PL218092B1 - Sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny - Google Patents
Sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydynyInfo
- Publication number
- PL218092B1 PL218092B1 PL399542A PL39954212A PL218092B1 PL 218092 B1 PL218092 B1 PL 218092B1 PL 399542 A PL399542 A PL 399542A PL 39954212 A PL39954212 A PL 39954212A PL 218092 B1 PL218092 B1 PL 218092B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- palladium
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- USYDVJRBHPSTBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-3-yl)ethane-1,2-diol Chemical compound OC(CO)C1CCC2CCCCN12 USYDVJRBHPSTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N indolizidine Chemical compound C1CCCN2CCCC21 HAJKHJOABGFIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 101150071661 SLC25A20 gene Proteins 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 101150102633 cact gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWZTDZBIWIWDH-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1,5-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CC([N+](=O)[O-])COC11CCCCC1 CMWZTDZBIWIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRYSSACJAJJJI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropent-1-ene Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CC=C SFRYSSACJAJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DCOVVRVOLOERGH-UHFFFAOYSA-N N-(2-methylpent-4-yn-2-yl)hydroxylamine Chemical compound CC(CC#C)(C)NO DCOVVRVOLOERGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N Nojirimycin Natural products OCC1NC(O)C(O)C(O)C1O BGMYHTUCJVZIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- -1 cyclic mannose derivative Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N nojirimycin Chemical compound OC[C@H]1NC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BGMYHTUCJVZIRP-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny o wzorze ogólnym 1,
gdzie R1, R2 są takie same i oznaczają grupy metylowe lub hydroksymetylowe, będących analogami iminocukrów, które mogą inhibitować glikozydazy [Iminosugars as Glycosidase Inhibitors.
Nojirimycin and Beyond; Ed. A. E. Stutz; Wiley CVH: Weinheim 1999, str. 94-111, 160-191; Studies In Natural Products Chemistry, Ed. A. Rahman; Elsevier: Amsterdam 2002, str. 233-298], dzięki czemu związki te mogą znaleźć zastosowanie w terapii przeciwcukrzycowej, przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej.
Wśród wielu znanych metod otrzymywania pochodnych inolizydyn można znaleźć takie, w których wykorzystuje się naturalne cukry, nitrony i 1,3-dipolarną cykloaddycję [Tamaro J. A., Franco F., Lo Re D., Sanchez-Cantalejo F. J. Org. Chem. 2009, 74, 5679; Gębarowki P., Sas W. Chem. Commun. 2001, 915].
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne 3-(1 ,2-dihydroksyetylo)indolizydyny o wzorze ogólnym 1
gdzie R1, R2 są takie same i oznaczają grupy metylowe lub hydroksymetylowe, można otrzymać z nitropochodnej o wzorze ogólnym 2, no2 r3xLxr4
Wzór 2 gdzie R3, R4 są takie same i oznaczają grupy metylowe lub grupy hydroksymetylowe zabezpieczone cykloheksylidenem, w reakcji allilowania przeprowadzonej octanem allilu w obecności katalizatora palladowego Pd(0), korzystnie generowanego in situ z chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(ll) i trifenylofosfiny, otrzymując nitroallilo pochodną o wzorze ogólnym 3,
PL 218 092 B1
Ο,Ν
Wzór 3 gdzie R3 i R4 mają podane powyżej znaczenie. Otrzymany związek o wzorze ogólnym 3 poddaje się selektywnej redukcji amalgamatem rtęci w wilgotnym tetrahydrofuranie otrzymując hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4,
HOHN
Wzór 4 gdzie R3 i R4 mają podane powyżej znaczenie. Następnie związek o wzorze ogólnym 4 poddaje się reakcji z 2,3:5,6-di-O-izopropylideno-α-D-mannozą. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie rozpuszczalnikach aromatycznych lub wyższych alkoholach. Cykliczna pochodna mannozy ulega przekształceniu w aldoheksozę, która wchodzi w reakcję z hydroksyloaminą o wzorze ogólnym 4 dając nitron o wzorze ogólnym 5,
Wzór 5 gdzie R3 i R4 mają podane powyżej znaczenie, który ulega wewnątrzcząsteczkowej 1,3-dipolarnej cykloaddycji, co ostatecznie prowadzi do powstania azabicyklicznego związku o wzorze ogólnym 6.
