PL224677B1 - 1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5- metylosulfanylo-1H-pirazolo [4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywania - Google Patents
1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5- metylosulfanylo-1H-pirazolo [4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL224677B1 PL224677B1 PL409820A PL40982014A PL224677B1 PL 224677 B1 PL224677 B1 PL 224677B1 PL 409820 A PL409820 A PL 409820A PL 40982014 A PL40982014 A PL 40982014A PL 224677 B1 PL224677 B1 PL 224677B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- pyrazolo
- hydroxymethyl
- hydroxy
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- YYHYJRPYVRQKHO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-methylsulfanyl-1h-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazine Chemical compound N1=C(SC)N=NC2=NNC(C)=C21 YYHYJRPYVRQKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-butyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- ABDLYASPAVETMH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazine Chemical compound N1=CN=C2C=NNC2=N1 ABDLYASPAVETMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXBFOTUAJXUPRJ-UHFFFAOYSA-N BrCCN1N=C(C=2N=C(N=NC=21)SC)C Chemical compound BrCCN1N=C(C=2N=C(N=NC=21)SC)C JXBFOTUAJXUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest 1-[(4-hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo]-3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywania. Związek opisany wzorem ogólnym 1 jest nowy. Pochodna ta znajdzie zastosowanie w medycynie jako inhibitory kinaz zależnych od cyklin (CDK) lub jako lek o działaniu przeciwnowotworowym, lub przeciwgrzybiczym bądź przeciwbakteryjnym.
Znane są naturalne i syntetyczne pochodne układu pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny [V.V. Smirnov, E. A. Kiprianova, A. D. Garagulya, S. E. Esipov, S. A. Dovjenko, FEMS Microbiology Lett., 153, 357 (1997)] [M. Mojzych, A. Rykowski, J. Wierzchowski, Molecules, 10, 1298 (2005); M. Mojzych, A. Rykowski, Heterocycles, 71, 2449 (2007)] wykazujące aktywność biologiczną, podobnie jak szereg znanych i opisanych w literaturze acyklonukleozydów [E. S. H. El Ashry, Y. El Kilany, Adv. Heterocycl. Chem., 67, 391 (1996); E. S. H. El Ashry, Y. El Kilany, Adv. Heterocycl. Chem., 68, 1 (1997); E. S. H. El Ashry, Y. El Kilany, Adv. Heterocycl. Chem., 69, 129 (1998)].
W patencie nr PL-199864 opisana jest synteza pochodnej układu 1 H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]-triazyny będąca acyklonukleozydem stanowiącym azer-analog acyklo-Formycyny A.
Nowy związek ma wzór ogólny 1, w którym podstawnik R oznacza grupę 4-hydroksy-3-hydroksymetylo-butylową.
Związek o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się w syntezie trójetapowej, w której w pierwszym etapie przeprowadza się alkilowanie 3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny 1,2-dibromoetanem, a w następnym etapie przeprowadza się reakcję z malonianem dietylu i redukcję grup estrowych borowodorkiem sodu (NaBH4) w układzie metanol/chlorek metylenu.
1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5-metylosufanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyna opisana jest wzorem ogólnym 1. Sposób otrzymywania 1-(4-hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny o wzorze ogólnym 1 przedstawiono w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
Sposób wytwarzania 1-(4-hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5-metylosufanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny
3-Metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazynę (1,5 g, 8,28 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym DMF (60 ml) i dodaje K2CO3 (2,39 g, 0,017mmola), a następnie po 10 minutach mieszania wkrapla się dibromoetan (3 ml, 0,044 mmol). Po 3 dniach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylewa się na wodę z lodem i ekstrahuje eterem dietylowym (5 x 40 ml). Połączone ekstrakty eterowe suszy sie nad bezwodnym CaCl2, a następnie po całkowitym odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej eluując mieszaniną chlorek metylenu/heksan 5:1 i otrzymuje się 1-(2-bromoetylo)-3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazynę w postaci żółtego osadu z wydajnością 46% o temperaturze topnienia 94°C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2.63 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.86-3.89 (t, 2H, J = 13.2 Hz), 4.96-4.99 (t, 2H, J = 13.2 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ: 10.97, 14.26, 28.71,49. 31, 135.12, 141.49, 147.32, 167.66.
IR (KBr) cm-1: 553, 1428, 1547, 2923, 2968, 3404.
Następnie do roztworu 1-(2-bromoetylo)-3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny (288mg, 1 mmola) w THF (40 ml) dodaje się NaH w postaci 50% zawiesiny w oleju (414 mg) oraz malonian dietylu (0,8 ml, 844 mg, 0,006 mmol). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do całkowitego zaniku substratu przez 2 dni. Po zakończeniu reakcji THF odparowuje się, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej stosując jako eluent układ chlorek metylenu/ heksan 50:1.
PL 224 677 B1
Wydajność: 60%. Żółty olej.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.18-1.20 (m, 6H), 2.50-2.55 ( m, 4H), 2.65 ( s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.26-3.30 (t, 1H, J = 14.8 Hz), 4.10-4.12 (q, 2H, J = 4 Hz) 4.62-4.65 (t, 2H, J = 13.2 Hz). 13C-NMR (CDCfe) δ : 11.05, 14.11, 14.37,28.55,45.89, 49.39,61.85, 134.96, 140.97, 147.24, 167.44, 168.61.
IR (KBr) cm-1: 657, 1494, 1546, 1732,2983.
HR-MS zmierzone dla C15H21N5O4S: 367.13290.
Wartość teoretyczna: 367. 13142.
