PL232284B1 - Sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno- 2,4(1H,3H)-dionu - Google Patents
Sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno- 2,4(1H,3H)-dionuInfo
- Publication number
- PL232284B1 PL232284B1 PL419740A PL41974016A PL232284B1 PL 232284 B1 PL232284 B1 PL 232284B1 PL 419740 A PL419740 A PL 419740A PL 41974016 A PL41974016 A PL 41974016A PL 232284 B1 PL232284 B1 PL 232284B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluorouracil
- pyrimidine
- fluoro
- tetrahydrofuran
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- DCMUJUQQBAFVLJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCO1 DCMUJUQQBAFVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCCO1 ZVAKZVDJIUFFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dionu (tegafuru) o działaniu przeciwnowotworowym.
W literaturze chemicznej jest opisanych kilka metod otrzymywania tegafuru (Lukevits, E.; Zablotskaya A. Chem. Heterocycl. Comp. 1991, 27, 1271-1299). Metody te polegają na alkilowaniu 5-fluorouracylu (Nakamura, T; Hoshide, Y.; Hashimoto, Y.; Suzuki, K.; Yoshida Y. US 4121037 (1978); Minami,
I.; Yoshioka, Y.; Nomura H. US 4249006 (1981); Kojima, A.; Kohno, Y.; Ike, Y.; Yokoyama, T.; Odate M. US 4256885 (1981)) lub jego persililowej pochodnej (najczęściej 5-fluoro-2,4-bis((trimetylosililo)oksy)pirymidyny; Townsend, L. B.; Earl, R. A.; Manning S. J. US 3960864 (1976); Suzuki, N.; Kobayashi, Y.; Hiyoshi, Y.; Takagi, S.; Sone, T.; Wakabayashi, M.; Sowa T. DE 2650918 (1978)) przy użyciu pochodnej furanu, najczęściej 2,3-dihydrofuranu, 2-chlorotetrahydrofuranu, 2-acetoksytetrahydrofuranu lub 2-alkoksytetrahydrofuranu. Niedogodności tych metod polegają na: stosowaniu wysokiej temperatury reakcji (często powyżej 120°C), użyciu trudnodostępnych substratów (np. 2-chlorotetrahydrofuranu lub 2-alkoksytetrahydrofuranu) oraz konieczności użycia dodatku w postaci kwasu Lewisa lub soli nieorganicznej w celu osiągnięcia akceptowalnej wydajności reakcji alkilowania. Dodatkową wadą metod wykorzystujących sililową pochodną 5-fluorouracylu oraz metod wymagających stosowania dodatku kwasu Lewisa jest konieczność prowadzenia reakcji w bezwodnych warunkach. Wymóg ten podraża produkcję tegafuru ze względu na konieczność energochłonnego odwodnienia stosowanych rozpuszczalników oraz na konieczność używania dodatkowego oprzyrządowania aparatury w celu zabezpieczenia mieszaniny reakcyjnej przed dostępem wilgoci. Z drugiej strony, stosowanie metod wykorzystujących dodatek soli nieorganicznej powoduje generowanie odpadów chemicznych, których utylizacja może być trudna. Użycie 2,3-dihydrofuranu do alkilowania 5-fluorouracylu wymaga stosowania aparatury ciśnieniowej, ponieważ reakcja ta wymaga prowadzenia w temperaturze powyżej 120°C, znacznie przewyższającej temperaturę wrzenia 2,3-dihydrofuranu (52-55°C) (Zhiquan Z. CN 103159746 (2015)). W literaturze chemicznej jest opisana reakcja alkilowania 5-fluorouracylu przy użyciu 2-acetoksytetrahydrofuranu w obecności aminy trzeciorzędowej (trietyloaminy) z dodatkiem kwasu Lewisa (Ishibashi, K.; Ishiguro, S.; Komaki, R. JP 54046789 (1979)). Badania dowodzą, że użycie 2-acetoksytetrahydrofuranu w obecności trietyloaminy i bez dodatku kwasu Lewisa nie prowadzi do otrzymania produktu/produktów alkilowania 5-fluorouracylu.
Nieoczekiwanie okazało się, że można otrzymać tegafur w dwuetapowym procesie. W pierwszym etapie 5-fluorouracyl poddaje się reakcji z 2-acetoksytetrahydrofuranem użytym w ilości od dwóch do czterech ekwiwalentów w stosunku do 5-fluorouracylu w obecności tetrametyloguanidyny lub 1,8-diazabicykloundec-7-enu w rozpuszczalniku aprotonowym, korzystnie N,N-dwumetyloformamidzie, w temperaturze od 70°C do 90°C. W drugim etapie wyodrębnione produkty reakcji ogrzewa się w mieszaninie etanol-woda, korzystnie użytej w stosunku objętościowym 1:1, w temperaturze od 60°C do 70°C.
Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1.
Etap 1. Mieszaninę 5-fluorouracylu (300 mg, 2.3 mmol), 1,8-diazabicykloundec-7-enu (700 mg, 4.6 mmol), 2-acetoksytetrahydrofuranu (600 mg, 4.6 mmol) i N,N-dwumetyloformamidu (4 mL) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 48 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu (5x15 mL) w temperaturze 50°C. Z połączonych ekstraktów oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość używa się do drugiego etapu.
Etap 2. Do oleistej pozostałości uzyskanej w pierwszym etapie dodaje się mieszaninę etanolu (96%, 2.5 mL) i wody (2.5 mL). Całość ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 1.5 godziny. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z 96% etanolu. Tegafur (340 mg, 74% wydajności) suszy się na powietrzu, tt. 164-165°C. 1H NMR (CDCI3, 500 MNz), 5h 1.91-1.98 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.39-2.44 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H), 5.97-5.98 (m, 1H), 7.41 (d, 3Jhh 6.1 Hz), 8.94 (bs, 1H, NH). 13C NMR (CDCI3, 500 MNz), 5c 23.82, 32.90, 70.26, 87.57, 123.63 (d, 2Jfh 33.89 Hz), 140.33 (d, 1Jfh 237.20 Hz), 156.91 (d, 2Jfh 26.81 Hz).
P r z y k ł a d 2.
Etap 1. Sposób wykonania jest taki sam jak w Przykładzie 1 (Etap 1) z tą różnicą, że mieszaninę 5-fluorouracyl/1,8-diazabicykloundec-7-en/2-acetoksytetrahydrofuran/N,N-dwumetyloformamid ogrzewa się przez 24 godziny.
PL 232 284 B1
Etap 2. Sposób wykonania jest taki sam jak w Przykładzie 1 (Etap 2). Otrzymuje się 354 mg (77% wydajności) tegafuru, tt. 164-165°C.
P r z y k ł a d 3.
Etap 1. Sposób wykonania jest taki sam jak w Przykładzie 1 (Etap 1) z tą różnicą, że zamiast 1,8-diazabicykloundec-7-enu stosuje się N,N,N,N-tetrametyloguanidynę (530 mg, 4.6 mmol).
Etap 2. Sposób wykonania jest taki sam jak w Przykładzie 1 (Etap 2). Otrzymuje się 340 mg (66% wydajności) tegafuru, tt. 164-165°C. Widma 1H NMR i 13C NMR są zgodne z widmami produktu otrzymanego wg opisu zawartego w Przykładzie 1.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (3)
1. Sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu, znamienny tym, że w pierwszym etapie 5-fluorouracyl poddaje się reakcji z 2-acetoksytetrahydrofuranem użytym w ilości od dwóch do czterech ekwiwalentów w stosunku do 5-fluorouracylu w obecności tetrametyloguanidyny lub 1,8-diazabicykloundec-7-enu w rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturze od 70°C do 90°C a w drugim etapie wyodrębnione produkty reakcji ogrzewa się w mieszaninie etanol-woda w temperaturze od 60°C do 70°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik aprotonowy stosuje się N,N-dwumetyloformamid.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę etanol-woda w stosunku objętościowym 1:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419740A PL232284B1 (pl) | 2016-12-08 | 2016-12-08 | Sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno- 2,4(1H,3H)-dionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419740A PL232284B1 (pl) | 2016-12-08 | 2016-12-08 | Sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno- 2,4(1H,3H)-dionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL419740A1 PL419740A1 (pl) | 2018-06-18 |
| PL232284B1 true PL232284B1 (pl) | 2019-05-31 |
Family
ID=62554057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL419740A PL232284B1 (pl) | 2016-12-08 | 2016-12-08 | Sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno- 2,4(1H,3H)-dionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL232284B1 (pl) |
-
2016
- 2016-12-08 PL PL419740A patent/PL232284B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL419740A1 (pl) | 2018-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6802416B2 (ja) | 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 | |
| IL272948B2 (en) | enpp1 inhibitors and their use for cancer treatment | |
| RU2156240C2 (ru) | Способ получения 4,6-дихлорпиримидина | |
| TW201609694A (zh) | 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一） | |
| KR20180101343A (ko) | 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법 | |
| CN107033135B (zh) | 一种制备异噁嗪酮化合物的方法及其应用 | |
| KR100460828B1 (ko) | 구아니딘유도체의제조방법,이의중간체및이의제조방법 | |
| PL236846B1 (pl) | 7-dodekanoksynaringenina oraz 7,4’-didodekanoksynaringenina i sposób jednoczesnego otrzymywania 7-dodekanoksynaringeniny oraz 7,4’-didodekanoksynaringeniny | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| PL232284B1 (pl) | Sposób otrzymywania 5-fluoro-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno- 2,4(1H,3H)-dionu | |
| US5266697A (en) | Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| WO2015137216A1 (ja) | ２－アシルイミノピリジン誘導体の製造法 | |
| CN112457260A (zh) | N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法 | |
| DE112014001871B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Tricaffeoylchinasäure | |
| KR102305298B1 (ko) | 피리미딘 중간체의 제조 방법 | |
| Zouitini et al. | A novel route to 1, 4-dihydroquinoxaline for biological and electrochemical properties | |
| KR101580821B1 (ko) | 디메틸설폭사이드 용매하에서 호기성 산화법을 이용한 퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| CN104003944B (zh) | 一种嘧菌胺的制备方法 | |
| KR100411400B1 (ko) | 화학적방법 | |
| KR20150006006A (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조 방법 | |
| WO2018094128A1 (en) | 4-((6-bromopyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation | |
| WO2014126954A1 (en) | Regioselective synthesis of substituted pyrimidines | |
| KR20150095126A (ko) | 아리피프라졸의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 | |
| PL224677B1 (pl) | 1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5- metylosulfanylo-1H-pirazolo [4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywania | |
| PL235496B1 (pl) | 7,4’-Didekanoksynaringenina i sposób jednoczesnego otrzymywania 7,4’-didekanoksynaringeniny oraz 7-dekanoksynaringeniny |