Wzór 6
W kolejnym etapie syntezy przekształca się hydroksylową pochodną azabicyklu o wzorze ogólnym 6 w triflan o wzorze ogólnym 7,
PL 218 092 B1
ο —Vo U5O2CF3
Wzór 7 korzystnie w reakcji z bezwodnikiem triflatowym lub chlorkiem trifluorometanosulfonowym, w obecności zasady, korzystnie pirydyny, 2,6-lutydyny lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu (DBU). Otrzymany triflan o wzorze ogólnym 7 poddaje się katalitycznemu uwodornieniu, w obecności katalizatora kontaktowego, korzystnie katalizatora zawierającego 5% wagowych lub 10% wagowych palladu osadzonego na węglu aktywnym lub wodorotlenku palladu osadzonego na węglu aktywnym, chlorku palladu lub tlenku palladu osadzonego na węglu aktywnym, które prowadzi do powstania indolizydyny o wzorze ogólnym 8.
Wzór 8
Następnie prowadzi się kwasową hydrolizę indolizydyny o wzorze ogólnym 8 w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie metanol, etanol, woda, w obecności kwasu, korzystnie kwas siarkowy, kwas solny, lub w obecności kwasu organicznego, korzystnie trifluorooctowy, chlorooctowy lub p-toluenosulfonowy, otrzymując inolizydynę o wzorze ogólnym 1.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d I.
4-Metylo-4-nitropent-1-en o wzorze ogólnym 3
2-Nitropropan (10.1 mL g, 112.2 mmol) rozpuszczono w metanolanie sodu (Na: 2.93 g, 123.0 mmol; MeOH: 125 mL) i mieszano przez 40 min. w atmosferze argonu w temp. pokojowej, Następnie dodano trifenylofosfinę (1.76 g, 6.7 mmol) i chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(ll) (2.36 g, 3.4 mmol). Całość ogrzano do 60°C i po 30 min. wkroplono octan allilu (14.4 mL, 133.5 mmol) i kontynuowano ogrzewanie przez noc w 65°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, zatężono na wyparce obrotowej do połowy objętości i wylano na wodę z lodem. Frakcję organiczną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty przemyto 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wodą, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika oleistą pozostałość przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (65°C, 25 mmHg) otrzymując związek 3 w postaci bezbarwnego oleju (5.8 g, 40%).
1H NMR (200 MHz, CDCI3)5H: 5.77-5.56 (m, 1H, CH=), 5.18-5.08 (m, 2H, CH2=), 2.63 (d, 2H, 3J=7.4, CH2), 1.56 (s, 3H, 2xCH3).
N-(1,1-dimetylo-3-butynylo)hydroksyloamina o wzorze ogólnym 4
Chlorek rtęci(l) (0.30 g, 1.1 mmol) rozpuszczono w świeżo przedestylowanym
THF (95 mL). Do roztworu dodano rozdrobnioną folię aluminiową (1.52 g, 56.3 mmol) i wodę (1.28 mL, 71.0 mmol). Całość mieszano w temp. pokojowej, w atmosferze argonu przez 15 min. MiePL 218 092 B1 szaninę schłodzono do 5°C i porcjami dodano nitropochodną 3 (3.70 g, 28.6 mmol), następnie usunięto łaźnię chłodzącą. Całość mieszano przez godzinę, w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono. Otrzymano bezbarwny olej produktu 4 (3.0 g, 91%).
1H NMR (200 MHz, CDChW 5.81-5.57 (m, 1H, CH=), 5.01-4.95 (m, 2H, CH2=), 2.09 (d, 2H, 3J=7.6, CH2), 0.95 (s, 6H, 2x CH3).
13C NMR (50Hz, CDCh)5c: 133.9 (CH=), 118.2 (CH2=), 57.0 (C-4°), 42.5 (CH2), 23.8 (2x CH3).
(4R,6R)-6-(1',2':4',5'-Di-izopropylideno-D-arabinitol-(1'R)-C-ilo)]-2,2-dimetylo-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptan o wzorze ogólnym 6
W szklanym reaktorze ciśnieniowym umieszczono hydroksyloaminę 4 (2.80 g, 24.3 mmol), 2,3:5,6-di-O-izopropylideno-a-D-mannozę (4.21 g, 16.2 mmol) i toluen (12 mL). Całość starannie odpowietrzono, przepłukano argonem i ogrzewano w 103°C przez 48 godz. W czasie ogrzewania mieszanina reakcyjna silnie ciemnieje. W czasie ogrzewania powstający nitron o wzorze ogólnym 5 ulega cyklizacji do azabicyklu o wzorze ogólnym 6. Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLC (heksan / octan etylu; 2 /1, v/v). Zanik hydroksyloaminy 4 w mieszaninie reakcyjnej wyznaczył koniec reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent: heksan/octan etylu, 5 /1, v/v). Otrzymano produkt, który przekrystalizowano z heksanu otrzymując biały osad związku 6 (3.3 g, 57%, tt=127-128°C).
[α]20ύ -36 (c 0.23, CH2CI2)
IR vmax (KBr): 3564, 2988, 2964, 2940, 2888, 1640, 1464, 1376, 1256, 1069.
1H NMR (500 MHz, CDCI3, HMBC)5h: 4.81 (t(dd), 1H, 3J=5.5, H-4), 4.47 (d, 1H, 3J=7.0, H-2'), 4.11 (dd, 1H, 3J=10.0, 3J=7.0, H-1'), 4.08-4.03 (m, 3H, H-4', H-5', H-5), 4.0-3.96 (m, 2H, H-3', H-6),
2.17 (d, 1H, 3J=9.0, OH), 1.94-1.88 (m, 1H, H-5eg), 1.78 (ddd, 1H, 2J=11.0, 3J=5.0, 4J=2.5, H-3eg), 1.71 (dd, 1H, 2J=11.5, 3J=8.0, H-5en), 1.25 (d, 1H, 2J=11.5, H-3en), 1.46, 1.43, 1.35, 1.34, 1.29, 1.21 [6 x (s,
3H, cH3)].
13C NMR (125Hz, CDCI3, HMQC)5p 109.3 (C-4° z gr. izopropyl.), 107.6 (C-4° z gr. izopropyl.), 81.6 (c-4), 79.2 (c-1'), 76.6 (c-4'), 75.7 (c-2'), 69.3 (c-3'), 67.0 (c-5'), 66.2 (c-2), 59.5 (c-6), 47.0 (c-3),
37.6 (c-5), 31.4, 27.1, 26.8, 25.7, 24.6, 24.3 (6x cH3).
HRMS (ESI): dla wzoru c18H32NO6 [M+H]+ obliczono m/z: 358.2230 wyznaczono m/z: 358.2254.
(1R,2S,3R,7R,8(a)R)-3-(1',2'-di-O-izopropylidenoetan-(1'R)-C-ylo)-7-hydroksy-1,2-izopropylidenodioksy-5,5-dimetyloindolizydyna o wzorze ogólnym 8
W bezwodnym chlorku metylenu (6 mL) rozpuszczono azobicykliczny związek 6 (0.30 g, 0.8 mmol) i pirydynę (0.086 mL, 1.0 mmol). Całość schłodzonego do -5°C i w atmosferze argonu dodano bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0.16 mL, 1.0 mmol). Całość mieszano przez 1.5 godz. Następnie z mieszaniny reakcyjnej usunięto rozpuszczalnik. Otrzymaną suchą pozostałość rozpuszczono w metanolu, mieszano całość przez 15 min., ponownie oddestylowano rozpuszczalnik. Produkt 7 w postaci żółtego oleju suszono za pomocą pompy olejowej.
Surowy triflan 7 (0.41 g) rozpuszczono w metanolu (4 mL), dodano katalizator palladowy (10% Pd/cakt, 0.13 g) i mieszano w temp. pokojowej przez 17 godz. w atmosferze wodoru (wodór dozowano z balona). Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celitu, oddestylowano metanol, a oleistą pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej (eluent: chloroform//metanol 100/1, v/v). Otrzymano produkt 8 w postaci bezbarwnego szkliwa (0.28 g, 98%).
[α]20ύ +77.50 (c 0.60, CH3OH)
IR vmax (KBr): 3420, 2983, 2936, 2878, 1456, 1381, 1370, 1206, 1155, 1038, 860, 754.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, HMBC, HMQC)5h: 4.46 (dd, 1H, 3J=6.5, 3J=2.0, H-2), 4.42 (ddd,
1H, 3J=6.0, 3J=4.0, 3J=4.0, H-1'), 3.94 (t(dd), 1H, 3J=7.0, H-1), 3.93 (dd, 1H, 2J=8.5, 3J=1.5, H-2'a), 3.76-3.71 (m, 1H, H-7), 3.69 (dd, 1H, 2J=8.5, 3J=6.0, H-2'b), 3.18 (dd, 1H, 3J=4.0, 3J=2.0, H-3), 2.67 (ddd, 1H, 3J=11.0, 3J=7.0, 3J=2.0, H-8(a)), 2.20 (dddd, 1H, 2J=12.0, 3J=4.5, 3J=2.0, 4J=2.0, H-8e), 2.10 (bs, 1H, OH), 1.62 (ddd, 1H, 2J=12.5, 3J=6.5, 4J=2.0, H-6e), 1.45, 1.43, 1.29, 1.27, 1.10, 1.00 [6 x (s, 3H, cH3)], 1.21 (t(dd), J(2J~3J)=12.0, H-6a), 1.06 (k(ddd), 1H, J(2J~3J)=11.0, H-8a).
13c NMR (125 Hz, cDcI3)5c: 112.2, 109.5 (2x c-4° z gr. izopropyl.), 81.9 (C-1), 80.3 (c-2), 75.5 (c-1'), 66.2 (c-7), 66.0 (c-2'), 64.00 (c-3), 62.8 (c-8(a)), 53.7 (c-5), 49.4 (c-6), 39.6 (c-8), 33.1,
27.9, 26.4, 25.6, 24.5, 15.6 (6x cH3).
HRMS (ESI): dla wzoru c18H31NO5Na [M+Na]+ obliczono m/z: 364.2100; wyznaczono m/z:
364.2102.
(1R,2S,3R,7R,8(a)R)-3-(1',2'-dihydroksy-(1'R)-C-etylilo)-1,2-dihydroksy-5,5-dimetyloindolizydyna o wzorze ogólnym 1
PL 218 092 B1
Związek 8 (170 mg, 0.5 mmol) rozpuszczono w metanolu (4mL) i dodano 5% HCIaq (0.22 mL, 2.5 mmol). Całość pozostawiono w temp. pokojowej przez 3 dni. Oddestylowano rozpuszczalniki do sucha. Oleistą pozostałość rozpuszczono w metanolu (7 mL) i dodano żywicy anionowymiennej Lewatit M 5080 2X4 (1.5 g, 60-150 mesh) w celu zneutralizowania pozostałości kwasu solnego. Całość wytrząsano 48 godz., odsączono żywicę i oddestylowano rozpuszczalnik. Oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chloroform/metanol 4/1 v/v). Otrzymano produkt o wzorze ogólnym 1 w postaci bezbarwnego szkliwa (110 mg, 85%).
[α]'Ό + 170.83 (c 0.23, CH3OH)
IR vmax (KBr): 3249, 2932, 2873, 1443, 1366, 1230, 1122, 1101, 1049, 1034, 949.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, HMBC,)5h: 5.12 (t(dd), 1H, 3J=4.5, H-2), 4.87 (m 1H, H-1'), 4.78 (dddd, 1H, 3J=11.5, 3J=11.0, 3J=6.5, 3J=4.5, H-7), 4.63 (dd, 1H, 2J=10.5, 3J=6.5, C-2'a), 4.51 (dd, 1H, 3J=9.5, 3J=4.5, H-1), 4.47 (dd, 1H, 2J=10.5, 3J=6.5, H-2'b), 4.10 (t(dd), 1H, 3J=4.5, H-3), 3.93-3.88 (m, 1H, H-8(a)), 3.23-3.21 (m, 1H, H-8e), 2.77 (dd, 1H, 2J=12.0, 3J=4.5, H-6e), 2.21 (dd, 1H, J(2J~3J)=12.5, H-6a), 2.19, 2.06 (2x CH3), 2.03 (ddd, 1H, J(2J~3J)=12.0, H-8a).
13C NMR (125 Hz, CD3OD, HMQC)5c: 76.1 (C-1), 72.4 (C-2), 71.0 (C-1'), 69.0 (C-3), 67.3 (C-7), 65.3 (C-2'), 59.0 (8(a)), 50.3 (C-6), 39.9 (C-8), 32.6, 16.2 (2x CH3).
HRMS (ESI): dla wzoru c12H23NO5Na [M+Na]+ obliczono m/z: 284.1474; wyznaczono m/z: 284.1471.
P r z y k ł a d II.
2,2-pentametyleno-5-nitro-5-(2-propenylo)-1,3-dioksan o wzorze ogólnym 3
3-Nitro-1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan (9.60 g, 37.7 mmol) rozpuszczono w metanolanie sodu (Na: 1.09 g, 47.7 mmol; MeOH: 57 mL) i mieszano w temp. pokojowej przez 40 min. w atmosferze argonu. Następnie dodano trifenylofosfinę (0.95 g, 3.6 mmol) i chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(ll) (1.28g, 1.8 mmol). Po 30 min. do mieszaniny reakcyjnej porcjami wkroplono octan allilu (5.30 mL, 47.7 mmol) i całość ogrzewano przez noc w 53°C. Produkt wydzielono analogicznie jak w przykładzie opisanym powyżej, a następnie oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (eluent octan etylu / heksan, 1/3, v/v) i przekrystalizowano z heksanu otrzymując związek o wzorze ogólnym 3 w postaci białego osadu (8.6 g, 75%, tt= 37-39°C).