Otrzymaną pochodną 2-[2-(3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyn-1-yl)etylo]-malonianu dietylu (580 mg, 1,5 mmola) rozpuszcza się w chlorku metylenu (8 ml) z dodatkiem metanolu (0,6 mi), a następnie dodaje NaBH4 (330 mg, 9 mmoli). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i zawartość ekstrahuje kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym CaCl2. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej używając układ CH2Cl2/EtOH (100:1) jako eluent.
Wydajność: 36%. Żółty olej.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.73-1.71 (m, 1H), 2.03-2.09 (q, 2H, J = 14.4 Hz), 2.55 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.683.84 (m, 4H), 4.67-4.71 (t, 2H, J = 14.4 Hz).
13C-NMR (CDCI3): 11.05, 14.35, 28.03, 39.70, 46.48, 64.92, 135.09, 140.74, 146.97, 167.30.
Claims (2)
1. Nowa 1-(4-hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5-metylosufanylo-1H-pirazoIo[4,3-e][1,2,4]triazyna ma ogólny wzór 1, w którym R oznacza grupę 4-hydroksy-3-hydroksymetylo-butylową.
2. Sposób otrzymywania 1-(4-hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyny o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że znaną 3-metylo-5-metylosulfanylo-1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazynę poddaje się reakcji alkilowanie 1,2-dibromoetanem, a w drugim etapie przeprowadza się reakcję z malonianem dietylu i następnie redukcję grup estrowych borowodorkiem sodu (NaBH4) w układzie metanol/chlorek metylenu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409820A PL224677B1 (pl) | 2014-10-16 | 2014-10-16 | 1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5- metylosulfanylo-1H-pirazolo [4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409820A PL224677B1 (pl) | 2014-10-16 | 2014-10-16 | 1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5- metylosulfanylo-1H-pirazolo [4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL409820A1 PL409820A1 (pl) | 2016-04-25 |
| PL224677B1 true PL224677B1 (pl) | 2017-01-31 |
Family
ID=55762095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL409820A PL224677B1 (pl) | 2014-10-16 | 2014-10-16 | 1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5- metylosulfanylo-1H-pirazolo [4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224677B1 (pl) |
-
2014
- 2014-10-16 PL PL409820A patent/PL224677B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL409820A1 (pl) | 2016-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016282836B2 (en) | New hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2990089C (en) | New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP6613391B2 (ja) | ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換ピリジン−２−イル）−３−（１ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程 | |
| Gami et al. | Synthesis and antimicrobal activities of some novel triazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives | |
| PL236839B1 (pl) | 7-pentoksynaringenina oraz 7,4’-dipentoksynaringenina i sposób jednoczesnego otrzymywania 7-pentoksynaringeniny oraz 7,4’-dipentoksynaringeniny | |
| Shelke et al. | New synthesis of 3, 5-disubstituted-5H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine via ring annulation of 3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-thione using alkynyl (aryl) iodonium salts | |
| Khalafy et al. | A Novel Synthesis of New 2-Aryl-6-(arylamino)-1H-imidazo [1, 2-b] pyrazole-7-carbonitrile Derivatives | |
| CN105722829A (zh) | 区域选择性合成吡唑的方法 | |
| Goryaeva et al. | Reaction of 2-(ethoxymethylidene)-3-oxo carboxylic acid esters with tetrazol-5-amine | |
| Yavari et al. | Tandem synthesis of highly functionalized N-phosphorylated sulfonamido-pyrazolone derivatives | |
| PL224677B1 (pl) | 1-(4-Hydroksy-3-hydroksymetylo)butylo-3-metylo-5- metylosulfanylo-1H-pirazolo [4,3-e][1,2,4]triazyna i sposób jej otrzymywania | |
| PL236848B1 (pl) | Oksym 7,4’-didodekanoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-didodekanoksynaringeniny | |
| Ebraheem et al. | Synthesis of new polysubstituted (pyrazoles, pyrimidines and quinolines) five and six-membered heterocycles: reaction of α, α-dioxoketene dithioacetals with nucleophiles | |
| Ishmiyarov et al. | One-pot synthesis of polysubstituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyridines | |
| Guo et al. | Synthesis and antitumor activities of novel bivalent 1-Heterocyclic-β-carbolines linked by alkylamino spacer | |
| PL224344B1 (pl) | Nowe 5-arylo-7-metylo-5H-pirazolo[4,3-e]tetrazolo[4,5-b][1,2,4]triazyny | |
| Kozachenko et al. | Synthesis of 4-alkyl-2-aryl-1, 3-oxazole [5, 4-d] pyrimidine-7 (4 H)-thiones and 6-alkyl-2-aryl-1, 3-oxazole [5, 4-d] pyrimidin-7 (6 H)-ones from 2-aroylamino-3, 3-dichloroacrylonitriles | |
| Youssef et al. | Synthesis, characterization and pharmacological activities of pyrimidine derivatives containing 2-pyrazolin-5-one | |
| Lamberth et al. | First synthesis and further functionalization of 7-chloro-imidazo [2, 1-b][1, 3] thiazin-5-ones | |
| Harutyunyan | Synthesis of tetra-and pentaaza heterocyclic systems and benzimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives | |
| PL224346B1 (pl) | Nowe 5-arylowe i 5-metylowe pochodne układu 1H-pirazolo[4,3-e][1,2,4,]triazolo[3,4-b][1,2,4]triazyny | |
| PL407938A1 (pl) | Kokryształ kwercetyna-nikotynamid oraz sposoby otrzymywania kokryształu kwercetyna-nikotynamid | |
| Farhat et al. | Utilization of 2-ylidene-4-thiazolidinones in the synthesis of heterocyclic compounds. Part I: Synthesis of pyrazoles | |
| Stroganova et al. | Synthesis and some transformations of 5-(N-tosylaminomethyl) furfuryl alcohols. | |
| Arutyunyan | Synthesis of tetra-and pentaazaheterocyclic systems and benzimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives |