PL223370B1 - Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL223370B1 PL223370B1 PL407598A PL40759814A PL223370B1 PL 223370 B1 PL223370 B1 PL 223370B1 PL 407598 A PL407598 A PL 407598A PL 40759814 A PL40759814 A PL 40759814A PL 223370 B1 PL223370 B1 PL 223370B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivatives
- methylbenzyl
- acids
- reaction
- hydroxymethylphosphonic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu oraz sposób ich wytwarzania. Związki te wykazują aktywność biologiczną i znajdują zastosowanie jako inhibitory enzymów oraz jako chiralne ligandy w reakcjach katalitycznych.
Z publikacji „Asymmetric synthesis of hydroxyphosphonates“ w Tetrahedron: Asymmetry, rok 2005, volumin 16, strony 3295-3340 znany jest sposób wytwarzania kwasów α-hydroksyfosfonowych, który polega na addycji odpowiednich nukleofili fosforowych o charakterze estrów kwasu fosforowego (III) do substratów karbonylowych w celu otrzymania odpowiednich estrów fosfonowych, a następnie hydrolizie tych ostatnich do żądanych kwasów fosfonowych. Niedogodnością sposobu jest, to, że proces ten jest czasochłonny, a ponadto reakcję addycji z reguły przeprowadza się w wysokiej temperaturze, co prowadzi do rozkładu bardziej wrażliwych na wyższą temperaturę związków, głównie pochodnych heterocyklicznych.
Istotą wynalazku są kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-a-metylobenzylową lub (S)-a-metylobenzylową.
Sposób wytwarzania kwasów α-hydroksyfosfonowych - pochodnych 2-azanorbomanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-a-metylobenzylową lub (S)-a-metylobenzylową polega na tym, że w pierwszym etapie bromotrimetylosilan (BrTMS) poddaje się reakcji z fosforynem trimetyl owym oraz aldehydem 2-azanorbomylowym w stosunku molowych 6:1:1 w temperaturze pokojowej, po czym w drugim etapie produkt reakcji rozpuszcza się w alkoholu metylowym, z którego wydziela się kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbomanu w postaci krystalicznej.
Korzystnie, reakcję prowadzi się w roztworze aprotonowego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej CH2CI2 lub CHCI3.
Korzystnie, reakcję prowadzi się przez 24 godziny.
Sposób według wynalazku umożliwia otrzymywanie w krótkim czasie związków wrażliwych na długotrwale ogrzewanie, jakimi są pochodne układów heterocyklicznych.
Zaletą sposobu jest zastosowanie tanich, łatwo dostępnych handlowych odczynników, bromotrimetylosilanu oraz fosforynu trimetylowego oraz możliwość prowadzenia reakcji bez rozpuszczalnika. Na uwagę zasługuje również fakt, że reakcja syntezy zachodzi efektywnie w temperaturze pokojowej, przez co wyeliminowano niebezpieczeństwo rozkładu tak wrażliwych związków, jak pochodne układów heterocyklicznych. Zasadniczą zaletą sposobu jest jego wysoka diastereoselektywność: reakcja z zastosowaniemm egzoaldehydu prowadzi do powstania optycznie czynnego kwasu α-hydroksyfosfonowego o konfiguracji S na atomie węgla a (przykład 1). Konfigurację absolutną określono na podstawie pomiaru rentgenograficznego.
PL 223 370 B1
Natomiast reakcja z zastosowaniem aldehydu prowadzi do powstania optycznie czynnego kwasu α-hydroksyfosfonowego o konfiguracji R na atomie węgla α (przykład 2).
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania heterocyklicznych kwasów α-hydroksyfosfonowych - pochodnych azanorbornanu o wzorze ogólnym.
P r z y k ł a d I
W celu wytworzenia kwasu α-hydroksymetylofosfonowego - pochodnej 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym, w którym R oznacza gmpę (S)-a-metylobenzylową, 0,1 g (0,43 mmol) aldehydu egzo-2-azanorbornylowcgo zadaje się dostępnym handlowo świeżym bromotrimetylosilanem 0,32 g (2,58 mmol) oraz świeżym fosforynem trimetylowym 0,054 g (0,43 mmol).
Całość zadaje się suchym dichlorometanem (15 ml) i intensywnie miesza przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce próżniowej i oleistą pozostałość zadaje metanolem (10 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 h.
Po tym czasie dodaje się eter dietylowy (15 mL) do zmętnienia i kolbę umieszcza w lodówce do krystalizacji.
Powstały krystaliczny osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt krystaliczny, biały o temperaturze topnienia 249-251°C.
Wydajność produktu 85% (0,085 g).
[a]D20 = + 19,0 (C 0,8, H2O).
1H NMR (300 MHz, D2O): 7,44-737 (m, 5H), 4,41 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,24 (bs, 1H), 3,14 (bs, 1H), 2,83 (bs, 1H), 2,19-2,08 (m, 3H), 1,75-1,171 (m, 2H), 1,601,51 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, D2O): 135,6, 130,2, 129,7, 127,9, 72,9 (d, 1JC-P = 14 Hz), 67,9 (d, 2JC-P = 153 Hz), 63,6, 62,1,37,9, 35,7, 28,0, 20,60, 18,2.
31P NMR (120 MHz, D2O): 14,56 (s).
IR, vmax(KBr): 3417, 3244, 2939, 2825, 2672, 1627, 1459, 1382, 1284, 1220, 1148, 1097, 1014, 936, 894, 791, 746, 703, 601, 529.
HRMS (ESI): obliczone dla C15H23NO4P: 312,1365 (M + H)+. Oznaczono: 312,1356.
P r z y k ł a d II
W celu wytworzenia kwasu α-hydroksymetylofosfonowego - pochodnej 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę (R)-a-metylobenzylową, 0,19 g (0,83 mmol) aldehydu endo-2-azanorbomylowego zadaje się dostępnym handlowo świeżym bromotrimetylosilanem 0,76 g (4,98 mmol) oraz świeżym fosforynem trimetylowym 0,1 g (0,83 mmol).
Całość zadaje się suchym dichlorometanem (20 mL) i intensywnie miesza przez 24 h. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowuje się na wyparce próżniowej i oleistą pozostałość zadaje metanolem (10 mL) i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 h.
PL 223 370 B1
Po tym czasie dodaje się eter dietylowy (15 mL) do zmętnienia i kolbę umieszcza w lodówce do krystalizacji.
Powstały krystaliczny osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt krystaliczny, biały o temperaturze topnienia 248-250°C.
Wydajność produktu 87% (0,087 g).
[ob20 = + 30,0 (C1,H2O).
1H NMR (300 MHz, D2O): 7,35-731 (m, 5H), 4,32 (q, J = 7Hz, 1H), 3,47 (bs, 1H), 3,39 (d, 18 Hz 1H), 2,67 (bs, 1H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,75-1.49 (m, 7H).
13C NMR (75 MHz, D2O): 137,2, 129,4, 129,3, 127,3, 71,7 (d, 2JCp = U Hz), 67,0 (d, 1JCp = 156 Hz), 65,3, 63,0, 40,7, 34,8, 25,4, 22,1, 20,8.
31P NMR (120 MHz, D2O): 17,11 (s).
IR, Vmax(KBr): 3420, 3240, 2939, 2820, 2671, 1625, 1457, 1380, 1287, 1219, 1150, 1091, 1009, 931, 899, 797, 745, 705, 602, 520.
HRMS (ESI): C15H2sNO4P: 312,1365 (M + H)+. Oznaczono: 312,1353 P r z y k ł a d 3
W celu wytworzenia kwasu α-hydroksymetylofosfonowego - pochodnej 2-azanorbornanu o wzorze ogólnym, w którym R oznacza grupę (S)-o-metylobenzylową, 0,1 g (0,43 mmol) aldehydu egzo-2-azanorbornylowcgo zadaje się dostępnym handlowo świeżym bromotrimetylosilanem 0,32 g (2,58 mmol) oraz świeżym fosforynem trimetylowym 0,054 g (0,43 mmol).
Całość intensywnie miesza się przez 24 h. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zadaje się m etanolem (10 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 2 h.
Po tym czasie dodaje się eter dietylowy (15 mL) do zmętnienia i kolbę umieszcza w lodówce do krystalizacji.
Powstały krystaliczny osad odsącza się, przemywa eterem dietylowym i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt krystaliczny, biały o temperaturze topnienia 249-251°C.
Wydajność produktu 83% (0.083 g).
[o]d20 = +19,0 (C 0,8, H2O).
1H NMR (300 MHz, D2O): 7,44-737 (m, 5H), 4,41 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,24 (bs, 1H), 3,14 (bs, 1H), 2,83 (bs, 1H), 2,19-2,08 (m, 3H), 1,75-1,171 (m, 2H), 1,601,51 (m, 5H).
13C NMR (75 MHz, D2O): 135,6, 130,2, 129,7, 127,9, 72,9 (d, 2Jcp = 14 Hz), 67,9 (d, 1CjP = 153 Hz), 63,6, 62,1,37,9, 35,7, 28,0, 20,60, 18,2.
31P NMR (120 MHz, D2O): 14.56 (s).
IR, vmax(KBr): 3417, 3244, 2939, 2825, 2672, 1627, 1459, 1382, 1284, 1220, 1148, 1097, 1014, 936,894,791,746,703,601,529.
HRMS (ESI): obliczone dla C15H2sNO4P: 312,1365 (M + H)+. Oznaczono: 312,1356.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbomanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-o-metylobenzylową lub (S)-o-metylobenzylową.
- 2. Sposób wytwarzania kwasów α-hydroksymetylofosfonowych - pochodnych 2-azanorbomanu o wzorze ogólnym, w którym R stanowi grupę (R)-o-metylobenzylową lub (S)-o-metylobenzylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie bromotrimetylosilan (BrTMS) poddaje się reakcji z fosforynem trimetylowym oraz aldehydem 2-azanorbomylowym w stosunku molowych 6:1:1 w temperaturzePL 223 370 B1 pokojowej, po czym w drugim etapie produkt reakcji rozpuszcza się w alkoholu metylowym, z którego wydziela się kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbomanu w postaci krystalicznej.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w roztworze aprotonowego rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej CH2Cl2 lub CHCI3.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się przez 24 godziny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407598A PL223370B1 (pl) | 2014-03-21 | 2014-03-21 | Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL407598A PL223370B1 (pl) | 2014-03-21 | 2014-03-21 | Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL407598A1 PL407598A1 (pl) | 2014-11-24 |
| PL223370B1 true PL223370B1 (pl) | 2016-10-31 |
Family
ID=51902589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL407598A PL223370B1 (pl) | 2014-03-21 | 2014-03-21 | Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223370B1 (pl) |
-
2014
- 2014-03-21 PL PL407598A patent/PL223370B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL407598A1 (pl) | 2014-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2485597C (en) | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa | |
| SU507246A3 (ru) | Способ получени эфиров фосфорных кислот | |
| Kluger et al. | Mechanism of urea participation in phosphonate ester hydrolysis. Mechanistic and stereochemical criteria for enzymic formation and reaction of phosphorylated biotin | |
| PL223370B1 (pl) | Kwasy α-hydroksymetylofosfonowe - pochodne 2-azanorbornanu i sposób ich wytwarzania | |
| EP1981896B1 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
| KR100750593B1 (ko) | 치환된 벤즈아미드 유도체의 제조방법 | |
| JP3822925B2 (ja) | ２’−３’−ジ−ｏ−アシルａｔｐの製造法 | |
| Boduszek et al. | Synthesis of novel pyrone, chromone and coumarin derivatives of aminomethanephosphonic acid | |
| US5432291A (en) | Preparation of acylaminomethanephosphonic acids and acylaminomethanephosphinic acids | |
| CA2590046A1 (en) | Process for preparing a pure polymorphic form of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidine-1,1-bisphosphonic acid sodium salt | |
| JP3637019B2 (ja) | 新規な結晶性パミドロン酸二ナトリウム水和物及びその製造方法 | |
| CN109134569A (zh) | 一种单磷酸阿糖腺苷的生产工艺 | |
| CN104650143B (zh) | 制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法 | |
| JP2008517958A (ja) | 置換ホスファン類の製造方法及び前記方法によって製造された置換ホスファン類 | |
| CN109180725B (zh) | 一种炔基磷酸酯的制备方法 | |
| SU417427A1 (pl) | ||
| PL230431B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasów alkiloiminobis(metylofosfinowych) | |
| KR100878034B1 (ko) | 결정상 리세드로네이트 모노소듐 모노하이드레이트 및 이의제조방법 | |
| PL231475B1 (pl) | Kwasy α-aminofosfonowe wywodzące się z acetylopirydyny i sposób ich wytwarzania | |
| SU486022A1 (ru) | Способ получени холиновых эфиров фосфористой кислоты | |
| PL210884B1 (pl) | Sposób wytwarzania estrów alkilowych kwasów [(bis(dialkoksyfosfono)metylo)amino]etanowych | |
| PL201263B1 (pl) | Nowe związki aminofosforowe pochodne tiazolu i sposób ich wytwarzania | |
| PL210606B1 (pl) | Nowe heterocykliczne kwasy mono-a-hydroksymetylo-H-fosfinowe i sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów mono-a-hydroksymetylo-H-fosfinowych | |
| RU2385870C1 (ru) | Способ получения n-замещенных (2-диалкоксифосфорил-4-циано)бутанамидинов | |
| PL215533B1 (pl) | 2-(Benzyloksykarbonyloamino)-6-izocyjanoheksanianyalkilowe oraz sposób ich wytwarzania |