PL237136B1

PL237136B1 - Sposób wytwarzania 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)- propan-1-onu

Info

Publication number: PL237136B1
Application number: PL426762A
Authority: PL
Inventors: Mateusz Łużny; Ewa Kozłowska; Jarosław Popłoński; Monika Dymarska; Edyta Kostrzewa-Susłow; Tomasz Janeczko
Original assignee: Wrocław University Of Environmental And Life Sciences
Priority date: 2018-08-23
Filing date: 2018-08-23
Publication date: 2021-03-22
Also published as: PL426762A1

Abstract

Zgłoszenie dotyczy sposobu wytwarzania 1-(2'-hydroksyfenylo)-3-(3"-metoksyfenylo)-propan-1-onu o wzorze 2. W wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Yarrowia lipolytica KCh 71, następuje regioselektywna redukcja podwójnego wiązania w substracie. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (chloroform).

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)propan-1-onu.

Metoda, według wynalazku może znaleźć zastosowanie w przemyśle spożywczym do wytwarzania środków słodzących i przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania prekursorów leków regulujących pracę serca.

Dihydrochalkony są syntezowane przez rośliny i charakteryzują się słodkim smakiem. Również syntetyczne związki posiadające ugrupowanie dihydrochalkonu wykazują wysokie wrażenie słodkości (Winnig M, Bufe B, Kratochwil NA, Slack JP, Meyerhof W. 2007 BMC Struct. Biol. 7, 66; Krammer G, Ley J, Riess T, Haug M, Paetz S, Kindel G, Schmidtmann R. Patent No.: US 20100233102; Sep, 16, 2010. Encyclopedia of Food Science, Food Technology and Nutrition. Academic Press, London 1993, Krutosikowa A., Uher M.: Naturalne i syntetyczne substancje o słodkim smaku. PWN, Warszawa 1990; 2'-Hydroksydihydrochalkon jest wykorzystywany jako blok budulcowy w syntezie propafenonu - substancji czynnej leków przeciwarytmicznych (Noe CR, Knollmuller M, Oberhauser B, Steinbauer G, Wagner E. 1986 Chemische Berichte, 119, 729-743; Ecker G, Chiba P, Hitzler M, Schmid D, Visser K, Cordes HP, Csollei J, Seydel JK, Schaper K-J. 1996 J. Med. Chem. 39, 4767-4774; Ecker G, Noe CR, Fleischhacker W. 1997 Monatsh. Chem. 128, 53-59). Znana jest również ich aktywność względem patogennych mikroorganizmów, w tym gram-dodatnich i gram-ujemnych bakterii oraz grzybów (Awouafack MD, Kusari S, Lamshoft M, Ngamga D, Tane P, Spiteller M. 2010 Planta Med. 76, 640-643). Dihydrochalkon (floretyna) jest aktywnym inhibitorem tyrozynazy grzybowej (Zhang L-Q, Yang X-W, Zhang Y-B, Zhai Y-Y, Xu W, Zhao B, Liu D-L, Yu H-J. 2012 Food Chem. 132, 936-942).

Znany jest sposób uzyskania 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)-propan-1-onu z 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3’’-metoksyfenylo)-prop-2-en-1-onu w wyniku redukcji wodorem w obecności C/Pd jako katalizatora (Trikha S., Kumar R., Dhawan A., Poonam, Prasad A.K., Cholli A.L., Olsen C.E., Watterson A.C., Parmar V.S: Candida rugosa lipase-mediated enantioselective acetylation studies on (±)-3-arylmethyl-3-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-4(H)-ones. Indian Journal of Chemistry 44B, F2005, 356-365). Znany jest sposób uzyskania 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3’’-metoksyfenylo)-propan-1-onu z konwersją 90% w wyniku syntezy chemicznej 2’-hydroksyacetofenonu i alkoholu meta metoksybenzylowego z NaOH w obecności katalizatora irydowego (Hunter J., Rice S., Lo we R., Pask C.M., Warmer S., Sridharan V. Iridium catalyzed alkylation of 2’-hydroxyacetophenone with alcohols under thermal or microwave conditions. Tetrahedron Letters 58 (2017) 4400-4402). W literaturze nie ma doniesień dotyczących uzyskania 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)-propan-1-onu metodami biotechnologicznymi.

Szczep Yarrowia lipolytica KCh 71 był wcześniej ujawniony w literaturze (Janeczko T, Gładkowski W, Kostrzewa-Susłow E. 2013 J. Mol. Cal B-Enzym. 98, 55-61; Janeczko T, Dymarska M, Siepka M, Gniłka R, Leśniak A, Popłoński J, Kostrzewa-Susłow E. 2014 J. Mol. Cat B-Enzym. 109, 47-52; Janeczko T, Kostrzewa-Susłow E. 2014 Tetrahedron: Asymmetry, 25, 1264-1269).

Istota wynalazku polega na tym, że do podłoża odpowiedniego dla drożdży wprowadza się szczep Yarrowia lipolytica KCh 71. Po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)-prop-2-en-1-on o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą. Transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 1 godzinę. Kolejno produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem; organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.

Korzystnie jest, gdy stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,2 g : 1 L.

Korzystnie także jest, gdy proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.

W wyniku regioselektywnej redukcji podwójnego wiązania otrzymuje się 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3’’-metoksyfenylo)-propan-1-onu, a reakcję prowadzi się w wodnej kulturze szczepu Yarrowia lipolytica KCh 71.

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)-propan-1-onu, z wydajnością izolowaną na poziomie 40% (konwersją według GC = 93%), w temperaturze pokojowej i przy pH naturalnym dla szczepu.

Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 2000 cm³, w której znajduje się 500 cm³sterylnej pożywki zawierającej 5 g aminobaku i 15 g glukozy, wprowadza się szczep Yarrowia lipolytica KCh 71. Po 72 godzinach jego wzrostu dodaje się 100 mg 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)

PL237 136 Β1 prop-2-en-1-onu ο wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm³tetrahydrofuranu (THF). Transformację prowadzi się w 25 stopniach Celsjusza przy ciągłym wstrząsaniu przez 6 godzin. Następnie mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany ekstrakt oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny heksan i aceton 9:1. Na tej drodze otrzymuje się 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)-propan-1-onu (konwersja według GC na poziomie 93%).

Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:

¹H NMR (600 MHz) (CDCh) δ (ppm): 3.02-3.08 (m, 2H, H-3), 3.31-3.36 (m, 2H, H-2), 3.81 (s, 3H, -OCH₃), 6.78 (d, 1H, J = 8.1,2.5, 0.6 Hz, H-4), 6.81 (dd, 1H, J = 2.2, 1.7 Hz, H-2), 6.85 (dq, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz, H-6), 6.89 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.1,1.1 Hz, H-5’), 6.99 (dd, 1H, J = 8.4, 1.0 Hz, H-3), 7.24 (t, 1H, J = 7.9 Hz, H-5”), 7.47 (ddd, 1H, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, H-4’), 7.75 (dd, 1H, J = 8.1, 1.6 Hz, H-6’), 12.31 (s, 1H, -0/7).

¹³C NMR (151 MHz, CDCh) δ = 30.15 (C-3), 40.06 (C-2), 55.30 (-OCH3), 111.64 (C-4”), 114.40 (C-2”), 118.68 (C-3’), 119.06 (C-5’), 119.39 (C-T), 120.83 (C-6”), 129.73 (C-5”), 129.94 (C-6’), 136.48 (C-4’), 142.47 (C-1”), 159 (C-3”), 162.58 (C-2’), 205.46 (C-1).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)-propan-1-onu, znamienny tym, że do podłoża odpowiedniego dla drożdży wprowadza się szczep Yarrowia lipolytica KCh 71, następnie po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 1-(2’-hydroksyfenylo)-3-(3”-metoksyfenylo)-prop-2-en-1-on o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 1 godzinę, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,2 g : 1 L.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.