PL216846B1 - Sposób otrzymywania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny - Google Patents

Sposób otrzymywania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny

Info

Publication number
PL216846B1
PL216846B1 PL398451A PL39845112A PL216846B1 PL 216846 B1 PL216846 B1 PL 216846B1 PL 398451 A PL398451 A PL 398451A PL 39845112 A PL39845112 A PL 39845112A PL 216846 B1 PL216846 B1 PL 216846B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
acid
palladium
give
compound
Prior art date
Application number
PL398451A
Other languages
English (en)
Other versions
PL398451A1 (pl
Inventor
Ewa Mironiuk-Puchalska
Wojciech Sas
Original Assignee
Politechnika Warszawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Warszawska filed Critical Politechnika Warszawska
Priority to PL398451A priority Critical patent/PL216846B1/pl
Publication of PL398451A1 publication Critical patent/PL398451A1/pl
Publication of PL216846B1 publication Critical patent/PL216846B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny o wzorze ogólnym 1, będącej analogiem iminocukru, który może mieć właściwości inhibitujące glikozydazy, dzięki czemu może być wykorzystany w terapii przeciwcukrzycowej, przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej.
Wśród wielu znanych metod otrzymywania pochodnych chinolizydyn można znaleźć takie, w których wykorzystuje się naturalne cukry, nitrony i wewnątrzcząsteczkową 1,3-dipolarną cykloaddycję [Dhavale D. D., Jachak S. M., Karche N. P., Trombini C. Tetrahedron, 2004, 60, 3009; Paśniczek K., Jurczak M. Solecka J., Urbańczyk-Lipkowska Z., Chmielewski M. J. Carbohydr. Chem. 2007, 26, 195; Saha N., Biswas T., Chattopadhyay S. K. Org. Lett. 2011, 13, 5128]. Jednak, niewiele spośród do tej pory opisanych metod [Gębarowki P., Sas W. Chem. Commun. 2001, 915] zalicza się do tych, które w swoim przebiegu mają etap mogący być określony jako tzw. „kaskada reakcji”. „Kaskada reakcji” to proces następujących po sobie reakcji prowadzących do formowania związków, z których każdy poprzedni kolejno jest przekształcany w następny.
Nieoczekiwanie okazało się, że nową pochodną 6,6-dihydroksymetylochindolizydyny o wzorze ogólnym 1
można otrzymać z ketalu 2-nitropropan-1,3-diolu o wzorze ogólnym 2
wzór 2 gdzie R1 i R2 są takie same i oznaczają pierścień cykloheksylowy (CH2)5
Związek o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji alkilowania, korzystnie przeprowadzonej octanem allilu w obecności katalizatora palladowego Pd(0), korzystnie chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(ll), otrzymując nitroallilo pochodną o wzorze ogólnym 3,
którą następnie w selektywnej redukcji amalgamatem rtęci w tetrahydrofuranie z dodatkiem wody przekształca się w hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4.
PL 216 846 B1
wzór 4
Następnie dostępną handlowo 2,3:5,6-di-0-izopropylideno-a-D-mannozę poddaje się reakcji z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie rozpuszczalnikach aromatycznych lub wyższych alkoholach. Cykliczna pochodna mannozy ulega przekształceniu w aldoheksozę, która wchodzi w reakcję z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4 dając nitron o wzorze ogólnym 5,
który ulega wewnątrzcząsteczkowej 1,3-dipolarnnej cykloaddycji, co ostatecznie prowadzi do powstania azabicyklicznego związku o wzorze ogólnym 6.
W dalszym etapie zabezpiecza się znanymi metodami wolną grupę hydroksylową grupą benzylową otrzymując związek o wzorze ogólnym 7.
Następnie selektywnie usuwa się zabezpieczenia ketalowe w niskiej temperaturze za pomocą kwasu octowego, korzystnie 80%, otrzymując związek o wzorze ogólnym 8,
który następnie utlenia się za pomocą nadjodanu sodu do aldehydu o wzorze ogólnym 9.
wzór 9
PL 216 846 B1
Rozerwanie wiązania N-O w aldehydzie o wzorze ogólnym 9 w wyniku przeprowadzenia reakcji uwodornienia w obecności katalizatora kontaktowego, korzystnie katalizatora zawierającego 5% wagowych lub 10% wagowych palladu osadzonego na węglu aktywnym lub wodorotlenku palladu, chlorku palladu lub tlenku palladu osadzonego na węglu aktywnym, prowadzi do powstania piperydyny o wzorze ogólnym 10
ulegającej wewnątrzcząsteczkowej reduktywnej aminacji, której towarzyszy usunięcie grupy benzylowej. Opisany etap umożliwił otrzymanie pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny o wzorze ogólnym 11,
która po kwasowej hydrolizie przeprowadzonej w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie metanol, etanol, woda, w obecności kwasu, korzystnie kwas siarkowy, kwas solny, lub w obecności kwasu organicznego, korzystnie trifluorooctowy, chlorooctowy lub p-toluenosulfonowy, dała ostatecznie chinolizydynę o wzorze ogólnym 1 będącej przedmiotem wynalazku.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
2,2-pentametyleno-5-nitro-5-(2-propenylo)-1,3-dioksan o wzorze ogólnym 3
Nitrodioksan o wzorze ogólnym 2 (9,60 g, 37,7 mmol) rozpuszczono w metanolanie sodu (Na: 1,09 g, 47,7 mmol; MeOH: 57 mL) i mieszano w temp. pokojowej przez 40 min. w atmosferze argonu. Następnie dodano trifenylofosfinę (0,95 g, 3,6 mmol) i chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(lI) (1,28 g, 1,8 mmol). Po 30 min. do mieszaniny reakcyjnej porcjami wkroplono octan allilu (5,30 mL, 47,7 mmol) i całość ogrzewano przez noc w 53°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, zatężono na wyparce obrotowej do połowy objętości i wylano na wodę z lodem. Frakcję organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wodą, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent octan etylu/heksan, 1/3, v/v) i przekrystalizowano z heksanu otrzymując związek o wzorze ogólnym 3 w postaci białego osadu (8,6 g, 75%, tt= 37-39°C).
IRvmax (KBr): 3084, 2940, 1640, 1548, 1360, 1160, 1136.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5η: 5.60 (ddt, 1H, 3J=16,6, 3J=10.4, 3J=7.3, CH=), 5.21-5.23 (m, 2H, CH2=), 4.17 (ABkwartet, 4H, 2J=13.0, 2xCH2O), 2.55 (bd, 2H, 3J=7.3, CH2), 1.35-1.80 (m, 10H, C6H10).
13C NMR (125 Hz, CDCI3, APT) 5C: 128.5(-), 121.5, 99.1, 86.0, 62.9, 38.5, 34.5, 29.8, 25.4, 22.5, 22.4.
Anal, element: dla wzoru C12H19NO4 obliczono: C 59.73, H 7.94, N 5.81;
wyznaczono: C 59.90, H 7.90, N 5.72.
2,2-pentametyleno-5-hydroksyamino-5-(2-propenylo)-1,3-dioksan o wzorze ogólnym 4
Chlorek rtęci(l) (0.33 g, 1.2 mmol) rozpuszczono w THF (50 mL). Do roztworu dodano wodę (2 mL, 111.0 mmol) i rozdrobnioną folię aluminiową (0.98 g, 36.3 mmol). Całość mieszano w temp. pokojowej przez 15 min. Mieszaninę schłodzono do 5°C, dodano allilonitrodioksan o wzorze ogólnym 3 (3.50 g, 14.5 mmol) i usunięto łaźnię chłodzącą. Całość mieszano przez 35 min. w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono. Otrzymano przezroPL 216 846 B1 czysty olej, który ulega zestaleniu w białe ciało bezpostaciowe związku o wozrze ogólnym 1 (3.28 g, wyd. ilość.).
1H NMR (200 MHz, CDCI3) 5h: 5.70-6.10 (m, 2H, CH=, NH), 5.05-5.14 (m, 2H, CH2=), 3.74 (s, 4H, CH2O), 2.16 (d, 2H, 3J=7.4, CH2), 1.85-1.35 (m, 10H, C6H5).
13C NMR (50Hz, CDCI3) Sc: 132.3 (CH=), 118.8 (CH2=), 98.5 (C-2), 2 x 62.7 (C-4, C-6), 56.4 (C-5), 37.1 (C-1' lub C-5'), 36.0 (C-1' lub C-5'), 27.8 (CH2), 25.7 (C-3'), 22.7 (C-2' lub C-4'), 22.6 (C-2' lub c-4').
(4R,6R)-6-(1',2':4',5'-Di-izopropylideno-D-arabinitol-(1'R)-C-ylo)]-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-2-spiro-1”-(3”,5”-dioksacykloheksano)-4”-spiro-cykloheksan o wzorze ogólnym 6
W szklanym reaktorze ciśnieniowym umieszczono hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4 (2.2 g, 9.7 mmol), 2,3:5,6-di-0-izopropylideno-a-D-mannozę (2.2 g, 8.6 mmol) i toluen (4 mL). Całość starannie odpowietrzono, przepłukano argonem i ogrzewano w 105°C przez 48 godz. W czasie ogrzewania powstający nitron o wzorze ogólnym 5 ulega cyklizacji do azabicyklu o wzorze ogólnym 6. Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLc (2-krotnie rozwijane, chloroform/octan etylu 95/5, v/v). Zanik hydroksyloaminy o wzorze ogólnym 4 w mieszaninie reakcyjnej wyznaczył koniec reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chloroform/octan etylu 100/1, v/v). Otrzymano produkt o wzorze ogólnym 6 w postaci żółtawego oleju, który przekrystalizowano z heksanu otrzymując biały osad (1.62 g, 42%, tt=143-145°C). Dodatkowo z mieszaniny reakcyjnej wydzielono nieprzereagowaną pochodną D-mannozy zanieczyszczoną produktami ubocznymi (0.56 g, pomarańczowo-żółty olej).
[a] 20 +1.97(c 0.25, CHCI3)
IRvmax (KBr): 3461,2986, 2940, 1449, 1368, 1254, 1212, 1159, 1109, 1074, 917.
1H NMR (500 MHz, CDCI3, COSY) 5η: 4.80 (t(dd), 1H, 3J=5.5, H-4), 4.41 (d, 1H, 3J=6.0, H-2'), 4.37 (t(dd), 1H, 3J=7.5, H-3'), 4.12 (t(dd), 1H, 3J=6.0, H-1'), 4.10-3.93 (m, 5H, H-5'a, H-6, H-2” lub H-6”, H-4', H-5'b), 3.92 (d, 1H, 2J=11.0, H-2” lub H-6”), 3.87 (d, 1H, 2J=H.5, H-2” lub H-6”), 3.51 (d, 1H, 2J=11.5, H-2” lub H-6”), 2.86 (d, 1H, 3J=7.5, OH), 1.98-2.02 (m, 1H, H-5eg), 1.90-1.45 (m, 10H, z C6H10), 1.68 (dd, 1H, 2J=12.0, 3J=6.6, H-5en), 1.65-1.62 (m, 1H, H-3eg), 1.45, 1.41, 1.33, 1.32 [4 x (s, 3H, CH3)], 1.13 (d, 1H, 2J=12.0, H-3en).
13C NMR (125Hz, CDCI3, DEPT) 5C: 108.8 (C-4° z gr. izopropyl.), 107.0 (C-4° z gr. izopropyl.), 98.5 (C-4”), 79.9 (C-4), 79.0 (C-2'), 77.2 (C-1'), 76.0 (C-4'), 68.3 (C-3'), 67.2 (C-2” lub C-6”), 66.5 (C-5'), 66.3 (C-2), 62.9 (C-2” lub C-6”), 59.1 (C-6), 40.9 (C-3), 37.9 (C-5), 34.5, 30.0 (2x Ccykloheksyl), 26.9, 26.9 (2x CH3), 25.7 (Ccykloheksyl), 25.5, 24.5 (2x CH3), 22.6 (2x Ccykloheksyl).
HRMS (ESI): dla wzoru C24H39NO8Na [M+Na]+ obliczono m/z. 492.2573; wyznaczono m/z: 492.2528.
(4R,6R)-6-(3'-O-Benzylo-1'2':4',5'-di-izopropylideno-D-arabinitol-(1'R)-C-ylo)-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-2-spiro-1”-(3”,5”-dioksacykloheksano)-4”-spiro-cykloheksan o wzorze ogólnym 7
Związek o wzorze ogólnym 6 (0.68 g, 1.5 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DMF (6 mL) i dodano wodorek sodu (0.09 g, 2.3 mmol) w postaci 50% zawiesiny w oleju. Całość mieszano do zaprzestania wydzielania się wodoru. Dodano bromek benzylu (0.23 mL, 1.9 mmol) i prowadzono reakcję w temp. pokojowej przez 24 godz. Po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej wodą wytrącono biały osad związku o wzorze ogólnym 7, który odsączono, wysuszono i przekrystalizowano z heksanu (I rzut 0.59 g, 79%, Il rzut - 0.20 g, tt=137-138°C)
[a]20 -3.78(c 0.44, CHCI3)
IRvmax (KBr): 3436, 2979, 2936, 1454, 1379, 1251, 1215, 1157, 1110, 1068, 920.
1H NMR (500 MHz, CDCI3, HMQC, HMBC) 5Η: 7.43-7.20 (m, 5H, Harom.), 4.98 (ABkwartet, 2H, 2J=12.0, CH2Ph), 4.77 (t(dd), 1H, 3J=5.5, H-4), 4.52 (t(dd), 1H, 3J=2.0, H-3'), 4.39 (ddd, 1H, 3J=8.0, 3J=2.0, H-4'), 4.33 (dd, 1H, 3J=6.0, 3J=2, H- 2'), 4.13 (t(dd), 1H, 2J=3J=8.0, H-5'), 4.11 (dd, 1H, 3J=10, 3J=6.5, H-1'), 4.05 (t(dd), 1H, 2J=3J=8.0, H-5”), 3.86-3.80 (m, 2H, H-6, H-2” lub H-6”), 3.53 (ABkwartet, 2H, 2J=13.0, 4J=2.0, H-2” lub H-6”), 3.49 (d, 1H, 2J=11.5 H-2” lub H-6”), 2.03 (ddd, 1H, 2J=12.0, 3J=5.5, 4J=3.0, H-5eg), 1.96-1.36 (m, 12H, z C6H10, H-3eg, H-5en), 1.52, 1.44, 1.32, 1.30 [4 x (s, 3H, CH3)], 0.92 (d, 1H, 2J=12.0, H-3en).
13C NMR (125 Hz, CDCI3) 5C: 140.5, 128.2, 126.8, 126.4 (Carom.), 108.9 (C-4° z gr. izopropyl.), 107.5 (C-4° z gr. izopropyl.), 98.4 (C-4”), 79.8 (C-4), 79.6 (C-1'), 79.1 (C-2'), 78.4 (C-4'), 76.5 (C-3'), 72.52 (CH2Ph), 67.1 (C-2), 66.2(C-2” lub C-6), 65.1 (C-5'), 62.8 (C-2” lub C-6”), 58.7 (C-6), 40.3 (C-3), 35.6, 29.2, 26.7, 26.3, 26.1, 25.9, 24.7, 22.9, 22.8 (5x CH2 cykloheksyl, 4 x CH3).
PL 216 846 B1
HRMS (ESI): dla wzoru C31H45NO3Na [M+Na]+ obliczono m/z: 582.3043; wyznaczono m/z: 582.3069.
(4R,6R)-6-(3'-O-BenzyIo-4',5'-O-izopropylideno-D-arabinitol-(l’R)-C-ylo)-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-2-spiro-1”-(3”,5”-dioksacykloheksano)-4”-spiro-cykloheksan o wzorze ogólnym 8
Związek o wzorze ogólnym 7 (0.4 g, 0.8 mmol) rozpuszczono w 80% kwasie octowym (11 mL).
Mieszaninę reakcyjną umieszczono w lodówce (4°C) i przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLC (chloroform/metanol 30/1, 15/1, v/v). Po 2 dniach całość ochłodzono do 0°C i ostrożnie zobojętniono nasyconym wodnym roztworem węglanu potasu (10.2 g). Produkt ekstrahowano chloroformem (3x50 mL). Frakcję organiczną wysuszono, zatężono i oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform/metanol 100/1, 100/5; v/v). Wydzielono produkt o wzorze ogólnym 8 w postaci białego szkliwa (0,18 g, 45%) oraz nieprzereagowany związek o wzorze ogólnym 6 (0.13 g, 31%).
[a] 20 +10.96 (c 0.23, CHCI3)
IRvmax (KBr): 3460, 2984, 2937, 1449, 1380, 1369, 1244, 1221, 1157, 1147, 1090, 1042, 917.
1H NMR (500 MHz, CDCI3, HMBC, HMQC) δμ 7.40-7.26 (m, 5H, Harom), 4.83 (ABkwartet, 2H, 2J=11.5, OCH2Ph), 4.78 (t(dd), 1H, 3J=5.5, H-4), 4.54 (d, 1H, 3J=6.5, OH-4'), 4.34 (dd, 1H, 3J=9.0, 3J=5.0, H-2'), 4.24 (dd, 1H, 3J=9.0, 3J=5.0, H-3'), 4.03 (dd, 1H, 3J=10.0, 3J=5.0, H-1'), 3.89-3.76 (m, 7H, H-4', 2 H-5', 3 z H-2” Iub H-6”, OH-5'), 3.61-3.57 (m, 1H, H-6), 3.52 (d, 1H, 2J=12.5, H-2” Iub H-6”), 2.10 (ddd, 1H, 2J=12.0, 3J=5.5, 4J=2.5, H-5eg), 1.90-1.35 (m, 10H, z C6H10), 1.65 (ddd, 1H, 2J=12.0, 3J=5.0, 4J=2.5, H-3eg), 1.58 (dd, 1H, 2J=12.0, 3J=8.0, H-5en), 1.45, 1.36 [2x (s, 3H, CH3)], 1.15 (d, 1H, 2J=11.5, H-3en).
13C NMR (125 Hz, CDCI3) δ0: 139.1, 128.3, 127.7, 127.5 (Carom), 107.6 (C-4° z gr. izopropyl.), 99.1 (C-4”), 80.7 (C-2'), 79.9 (C-4), 78.8 (C-1'), 78.5 (C-3'), 73.8 (CH2OPh), 73.3 (C-4'), 67.1 (C-2” Iub C-6”), 66.5 (C-2), 64.1 (C-5'), 63.0 (C-2” Iub C-6”), 58.8 (C-6), 41.3 (C-3), 36.6 (C-5), 34.6, 29.8 (2x Ccykloheksyl), 28.5, 26.0 (2x CH3), 25.6, 22.6, 22.5 (3x Ccykloheksyl)·
HRMS (ESI): dla wzoru C28H41NO8Na [M+Na]+ obliczono m/z: 542.2730; wyznaczono m/z:542.2757.
(1R,2S,3R,8R,9(a)R)-1,2-izopropylidenodioksy-3,8-dihydroksy-6,6-(1',5'-dioksa-spiro[5.5]unde-kan-3'-ylo)chindolizydyna o wzorze ogólnym 11
Do roztworu związku o wzorze ogólnym 8 (0.39 g, 0.8 mmol) w metanolu (8.5 mL) schłodzonego do -5°C wkroplono wodny roztwór nadjodanu sodu (0.21 g, 1.0 mmol NaIO4, 5.6 mL H2O) z taką szybkością, by temp. roztworu nie przekroczyła +5°C (ok. 30 min.). Usunięto łaźnię chłodzącą i zawiesinę mieszano przez 2 godz. w temp. pokojowej. Następnie dodano glikol etylowy (0.05 mL) i po 15 min. odsączono biały osad, a z przesączu oddestylowano metanol w temp. nie przekraczającej 30°C. Wodny roztwór nasycono NaCI i ekstrahowano chloroformem (3 x 30 mL). Połączone ekstrakty wysuszono i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano lekko żółtawy olej surowego aldehydu o wzorze ogólnym 9 (0.35 g, 95%).
Aldehyd o wzorze ogólnym 9 (0.35 g) rozpuszczono w metanolu (22 mL) i umieszczono w autoklawie ciśnieniowym. Dodano 10% pallad osadzony na węglu aktywnym (0.39 g). Napełniono autoklaw wodorem (34 atm.) i całość mieszano w temp. pokojowej przez 19 godz. W czasie reakcji powstaje związek o wzorze ogólnym 10, który ulega reakcji odbenzylowania i reduktywnej aminacji do związku o wzorze ogólnym 11. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu i oddestylowano metanol. Oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform/metanol 50/1, v/v). Otrzymano produkt o wzorze ogólnym 11 w postaci bezbarwnego szkliwa (0.18 g, 62%).
[a]20 -13.39 (c 0.11, CHCI3)
IR vmax (KBr): 3419, 2937, 2860, 1448, 1370, 1284, 1248, 1219, 1160, 1067, 1035, 920.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, HMBC, HMQC) δΗ: 4.04 (dd, 1H, 3J=5,0, 3J=3.0, H-2), 4.00 (d część ABkwartet, 1H, 2J=12.0, H-2' lub 4'), 3.95-3.90 (m, 1H, H-3), 3.84 (d część ABkwartet, 1H, 2J=11.5, H-4' lub 2'), 3.79 (dd, 1H, 3J=7.5, 3J=5, H-1), 3.67 (d część ABkwartet, 1H, 2J=12.5, H-2' lub 4'), 3.64 (tt(dddd), 1H, 3J=11.5, 3J=4.0, H-8), 3.50 (d część ABkwartet, 1H, 2J=12.0, H-4' lub 2'), 3.43 (dd, 1H, 2J=12.5, 3J=4.0, H-4e), 2.68 (dd, 1H, 2J=13.0, 3J=2.0, H-4a), 2.49 (ddd, 1H, 3J=11.5, 3J=7.5, 3J=3.5, H-9(a)), 2.15-2.24 (m, 2H, H-9e, H-7e), 1.70-1.30 (m, 10H, C6H5), 1.46, 1.33 [2 x (s, 3H, CH3)], 1.13 (t(dd), J(2J~3J)=12.0, H-7a), 1.11 (k(ddd), 1H, J(2J~3J)=12.0, H-9a).
13C NMR (125 Hz, CDCI3) δ0: 110.10 (C-4° z gr. izopropyl.), 100.2 (C-6'), 80.2 (C-1), 77.2 (C-2), 69.4 (C-2' lub 4'), 66.9 (C-3), 64.5 (C-8), 60.8 (C-2' lub 4'), 58.8 (C-9(a)), 57.5 (C-6), 49.9 (C-4), 43.1
PL 216 846 B1 (C-7), 40.2 (C-9), 34.3 (C-7' lub 11'), 33.0 (C-7' lub 11'), 28.5 (CH3), 26.7 (C-9'), 26.5 (CH3), 23.8 (C-8' lub 10'), 23.8 (C-8' lub 10').
HRMS (ESI): dla wzoru C20H33NO6Na [M+Na]+ obliczono m/z: 406.2206; wyznaczono m/z: 406.2205.
(1R,2S,3R,8R,9(a)R)-1,2,3,8-tetrahydroksy-6,6-dihydroksymetylochindolizydyna o wzorze ogólnym 1
Związek o wzorze ogólnym 11 (83 mg, 0.21 mmol) rozpuszczono w metanolu (1mL) i dodano 5% HCIaq (2 mL). Całość pozostawiono w temp. pokojowej przez noc. Oddestylowano rozpuszczalniki do sucha. Oleistą pozostałość rozpuszczono w metanolu (7 mL) i dodano żywicę anionowymienną Lewatit M 5080 2x4 (0.5 g, 60-150mesh) w celu zneutralizowania pozostałości kwasu solnego. Po 3 godz. odsączono żywicę i oddestylowano rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chloroform/metanol 2/1, 1/1, v/v). Otrzymano produkt o wzorze ogólnym 1 w postaci bezbarwnego szkliwa (36 mg, 65%).
[a] 20 +0.78 (c 0.63, CH3OH)
IR vmax (KBr): 3357, 2926,1687, 1441, 1378, 1274, 1048, 810.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, HMBC, HMQC) 5h: 3.85 (ttt(dddd), 1H, 3J=11.5, 3J=4.0, H-8), 3.69 (t(dd), 1H, 3J=3, H-2), 3.67-3.65 (m, 2H, H-3, 1H z CH2OH), 3.60 (d część ABkwartet, 1H, 2J=11.0, 1H z CH2OH), 3.52 (d część ABkwartet, 1H, 2J=11.5, 1H z CH2OH), 3.43 (dd, 1H, 3J=9.5, 3J=3.0, H-1), 3.26 (d część ABkwartet, 1H, 2J=11.5, 1H z CH2OH), 2.81-2.88 (m, 2H, H-9(a), H-4e), 2.75 (d(posz.), 1H, 2J=12.0, H-4a), 2.35-2.31 (m, 1H, H-9e), 2.01 (ddd, 1H, 2J=12.5, 3J=4.0, 3J=3.0, H-7e), 1.48 (t(dd), 1H, J(2J~3J)=12.5, H-7a), 1.08 (k(ddd), 1H, J(2J~3J)=12.0, H-9a).
13C NMR (125 Hz, CD3OD, APT) 5C: 73.6 (C-1), 71.8 (C-2), 70.0 (C-3), 65.1 (C-8), 64.9 (CH2OH), 62.9 (C-6), 61.7 (CH2OH), 56.8 (9(a)), 46.2 (C-4), 39.3 (C-9), 38.6 (C-7).
HRMS (ESI): dla wzoru C11H21NO6Na [M+Na]+ obliczono m/z: 286.1267; wyznaczono m/z:

Claims (8)

1. Sposób otrzymania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny o wzorze ogólnym 1 znamienny tym, że ketal 2-nitropropan-1,3-diolu o wzorze ogólnym 2 wzór 2 gdzie R1 i R2 są takie same i oznaczają pierścień cykloheksylowy (CH2)5 poddaje się reakcji alkilowania w obecności katalizatora palladowego Pd(0), otrzymując nitroallilo pochodną o wzorze ogólnym 3, wzór 3 którą następnie w selektywnej redukcji amalgamatem rtęci w tetrahydrofuranie z dodatkiem wody przekształca się w hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4,
PL 216 846 B1 którą następnie poddaje się reakcji z 2,3:5,6-di-0-izopropylideno-a-D-mannozą w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym pochodna mannozy ulega przekształceniu w aldoheksozę i w wyniku reakcji z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4 otrzymuje się nitron o wzorze ogólnym 5, który następnie ulega wewnątrzcząsteczkowej 1,3-dipolarnej cykloaddycji, co ostatecznie prowadzi do powstania azabicyklicznego związku o wzorze ogólnym 6 a następnie zabezpiecza się wolną grupę hydroksylową grupą benzylową otrzymując związek o wzorze ogólnym 7 wzór 7 po czym selektywnie usuwa się zabezpieczenia ketalowe w niskiej temperaturze za pomocą kwasu octowego otrzymując związek o wzorze ogólnym 8, który następnie utlenia się za pomocą nadjodanu sodu do aldehydu o wzorze ogólnym 9
PL 216 846 B1 który poddaje się reakcji uwodornienia w obecności katalizatora kontaktowego otrzymując piperydynę o wzorze ogólnym 10 ulegającą wewnątrzcząsteczkowej reduktywnej aminacji, której towarzyszy usunięcie grupy benzylowej, w wyniku czego powstaje pochodna 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny o wzorze ogólnym 11, wzór 11 którą poddaje się kwasowej hydrolizie w rozpuszczalnikach polarnych w obecności kwasu otrzymując związek o wzorze ogólnym 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję alkilowania związku o wzorze ogólnym 2 przeprowadza się octanem allilu w obecności chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(lI) jako katalizatora palladowego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne w reakcji
2,3:5,6-di-0-izopropylideno-a-D-mannozy z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4 stosuje się rozpuszczalniki aromatyczne lub wyższe alkohole.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas octowy stosuje się 80% kwas octowy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator kontaktowy stosuje się katalizator zawierający 5% wagowych lub 10% wagowych palladu osadzonego na węglu aktywnym.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator kontaktowy stosuje się wodorotlenek palladu, chlorek palladu lub tlenek palladu osadzone na węglu aktywnym.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w ostatnim etapie reakcji jako rozpuszczalniki polarne stosuje się metanol, etanol lub wodę a jako kwas stosuje się kwas siarkowy, kwas solny lub kwas organiczny.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako kwas organiczny stosuje się kwas trifluorooctowy, chlorooctowy lub p-toluenosulfonowy.
PL398451A 2012-03-14 2012-03-14 Sposób otrzymywania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny PL216846B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL398451A PL216846B1 (pl) 2012-03-14 2012-03-14 Sposób otrzymywania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL398451A PL216846B1 (pl) 2012-03-14 2012-03-14 Sposób otrzymywania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL398451A1 PL398451A1 (pl) 2013-09-16
PL216846B1 true PL216846B1 (pl) 2014-05-30

Family

ID=49156192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398451A PL216846B1 (pl) 2012-03-14 2012-03-14 Sposób otrzymywania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL216846B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL398451A1 (pl) 2013-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60222742T2 (de) Beta-lactam-verbindungen,herstellungsverfahren für diese verbindungen und serumhypocholesterinämiemittel, die diese verbindungen enthalten
Wu et al. Structures of agelasines, diterpenes having a 9-methyladeninium chromophore isolated from the okinawan marine sponge Agelas nakamurai Hoshino.
EP1230240B1 (en) Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone alpha v integrin antagonists
HU194263B (en) Process for preparing homo-disaccharide derivatives having hypoglycemic activity
JP5546539B2 (ja) バリオールアミンの立体選択的合成を行うための物質及び方法
PL177140B1 (pl) Izoindole i sposób wytwarzania izoindoli
EP2393779B1 (en) Process for the synthesis of cleistanthin
Radhi et al. Synthesis of some novel barbital derivatives based on Carbohydrate as α-glucosidase inhibitors
GB2277088A (en) A process of producing 8A-aza and 9A-aza macrolide antibiotics
WO2016088081A1 (en) Processes for the preparation of ertugliflozin
JPS5976099A (ja) アミノナフタセン誘導体とその製造方法
IE903175A1 (en) Epipodophyllotoxin altroside derivatives
CN109503682B (zh) 制备α-半乳糖基神经酰胺化合物的方法
US20170121298A1 (en) Compositions of mono-alkyl ethers of monoanhydro-hexitols, production methods thereof and use of same
JPH0567640B2 (pl)
KR19980702346A (ko) 아미노 테트라론 유도체 및 그 제조방법
EP0424349A1 (en) Synthesis of 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-mannitol
RU2131430C1 (ru) Производные пиридобензоксадиазина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их гидраты и соли
Csuk et al. Total synthesis of 3, 3-difluorinated 1-deoxynojirimycin analogues
JPH0641179A (ja) アントラサイクリングリコシド類およびその製法
CN110831583A (zh) 用于制备(s,s)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷和(r,r)-开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的方法
PL218092B1 (pl) Sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny
CN102267993B (zh) 一种多羟基去甲基托品烷类化合物及其制备方法与应用
HRP950436A2 (en) 8-fluoro-anthracyclines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2013045495A1 (en) PYRANO[3,2-c][2]BENZOPYRAN-6(2H)-ONE DERIVATIVES AND USES THEREOF