaz wynosi 4:1 w/w.
Korzystnie antybiotykiem β-laktamowym jest amoksycylina a inhibitorem β-laktamaz jest kwas klawulanowy.
Korzystnie przeciwutleniaczem jest alfa-tokoferol.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest stabilna przez 6 miesięcy w temperaturze 25°C.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest w tubostrzykawce.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jest przeznaczona dla ssaków i gadów.
Korzystnie ssakiem jest człowiek.
Korzystnie ssakiem jest kot, pies, naczelne (np. lemury, kapucynki, gibony, szympansy, goryle), dwuprzodozębowce (np. latopałanka, koala, kangur), parzystokopytne (np. kozy, owce, wielbłądy, świnie, krowy, alpaki, lamy), nieparzystokopytne (np. konie, kucyki, tapiry, zebry), gryzonie (np. myszy, szczury, szynszyle, chomiki, kawia domowa, myszoskoczki), jeżokształtne (np. jeże), zajęczaki (np. królik), drapieżne (tygrysy, pumy, pantery).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy:
a) antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz miesza się z substancją poprawiającą smak;
b) substancję wypełniającą podgrzewa się i dodaje przeciwutleniacz;
c) produkty uzyskane w etapie a) i b) miesza się do otrzymania homogennej zawiesiny;
d) do produktu uzyskanego w etapie c) dodaje się porcjami substancję żelującą i miesza do ochłodzenia.
Korzystnie temperatura podgrzewania w etapie b) wynosi 35-39°C.
Korzystnie mieszanie w etapie c) i d) przeprowadza się z prędkością 500-800 obr./min.
Jeszcze kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna według wynalazku do zastosowania w leczeniu chorób bakteryjnych.
Krótki opis figur
Fig. 1 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-L-25 w czasie przechowywania.
Fig. 2 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-O-25 w czasie przechowywania.
Fig. 3 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-L-125 w czasie przechowywania.
Fig. 4 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-O-125 w czasie przechowywania.
Fig. 5 przedstawia porównanie stref zahamowania wzrostu szczepu E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację O1-O-125 uzyskanych w badaniach ex tempore i po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania leku w warunkach przyspieszonego starzenia.
Fig. 6 przedstawia porównanie stref zahamowania wzrostu szczepu S. aureus ATCC 6538 powodowanych przez formulację O1 -O-125 w badaniach ex tempore i po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leku w warunkach przyspieszonego starzenia.
Fig. 7 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-L-250 w czasie przechowywania.
Fig. 8 przedstawia zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-O-250 w czasie przechowywania.
Fig. 9 przedstawia porównanie stref zahamowania wzrostu szczepu E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację O1-O-250 uzyskanych w badaniach ex tempore i po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania leku w warunkach przyspieszonego starzenia.
Fig. 10 przedstawia porównanie stref zahamowania wzrostu szczepu S. aureus ATCC 6538 powodowanych przez formulację O1-O-250 w badaniach ex tempore i po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leku w warunkach przyspieszonego starzenia.
Fig. 11 przedstawia tubostrzykawki z formulacjami według wynalazku.
Przykłady wykonania
Przyk ład 1
Formulacja O1-L-250
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce
250 mg/ml, typ żel lipofilowy na bazie Labrafac Lipophile WL 1349
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 25,00g
Substancja wypełniająca (Labrafac Lipophile WL 1349) 75,14g
Substancja żelująca (Aerosil 200) 6,38g
Przeciwutleniacz (α-Tokoferol) 0,20g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05g
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Substancję wypełniającą podgrzać do temperatury 35-39°C, dodać przeciwutleniacz. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z substancją wypełniającą do otrzymania homogennej zawiesiny przez mieszanie z prędkością 500-800 obr./min. Nie zmieniając prędkości mieszania dodawać porcjami Aerosil 200. Mieszać do ochłodzenia. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 2
Formulacja O1-O-250
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce 250 mg/ml, typ żel lipofilowy na bazie oliwy z oliwek Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 25,00 g
Substancja wypełniająca (olej z oliwek)
Substancja żelująca (Aerosil 200) Przeciwutleniacz (α-Tokoferol)
Corrigens (substancja poprawiająca smak)
74,70 g
6,00 g
0,20 g
0,05 g
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Substancję wypełniającą podgrzać do temperatury 35-39°C, dodać przeciwutleniacz. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z substancją wypełniającą do otrzymania homogennej zawiesiny przez mieszanie z prędkością 500-800 obr./min. Nie zmieniając prędkości mieszania dodawać porcjami Aerosil 200. Mieszać do ochłodzenia. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 3
Formulacja O1-L-125
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce 125 mg/ml, typ żel lipofilowy na bazie Labrafac Lipophile WL 1349
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 12,5 g
Substancja wypełniająca (Labrafac Lipophile WL 1349) 82,24g
Substancja żelująca (Aerosil 200) 8,00g
Przeciwutleniacz (α-Tokoferol) 0,20g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05g
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Substancję wypełniającą podgrzać do temperatury 35-39°C, dodać przeciwutleniacz. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z substancją wypełniającą do otrzymania homogennej zawiesiny przez mieszanie z prędkością 500-800 obr./min. Nie zmieniając prędkości mieszania dodawać porcjami Aerosil 200. Mieszać do ochłodzenia. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 4
Formulacja O1-O-125
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce 125 mg/ml, typ żel lipofilowy na bazie oliwy z oliwek
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 12,5 g
Substancja wypełniająca (olej z oliwek) 78,05g
Substancja żelująca (Aerosil 200) 7,00g
Przeciwutleniacz (α-Tokoferol) 0,20g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05g
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Substancję wypełniającą podgrzać do temperatury 35-39°C, dodać przeciwutleniacz. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z substancją wypełniającą do otrzymania homogennej zawiesiny przez mieszanie z prędkością 500-800 obr./min. Nie zmieniając prędkości mieszania dodawać porcjami Aerosil 200. Mieszać do ochłodzenia. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 5
Formulacja O1-L-25
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce 25 mg/ml, typ żel lipofilowy na bazie Labrafac Lipophile WL 1349
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 2,50 g
Substancja wypełniająca (Labrafac Lipophile WL 1349) 78,7 g
Substancja żelująca (Aerosil 200) 10,00g
Przeciwutleniacz (α-Tokoferol) 0,20g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05g
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Substancję wypełniającą podgrzać do temperatury 35-39°C, dodać przeciwutleniacz. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z substancją wypełniającą do otrzymania homogennej zawiesiny przez mieszanie z prędkością 500-800 obr./min. Nie zmieniając prędkości mieszania dodawać porcjami Aerosil 200. Mieszać do ochłodzenia. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 6
Formulacja O1-O-25
Przygotowanie preparatów z amoksycyliną i kwasem klawulanowym dla psów i kotów w dawce mg/ml, typ żel lipofilowy na bazie oliwy z oliwek
Receptura na 100 ml preparatu:
Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym w stosunku 4:1 w/w 2,50g
Substancja wypełniająca (olej z oliwek) 83,70g
Substancja żelująca (Aerosil 200) 8,60g
Przeciwutleniacz (α-Tokoferol) 0,20g
Corrigens (substancja poprawiająca smak) 0,05g
Sposób wykonania:
Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wymieszać z corrigensem. Substancję wypełniającą podgrzać do temperatury 35-39°C, dodać przeciwutleniacz. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym wraz z corrigensem zmieszać z substancją wypełniającą do otrzymania homogennej zawiesiny przez mieszanie z prędkością 500-800 obr./min. Nie zmieniając prędkości mieszania dodawać porcjami Aerosil 200. Mieszać do ochłodzenia. Następnie wyfasować odpowiednie porcje do opakowania jednostkowego i zabezpieczyć folią zewnętrzną. Przechowywać w lodówce.
Przykład 7
Badania jakościowe postaci leku z amoksycyliną i kwasem klawulanowym
Zadanie, stanowiące etap VI projektu, obejmowało badanie trwałości i stabilności amoksycyliny i kwasu klawulanowego w formulacjach według wynalazku w czasie 6 miesięcy, metodą przyspieszonego starzenia. Celem VI etapu badań jest wybór docelowej formy postaci farmaceutycznej na podstawie przeprowadzonego badania oraz na podstawie wcześniejszych wyników badań.
Przygotowanie postaci leków do badań trwałości
Postaci leku charakteryzujące się w poprzednich etapach badań dobrymi parametrami reologii i tekstury, zostały przygotowane w ilościach niezbędnych do przeprowadzenia badań trwałości i stabilności w czterech punktach czasowych sześciomiesięcznego okresu przechowywania:
- ex tempore (bezpośrednio po wytworzeniu i usieciowaniu postaci leku, tzn. po czasie nie mniejszym niż 24 godziny od wykonania leku),
- po 1 miesiącu od wytworzenia,
- po 3 miesiącach od wytworzenia,
- po 6 miesiącach czasu przechowywania.
Przygotowano 6 postaci leku: O1-L-25, O1-O-25, O1-L-125, O1-O-125, O1-L-250, O1-O-250.
Przechowywanie postaci leków w warunkach testu przyspieszonego starzenia
Sześć wytworzonych formulacji zostało zapakowanych w tuby dozujące (tubostrzykawki). Następnie próbki formulacji zostały umieszczone w komorze badań cieplnych (komora klimatyczna typu KBK-100W, Wytwórnia Aparatury Medycznej „Wamed”, Warszawa). Zastosowane zostały standardowe warunki wilgotności i temperatury, wymagane do badań trwałości i stabilności leków przeznaczonych docelowo do przechowywania w lodówce (metoda przyspieszonego starzenia). Postaci leku przechowywano w temperaturze 25°C przy wilgotności 60%.
Badanie lepkości strukturalnej po wytworzeniu formulacji (ex tempore), po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania
Badania lepkości strukturalnej formulacji zostały wykonane bezpośrednio po wytworzeniu preparatów (ex tempore) oraz po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania leków w warunkach przyspieszonego starzenia. Badanie zostało wykonane przy zastosowaniu reometru cyfrowego typu stożek-płytka (Reometr Brookfield CAP 2000+, Brookfield). Badania reologiczne formulacji wykonano na próbkach o wielkości 0,5 cm3 w temperaturze 25 ± 0,5°C. Wykonano po 6 powtórzeń pomiarów dla każdej formulacji. Krzywe lepkości wykonano w zakresie szybkości ścinania od 79,99 do 920 s-1.
Badanie zmiany zawartości substancji leczniczej bezpośrednio po wytworzeniu preparatów (ex tempore) oraz po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania
Wykonane zostały badania oceny zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego bezpośrednio po wytworzeniu preparatów (ex tempore) oraz po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania leków w warunkach przyspieszonego starzenia. Próbki do badań przygotowano w następujący sposób:
- Postaci leków dla kotów (kociąt) oraz psów (szczeniaków) o masie 1 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 20 mg amoksycyliny i 5 mg kwasu klawulanowego: odważano 1 g postaci leku, rozpuszczano w 20 ml chloroformu i wytrząsano z 50 ml wody destylowanej w ciągu 10 min. Po tym czasie górną warstwę pobierano strzykawką i sączono przez sączek o wielkości porów 0,22 μm.
- Postaci leków dla kotów oraz psów o masie 10 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 100 mg amoksycyliny i 25 mg kwasu klawulanowego: odważano 1 g postaci leku, rozpuszczano w 20 ml chloroformu i wytrząsano z 250 ml wody destylowanej w ciągu 10 min. Po tym czasie górną warstwę pobierano strzykawką i sączono przez sączek o wielkości porów 0,22 μm.
- Postaci leków dla psów o masie 20 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 200 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego: odważano 1 g postaci leku, rozpuszczano w 20 ml chloroformu i wytrząsano z 500 ml wody destylowanej w ciągu 10 min. Po tym czasie górną warstwę pobierano strzykawką i sączono przez sączek o wielkości porów 0,22 μη.
Ocenę zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w próbkach wytworzonych formulacji przeprowadzono metodą spektrofotometryczną po uwolnieniu substancji czynnych do medium akceptorowego (Spektrofotometr Nicolet Evolution, Spectro Lab). Absorbancję próbki badano przy długości fali 272 nm. Na podstawie przygotowanej wcześniej krzywej kalibracyjnej oznaczano stężenie amoksycyliny i kwasu klawulanowego w próbkach i wyznaczano współczynnik dawki w próbce jako procent wartości deklarowanej (Q). Następnie obliczono procent zmiany dawki w czasie (% zmiany).
Badanie skuteczności działania antybakteryjnego po wytworzeniu formulacji (ex tempore), oraz po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania
Wykonane zostały badania skuteczności działania antybakteryjnego przygotowanych formulacji ex tempore (bezpośrednio po jej wytworzeniu) i po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania leków w warunkach przyspieszonego starzenia. W badaniach wykorzystano 2 wzorcowe szczepy bakterii. Jeden gramujemny - Escherichia coli ATCC 25922 i drugi gramdodatni - Staphylococcus aureus ATCC 6538. Oba szczepy pochodziły z amerykańskiej kolekcji drobnoustrojów (ATCC) i mieściły się w spektrum aktywności przeciwbakteryjnej amoksycyliny połączonej z kwasem klawulanowym - substancji czynnej w analizowanych formulacji leku. Mogą być one także potencjalnymi patogenami zwierząt hodowlanych i towarzyszących człowiekowi.
Krążki nasączone badanymi formulacjami przygotowano w sposób opisany poniżej. Badane formulację upłynniano w temperaturze 35°C. Następnie 20 μl formulacji przenoszono na powierzchnię jałowego krążka bibułowego (Oxoid) i umieszczano w lodówce na okres 30 minut celem zastygnięcia masy formulacji. Na powierzchni każdego krążka powstała w ten sposób cienka warstwa badanej formulacji.
Badanie skuteczności działania antybakteryjnego wykonano metodą dyfuzyjno-krążkową, która jest powszechnie wykorzystywana do oceny aktywności przeciwbakteryjnej preparatów zawierających substancje przeciwdrobnoustrojowe. Zawiesinę komórek szczepów wzorcowych o gęstości optycznej 0,5 wg skali McFarlanda posiewano na powierzchnię podłoża agarowego Mueller-Hinton (BD), na które następnie układano krążki nasączone badanymi formulacjami leku. Płytki z posiewami preinkubowano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie inkubowano w warunkach tlenowych, w temperaturze 35°C przez 16-18 godzin. Ocenę aktywności działania przeciwbakteryjnego formulacji oceniano na podstawie powstałych stref zahamowania wzrostu wykorzystanych w badaniach wzorcowych szczepów bakterii. Dla każdego z czterech punktów czasowych sześciomiesięcznego okresu przechowywania badanie wykonano w trzech powtórzeniach. Opisując uzyskane wyniki badań posługiwano się wartościami średnimi.
Uzyskano następujące wyniki i wyciągnięto następujące wnioski z segmentu badań jakościowych postaci leku:
PL 245543 Β1
Postaci leku dla kotów (kociąt) oraz psów (szczeniaków) o masie 1 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 20 mg amoksycyliny i 5 mg kwasu klawulanowego
Formulacja O1-L-25
We wszystkich czterech punktach pomiarowych badania (extempore, po 1,3, 6 miesiącach przechowywania) formulacja O1-L-25 charakteryzuje się najwyższą lepkością. W badaniu extempore średnia lepkość tej formulacji uzyskana dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 wynosi 1608,48 mPa s, podczas gdy dla O1 -0-25 uzyskano w tych samych warunkach badania wartość 1180,42 mPas. Po 6 miesięcznym czasie przechowywania przy tych samych szybkościach ścinania dla formulacji O1-L-25 uzyskano średnią wartość lepkości 1982 mPa s, podczas gdy dla 01-0-25-1405,28 mPas. Należy podkreślić, że po 3 miesiącach przechowywania odnotowano gwałtowny wzrost lepkości formulacji O1-L-25. Przy niskich szybkościach ścinania z zakresu 79,99-320 s1 wartości lepkości znajdują się poza możliwościami pomiarowymi użytego reometru. Również po 6 miesiącach przechowywania postać leku O1-L-25 utrzymuje bardzo wysokie parametry lepkościowe przy niskich szybkościach ścinania. W zakresie szybkości ścinania od 79,99 do 200 s1 leżą one poza zakresem pomiarowym aparatu i są możliwe do zmierzenia dopiero przy szybkości ścinania 320 s1. Ponieważ formulacja O1-L-25 charakteryzuje się bardzo wysoką lepkością przy najniższych prędkościach ścinania, to przekłada się to na dość duże siły początkowe potrzebne do wyciśnięcia formulacji z tuby. Zjawisko to jest funkcją niewielkiej ilości substancji czynnych w formulacji (20 mg + 5 mg), które mają wpływ na upłynnianie preparatu, jak również dużej zawartości substancji pomocniczych, szczególnie Aerosilu 200, która przyczynia się do zwiększania lepkości strukturalnej. Należy również uwzględnić wzajemny możliwy wpływ Labrafacu Lipophile WL 1349 i Aerosilu tworzącego żel lipofilowy na ciągłe sieciowanie formulacji w czasie. Średnia lepkość zmierzona dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 w badaniu ex tempore wynosi 1608,45 mPa s, po 1 miesiącu przechowywania - 1836,01 mPa s, po 3 miesiącach - 2081,08 mPa s, natomiast po 6 miesiącach - 1982,78 mPas. - tabela 1.
Tabela 1. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku O1-L-25 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s’1.
| Szybkość ścinania [s’1] | Lepkość [mPa s] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 2926,17 | 3286 | 3808 | 4015,17 |
| 560 | 1767,67 | 1953,67 | 2530,83 | 2354,17 |
| 680 | 1289,22 | 1685,67 | 1818,67 | 1566,67 |
| 800 | 1141 | 1303,18 | 1408,38 | 1263,74 |
| 920 | 918,17 | 951,55 | 839,53 | 714,17 |
| wartość średnia | 1608,45 | 1836,01 | 2081,08 | 1982,78 |
Średnie procentowe zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego mierzone w czterech punktach czasowych okresu przechowywania wskazują na trwałość amoksycyliny i kwasu klawulanowego w tej formulacji. Procent zmiany zawartości substancji leczniczej nie przekracza niskiej wartości 3,8% po 6 miesiącach przechowywania w komorze badań cieplnych. Również w przypadku formulacji O1-L-25 nie zaobserwowano zmian w charakterze widma UV i zmian maximum absorbancji (272 nm) w trakcie trwania testu przyspieszonego starzenia - tabela 2, Fig. 1.
Tabela 2. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-L-25 w czasie przechowywania.
| Ol-L-25 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 105,5011 | 101,6539 | 101,4614 | 108,5041 |
| odchylenie | 5,176563 | 7,204682 | 4,393208 | 3,321497 |
| % zmiany | 3,646643 | 3,829106 | 2,846424 |
PL 245543 Β1
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację O1-L-25 po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja O1-L-25 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych.
Formulacja 01-0-25
Postać leku 01-0-25 wykazuje niższe parametry lepkości niż formulacja O1-L-25. Formulacja 01-0-25 łatwo wyciska się z tubostrzykawki, jest wygodna w aplikacji. W badaniach ex tempore średnia lepkość formulacji 01-0-25 uzyskana dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 wynosi 1180,42 mPa s, podczas gdy dla O1-L-25 uzyskano w tych samych warunkach wartość lepkość 1608,45 mPas. W badaniach ex tempore średnia lepkość formulacji 01-0-25 uzyskana dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 wynosi 273,81 mPa s, a lepkość 01-0-25 - 1180,42 mPas. Pomimo tak znacznej różnicy w wartościach lepkości, formulację 01-0-25 pod względem parametrów Teologicznych można zakwalifikować do grupy preparatów farmaceutycznych o korzystnych właściwościach użytkowych. Z kolei nie jest korzystny wzrost lepkości tej formulacji w czasie przechowywania w stosunku do wartości początkowej (ex tempore), co jest widoczne szczególnie w badaniach po 3 miesiącach. W badaniach lepkości w warunkach ex tempore w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s1 lepkość 01-0-25 wynosi 1180,42 mPas. Po 1 miesiącu przechowywania lepkość w tych samych warunkach wynosi 1073,66 mPa s., po 3 miesiącach przechowywania uzyskano wartość lepkości 1686,91 mPa s., natomiast po 6 miesiącach - 1405,29 mPas.
Powyższe nie przekłada się w żadnym stopniu na właściwości użytkowe preparatu: w całym przedziale czasowym badania trwałości i stabilności (6 miesięcy) formulacja 01-0-25 łatwo wyciska się z dozownika - tabela 3.
Tabela 3. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku 01-0-25 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s’1.
| Szybkość ścinania [s-1J | Lepkość [mPa- s] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 1591,83 | 1672,33 | 2394,83 | 2363,5 |
| 560 | 1304,27 | 1238,5 | 1930,83 | 1684,33 |
| 680 | 1106,58 | 884,18 | 1634 | 1292,5 |
| 800 | 1032,18 | 847,33 | 1273,38 | 826,03 |
| 920 | 867,23 | 725,95 | 1201,5 | 860,08 |
| wartość średnia | 1180,42 | 1073,66 | 1686,91 | 1405,29 |
Średnia zawartość amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie 01-0-25 w trakcie przechowywania zmienia się w stosunku do średniej wartości początkowej o ok. 5%, przy odchyleniach o wartości 9,9. Wynik badania zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w czasie przechowywania postaci leku O1 -0-25 jest w pełni zadowalający i znajduje się na akceptowalnym poziomie trwałości i stabilności amoksycyliny i kwasu klawulanowego w tym preparacie farmaceutycznym - tabela 4, Fig. 2.
Tabela 4. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie 01-0-25 w czasie przechowywania.
| 01-0-25 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 97,42918 | 100,5863 | 97,94585 | 102,6844 |
| odchylenie | 8,231076 | 9,913293 | 2,478052 | 5,978542 |
| % zmiany | 3,240454 | 0,530308 | 5,393921 |
PL 245543 Β1
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację 01-0-25 po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja 01-0-25 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych.
Omówienie wyników badania postaci leku dla kotów oraz psów o masie 10 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 100 mg amoksycyliny i 25 mg kwasu klawulanowego
Formulacja O1-L-125
Formulacja O1-L-125 posiada najwyższą lepkość w grupie preparatów, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 100 mg amoksycyliny i 25 mg kwasu klawulanowego. W warunkach badania ex tempore średnia lepkość O1-L-125 uzyskana dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 wynosi 1605,91 mPas. W tych samych warunkach badania lepkość lepkość formulacji 01-0-125 wynosi 1494,32 mPas. Lepkość formulacji O1-L-125 jest wysoka i osiąga wartości zbliżone do analogicznej do niej formulacji z mniejszą zawartością substancji leczniczych (O1-L-25). Podczas gdy w warunkach badania ex tempore dla formulacji O1-L-125 dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 uzyskano średnią wartość lepkości wynoszącą 1605,91 mPa s. (tab. 9), to dla formulacji O1-L-25 w tych samych warunkach badania wartość ta wynosi 1608,48 mPa s. Formulacja O1-L-25 posiada wyższe wartości lepkości niż O1-L-125 przy najniższych szybkościach ścinania użytych w trakcie eksperymentu. W badaniu po 6 miesiącach przechowywania średnia wartość lepkości O1-L-25 przy szybkości ścinania 79,99 s1 oraz 200 s1 jest bardzo wysoka, niemożliwa do zbadania przy użyciu stosowanego reometru ponieważ leży poza jego zakresem pomiarowym. Dla formulacji O1-L-125 lepkość wyznaczona po 6 miesiącach przechowywania przy szybkości ścinania 79,99 S'1 jest również wysoka, ale możliwa do zmierzenia i wynosi ona 23628,33 mPa s.
Przy kolejnej szybkości ścinania 200 s1 lepkość O1-L-125 wynosi 7531,17 mPas. W trakcie przechowywania wahania wartości lepkości nie przekraczają 10%, co wskazuje na stabilność Teologiczną formulacji. W badaniach ex tempore dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 uzyskano średnią wartość lepkości formulacji O1-L-125 wynoszącą 1605,92 mPas. W tych samych warunkach badania po 1 miesiącu przechowywania lepkość tej formulacji wynosi 1487,65 mPas. Po 3 miesiącach uzyskano wartość 1624,58 m Pas, natomiast po 6 miesiącach - 1443,83 mPas - tabela 5.
Tabela 5. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku O1-L-125 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s’1.
| Szybkość ścinania [s4] | Lepkość |mPas] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 2904,33 | 2693,33 | 2990,5 | 2457,17 |
| 560 | 1760,5 | 1651,83 | 1779,5 | 1958 |
| 680 | 1294,1 | 1234,65 | 1159,25 | 1050,3 |
| 800 | 1222,9 | 967,65 | 1264,26 | 1038,54 |
| 920 | 847,72 | 890,8 | 929,4 | 715,12 |
| wartość średnia | 1605,91 | 1487,65 | 1624,58 | 1443,83 |
Zawartość amoksycyliny i kwasu klawulanowego ulega nieznacznym wahaniom, lecz ich stabilność w formulacji jest wysoka. Zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w trakcie przechowywania nie przekraczają 3,7% w stosunku do zawartości początkowej. Potwierdza to wysoką trwałość i stabilność amoksycyliny i kwasu klawulanowego w trakcie przechowywania - tabela 6, Fig. 3.
Tabela 6. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-L-125 w czasie przechowywania.
| Ol-L-125 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 101,3764 | 99,35212 | 105,1328 | 101,6626 |
| odchylenie | 2,607057 | 3,143093 | 1,167467 | 1,699422 |
| % zmiany | 1,996795 | 3,705388 | 0,282349 |
PL 245543 Β1
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację O1-L-25 po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja O1-L-25 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych.
Formulacja 01-0-125
Lepkość preparatu 01-0-125 w warunkach badania ex tempore jest niższa od lepkości O1-L-125. Dla formulacji 01-0-125 dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 uzyskano średnią wartość lepkości wynoszącą 1494,32 mPa s. W tych samych warunkach badania dla formulacji O1-L-125 uzyskano wartość 1605 mPa s. W całym 6-miesięcznym okresie przechowywania preparatów farmaceutycznych wyznaczone wartości lepkości formulacji 01-0-125 w czterech punktach czasowych badania wynoszą kolejno: 1494,32 mPa s, 1461,64 mPa s, 1739,52 mPa s oraz 1395,93 mPa s. Dla formulacji O1-L-125 uzyskano w tych samych warunkach wartości: 1605,91 mPa s, 1487,65 mPa s, 1624,58 mPa s oraz 1443,83 mPa s. Chociaż różnice lepkości obydwu formulacji kształtują się na zbliżonym poziomie, 01-0-125 charakteryzuje się korzystnymi parametrami Teologicznymi: dobrze wyciska się z tubostrzykawki i dobrze się aplikuje. Przyczyna tego faktu wiąże się z zachowaniem próbek preparatów przy niskich szybkościach ścinania. Przy szybkości ścinania 79,99 s1, która jest pierwszą szybkością zastosowaną w eksperymencie, lepkość O1-L-125 w warunkach ex tempore wynosi 26788,33 mPa s, po 1 miesiącu przechowywania - 29480 mPa s, po trzech miesiącach - poza możliwościami pomiarowymi aparatu i po 6 miesiącach - 23628,33 mPas. Dla formulacji 01-0-125 uzyskano dużo niższe wartości przy szybkości ścinania 79,99 s1: w badaniach ex tempore uzyskano wartość 10009,83 mPa s, po 1 miesiącu przechowywania - 11941,67 mPa s, po 3 miesiącach - 11165 mPas i po 6 miesiącach - 11622,86 mPas. Te różnice lepkości wskazują na zróżnicowanie granicy płynięcia, rozumianej jako wartość naprężenia ścinającego, przy której preparat przestaje być ciałem stałym i zaczyna płynąć. Formulacja 01-0-125 charakteryzuje się dużo niższymi wartościami granicy płynięcia, która umożliwia rozpływanie się formulacji i łatwość aplikacji. Jak już wcześniej wykazano, zmiany lepkości formulacji 01-0-125 w trakcie przechowywania nie mają charakteru tendencji, a jedynie ulegają wahaniom, nie mającym wpływu na właściwości aplikacyjne - tabela 7.
Tabela 7. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku 01-0-125 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s1.
| Szybkość ścinania [s-1] | Lepkość [mPa s] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 1838 | 1977,83 | 2120,33 | 1875,29 |
| 560 | 1505,67 | 1587 | 1735,83 | 1483,57 |
| 680 | 1326,55 | 1362,5 | 1597,83 | 1286.57 |
| 800 | 1419,43 | 1173,93 | 1620,1 | 1230,37 |
| 920 | 1381,93 | 1206,92 | 1623,5 | 1103,83 |
| wartość średnia | 1494,32 | 1461,64 | 1739,52 | 1395,93 |
Zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w trakcie przechowywania formulacji 01-0-125 nie przekraczają 2,7% w stosunku do zawartości początkowej. Świadczy to o wysokiej trwałości i stabilności amoksycyliny i kwasu klawulanowego w trakcie przechowywania - tabela 8, Fig. 4.
Tabela 8. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie 01-0-125 w czasie przechowywania.
| 01-0-125 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 98,41666 | 97,39364 | 98,6695 | 100,6668 |
| odchylenie | 6,97662 | 4,140829 | 3,918888 | 5,08888 |
| % zmiany | 1,039474 | 2,670152 | 0,70001 |
PL 245543 Β1
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację 01-0-125 po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach extempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja 01-0-125 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych - Fig. 5 i Fig. 6.
Omówienie wyników badania postaci leku dla psów o masie 20 kg, dla których dawka lecznicza o wielkości 1 cm3 zawiera 200 mg amoksycyliny i 50 mg kwasu klawulanowego
Formulacja O1-L-250
Podobnie, jak w przypadku poprzednich dawek amoksycyliny i kwasu klawulanowego, preparat posiada najwyższą lepkość. Dla zakresu szybkości ścinania od 440 do 920 s1 w badaniu ex tempore uzyskano dla formulacji O1-L-250 średnią wartość lepkości wynoszącą 1885,67 mPas. W tych samych warunkach badania lepkość O1-L-250 wynosi 1282,07 mPas. W punktach pomiarowych czasu przechowywania odnotowano duże wahania wartości lepkości strukturalnej, świadczące o niestabilności reologicznej postaci leku O1-L-250. W badaniu preparatu po jego wytworzeniu i usieciowaniu, średnią lepkość w przyjętym przedziale szybkości ścinania oszacowano na 1885,67 mPas. Po 1 miesiącu wartość lepkości wynosiła 1313,01 mPa s, po 3 miesiącach - 1283,42 mPa s, a po 6 miesiącach - 1682,38 mPas - tabela 9.
Tabela 9. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku O1-L-250 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s’1.
| Szybkość ścinania [s_|] | Lepkość [mPas] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 2950 | 2225.17 | 1694.17 | 2181 |
| 560 | 2088,5 | 1435,18 | 1624,55 | 2319,17 |
| 680 | 1653,67 | 1008 | 1583,04 | 1377,33 |
| 800 | 1394,17 | 924,02 | 743,6 | 1426 |
| 920 | 1342 | 972,68 | 771,73 | 1108,4 |
| wartość średnia | 1885,67 | 1313,01 | 1283,42 | 1682,38 |
Procent zmiany zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-L-250 jest niewielki i w tym przypadku nie przekracza 3,71%, co świadczy o trwałości i stabilności w zakresie średniej zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego. Odchylenie standardowe uzyskane przy pomiarze zawartości amoksycyliny i kwasu klawulanowego w O1-L-250 pozwala przewidywać lepszą homogenność formulacji O1-L-250 - tabela 10, Fig. 7.
Tabela 10. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie O1-L-250 w czasie przechowywania.
| Ol-L-250 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 101,5811 | 102,8583 | 104,2403 | 105.3459 |
| odchylenie | 6,081002 | 1,154122 | 4,262143 | 1,836692 |
| % zmiany | 1,257369 | 2,61782 | 3,70618 |
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację O1-L-250 po 1,3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja O1-L-250 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych.
PL 245543 Β1
Formulacja 01-0-250
Lepkość 01-0-250 przyjmuje średnie wartości w grupie formulacji z najwyższą zawartością amoksycyliny i kwasu klawulanowego. W badaniu ex tempore średnia lepkość formulacji 01-0-250 w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s1 wynosi 1282,07 mPa s. W tych samych warunkach badania dla formulacji O1-L-250 uzyskano wartość 1885,67 mPa s. Postać leku 01-0-250 charakteryzuje się wysoką stabilnością reologiczną. Zmiany lepkości w punktach czasowych procesu przechowywania nie przekraczają 10%. Gdy średnia lepkość 01-0-250 w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 S'1 w warunkach ex tempore wynosi 1282,07 mPa s, to po 1 miesiącu przechowywania uzyskano wartość - 1149,83 mPa s, po 3 miesiącach - 1328,13 mPa s, a po 6 miesiącach - 1139,33 mPa s. Preparat 01-0-250 jest wygodny w aplikacji, parametry reologiczne ułatwiają jego dozowanie z tubostrzykawki - tabela 11.
Tabela 11. Porównanie średnich wartości lepkości postaci leku 01-0-250 po różnym czasie przechowywania uzyskanych w zakresie szybkości ścinania od 440 do 920 s1.
| Szybkość ścinania [s'1] | Lepkość [tnPa s] | |||
| ex tempore | po 1 miesiącu | po 3 miesiącach | po 6 miesiącach | |
| 440 | 1493,33 | 1317 | 1686,5 | 1475,17 |
| 560 | 1284,12 | 1153,2 | 1616,67 | 1207,48 |
| 680 | 1174,13 | 1092,47 | 1244,9 | 1047,03 |
| 800 | 1117,65 | 1075,38 | 1253.64 | 983,33 |
| 920 | 1341,13 | 1111,08 | 838,93 | 983,62 |
| wartość średnia | 1282,07 | 1149,83 | 1328,13 | 1139,33 |
Procent zmiany stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w czasie przechowywania formulacji 01-0-250 jest znikomy i nie przekracza 2,4%, co świadczy o wysokiej stabilności amoksycyliny i kwasu klawulanowego w postaci leku w czasie - tabela 12, Fig. 8.
Tabela 12. Średnie wartości stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w preparacie 01-0-250 w czasie przechowywania.
| 01-0-250 | Ex tempore | Po 1 miesiącu | Po 3 miesiącach | Po 6 miesiącach |
| Q średnie | 99,82083 | 97,62365 | 99,98624 | 102,2127 |
| odchylenie | 5,669471 | 5,429303 | 2,009397 | 4.549685 |
| % zmiany | 2,201123 | 0,165712 | 2,3962 |
Wielkości stref zahamowania wzrostu szczepów wzorcowych - S. aureus ATTC 6538 i E. coli ATCC 25922 powodowanych przez formulację 01-0-250 po 1, 3 i 6 miesiącach przechowywania postaci leku w warunkach przyspieszonego starzenia nie odbiegają od wielkości stref zahamowania powodowanych przez formulację w badaniach ex tempore. Uzyskane wyniki badań ewidentnie wskazują, że formulacja 01-0-25 poddana testowi przyspieszonego starzenia nie traci swoich właściwości przeciwbakteryjnych - Fig. 9 i Fig. 10.
Claims (16)
1. Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego zawierająca antybiotyk β-laktamowy, inhibitor β-laktamaz, substancję wypełniającą, substancję żelującą, przeciwutleniacz i substancję poprawiającą smak, przy czym substancja wypełniająca jest wybrana z grupy składającej się z triglicerydów kwasów tłuszczowych C8 i C10 i oleju oliwkowego, a substancją żelującą jest koloidalny dwutlenek krzemu, znamienna tym, że jest w postaci zawiesiny o charakterze żelu lipofilowego otrzymanej w wyniku wmieszania substancji żelującej do wcześniej przygotowanej mieszanki antybiotyku β-laktamowego, inhibitora β-laktamaz, substancji wypełniającej, przeciwutleniacza i substancji poprawiającej smak.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że antybiotyk β-laktamowy wybrany jest z grupy składającej się z amoksycyliny, benzylopenicyliny, fenoksymetylopenicyliny, oksacyliny, kloksacyliny, dikloksacyliny, flukloksacyliny, ampicyliny, piwampicyliny, tikarcyliny, karbenicyliny, azlocyliny, mezlocyliny, piperacyliny, apalcyliny, mecylinamu, piwmecylinamu, cefadroksylu, cefalorydyny, cefazoliny, cefradyny, cefaglicyny, cefaleksyny, cefalotyny, cefapiryny, cefacetrylu, cefatrilu, cefuroksymu, cefamandolu, cefakloru, cefatryzyny, cefonicidu, ceforemidu, cefotiamu, cefprozilu, cefotaksymu, ceftriaksonu, cefoperazonu, ceftyzoksymu, cefsulodyny, cefmenoksymu, cefpiramidu, ceftazydymu, cefpiromu, cefepimu, ceftanu, cefmetazolu, cefoksytyny, cefotetanu, imipenemu, aztreonamu i ich mieszanin oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i wodzianów, natomiast inhibitor β-laktamaz wybrany jest z grupy składającej się z kwasu klawulanowego, sulbaktamu, tazobaktamu, awibaktamu, waborbaktamu, relebaktamu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz w ilości 2-25% wagowych, triglicerydy kwasów tłuszczowych C8 i C10 albo olej oliwkowy w ilości 70-89% wagowych oraz krzemionkę koloidalną w ilości 3-12% wagowych.
4. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń 1-3, znamienna tym, że stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β-laktamaz wynosi od 2:1 do 14:1 w/w.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 5, znamienna tym, że stosunek antybiotyku β-laktamowego do inhibitora β-laktamaz wynosi 4:1 w/w.
6. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń 1-5, znamienna tym, że antybiotykiem β-laktamowym jest amoksycylina a inhibitorem β-laktamaz jest kwas klawulanowy.
7. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń 1-6, znamienna tym, że przeciwutleniaczem jest alfa-tokoferol.
8. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń 1-7, znamienna tym, że jest stabilna przez 6 miesięcy w temperaturze 25°C.
9. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń 1-8, znamienna tym, że jest w tubostrzykawce.
10. Kompozycja farmaceutyczna według jednego z zastrzeżeń 1-9, znamienna tym, że jest przeznaczona dla ssaków i gadów.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 10, znamienna tym, że ssakiem jest człowiek.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrzeżenia 10, znamienna tym, że ssakiem jest kot, pies, naczelne (np. lemury, kapucynki, gibony, szympansy, goryle), dwuprzodozębowce (np. latopałanka, koala, kangur), parzystokopytne (np. kozy, owce, wielbłądy, świnie, krowy, alpaki, lamy), nieparzystokopytne (np. konie, kucyki, tapiry, zebry), gryzonie (np. myszy, szczury, szynszyle, chomiki, kawia domowa, myszoskoczki), jeżokształtne (np. jeże), zajęczaki (np. królik), drapieżne (tygrysy, pumy, pantery).
13. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrzeżeniach 1-12, znamienny tym, że obejmuje etapy:
a) antybiotyk β-laktamowy oraz inhibitor β-laktamaz miesza się z substancją poprawiającą smak;
b) substancję wypełniającą podgrzewa się i dodaje przeciwutleniacz;
c) produkty uzyskane w etapie a) i b) miesza się do otrzymania homogennej zawiesiny;
d) do produktu uzyskanego w etapie c) dodaje się porcjami substancję żelującą i miesza do ochłodzenia.
14. Sposób według zastrzeżenia 13, znamienny tym, że temperatura podgrzewania w etapie b) wynosi 35-39°C.
15. Sposób według zastrzeżenia 13 albo 14, znamienny tym, że mieszanie w etapie c) i d) przeprowadza się z prędkością 500-800 obr./min.
16. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrzeżeniach 1-12 do zastosowania w leczeniu chorób bakteryjnych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438764A PL245543B1 (pl) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438764A PL245543B1 (pl) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL438764A1 PL438764A1 (pl) | 2022-11-14 |
| PL245543B1 true PL245543B1 (pl) | 2024-08-26 |
Family
ID=84191751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL438764A PL245543B1 (pl) | 2021-01-11 | 2021-01-11 | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL245543B1 (pl) |
-
2021
- 2021-01-11 PL PL438764A patent/PL245543B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL438764A1 (pl) | 2022-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8106040B2 (en) | Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use | |
| KR101903313B1 (ko) | 구충제 경구 투여에 의한 흡혈 및 혈 소모 기생충의 전신 치료 | |
| UA129746C2 (uk) | Фармацевтична композиція для ін'єкцій і її застосування | |
| WO2010146155A1 (fr) | Suspension vétérinaire gélifiée de fer | |
| PL244822B1 (pl) | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie | |
| JP4537708B2 (ja) | プレウロムチリン誘導体を含有する微小球体 | |
| PL245543B1 (pl) | Niewodna kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny do podawania doustnego, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie | |
| EP2819699B1 (en) | Controlled release compositions and their methods of use | |
| WO2017209588A2 (fr) | Formulation pharmaceutique de cinéol et d'amoxicilline | |
| NZ552816A (en) | Formulation for transdermal administration of antihyperthyroid drug comprising a penetration enhancer selected from oleic acid, d-limonene, pyrrolidones, a C2-C8 alcohol, glycol ethers, triacetin and combinations thereof | |
| US4141975A (en) | Equine parasiticide paste | |
| AU2015326572A1 (en) | A suspension | |
| AU2015101787A4 (en) | Antiparasitic formulations for oral administration | |
| FR3000400B1 (fr) | Suspension huileuse de metronidazole | |
| WO2014102679A1 (fr) | Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation | |
| AU784626B2 (en) | Addition of tetracyclines to animal foodstuffs | |
| AU711820B3 (en) | Anthelmintic formulations | |
| AU2015261543C1 (en) | Controlled release compositions and their methods of use | |
| WO2014136036A1 (fr) | Composition orale nutritionnelle et médicamenteuse a usage vétérinaire | |
| CA1112169A (fr) | Composition veterinaire | |
| DeClementi | Essential Calculations | |
| BE724464A (pl) | ||
| BR112015014963B1 (pt) | Formulação de suspensão injetável veterinária | |
| AU9743801A (en) | Anthelmintic formulations | |
| IE85706B1 (en) | Parental composition comprising iodised oil in micronised barium selenate |