IR vmax (KBr): 3084, 2940, 1640, 1548, 1360, 1160, 1136.
1H NMR (500 MHz, CDCh^: 5.60 (ddt, 1H, 3J=16.6, 3J=10.4, 3J=7.3, CH=), 5.21-5.23 (m, 2H, cH2=), 4.17 (ABkwartet, 4H, 2J=13.0, 2xcH2O), 2.55 (bd, 2H, 3J=7.3, cH2), 1.35-1.80 (m, 10H, c6H10).
13C NMR (125Hz, CDCI3, APT)5C: 128.5(-), 121.5, 99.1,86.0, 62.9, 38.5, 34.5, 29.8, 25.4, 22.5, 22.4.
Anal, element: dla wzoru C12H19NO4 obliczono: C 59.73, H 7.94, N 5.81; wyznaczono: C 59.90, H 7.90, N 5.72.
2,2-pentametyleno-5-hydroksyamino-5-(2-propenylo)-1,3-dioksan o wzorze ogólnym 4
Chlorek rtęci(l) (0.33 g, 1.2 mmol) rozpuszczono w THF (50 mL). Do roztworu dodano wodę (2 mL, 111.0 mmol) i rozdrobnioną folię aluminiową (0.98 g, 36.3 mmol). Całość mieszano w temp. pokojowej przez 15 min. Mieszaninę schłodzono do 5°C, dodano allilonitrodioksan o wzorze ogólnym 3 (3.50 g, 14.5 mmol) i usunięto łaźnię chłodzącą. Całość mieszano przez 35 min. w temp. pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, a przesącz zatężono. Otrzymano przezroczysty olej, który ulega zestaleniu w białe ciało bezpostaciowe związku o wzorze ogólnym 4 (3.28 g, wyd. ilość.).
1H NMR (200 MHz, CDCh)^: 5.70-6.10 (m, 2H, CH=, NH), 5.05-5.14 (m, 2H, CH2=), 3.74 (s, 4H, CH2O), 2.16 (d, 2H, 3J=7.4, CH2), 1.85-1.35 (m, 10H, C6H5).
13C NMR (50Hz, CDCI3)5c: 132.3 (CH=), 118.8 (CH2=), 98.5 (C-2), 2 x 62.7 (C-4, C-6), 56.4 (C-5), 37.1 (C-1' lub C-5'), 36.0 (C-1' lub C-5'), 27.8 (CH2), 25.7 (C-3'), 22.7 (C-2' lub C-4'), 22.6 (C-2' lub C-4').
(4R,6R)-6-(1',2':4',5'-Di-izopropylideno-D-arabinitol-(1'R)-C-ilo)]-7-oksa-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-2-spiro-1-(3,5-dioksacykloheksano)-4-spirocykloheksan o wzorze ogólnym 6
W szklanym reaktorze ciśnieniowym umieszczono hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4 (2.2 g, 9.7 mmol), 2,3:5,6-di-O-izopropylideno-a-D-mannozę (2.2 g, 8.6 mmol) i toluen (4 mL). Całość starannie odpowietrzono, przepłukano argonem i ogrzewano w 105°C przez 48 godz. W czasie ogrzewania powstający nitron o wzorze ogólnym 5 ulega cyklizacji do azabicyklu o wzorze ogólnym 6. Przebieg reakcji kontrolowano za pomocą TLC (2-krotnie rozwijane, chloroform/octan etylu 95/5, v/v). Zanik hydroksyloaminy o wzorze ogólnym 4 w mieszaninie reakcyjnej wyznaczył koniec reakcji. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono na kolumnie chromatograficznej (eluent: chloroform/octan etylu 100/1, v/v). Otrzymano produkt o wzorze ogólnym 6 w postaci żółtawego oleju, który przekrystalizowano z heksanu otrzymując biały osad (1.62 g,
PL 218 092 B1
42%, tt= 143-145°C). Dodatkowo z mieszaniny reakcyjnej wydzielono nieprzereagowaną pochodną
D-mannozy zanieczyszczoną produktami ubocznymi (0.56 g, pomarańczowo-żółty olej).
[a]20D+1.97(c0.25, CHCI3)
IR vmax(KBr): 3461, 2986, 2940, 1449, 1368, 1254, 1212, 1159, 1109, 1074, 917.
1H NMR (500 MHz, CDCI3, COSY)5h 4.80 (t(dd), 1H, 3J=5.5, H-4), 4.41 (d, 1H, 3J=6.0, H-2'), 4.37 (t(dd), 1H, 3J=7.5, H-3'), 4.12 (t(dd), 1H, 3J=6.0, H-1'), 4.10-3.93 (m, 5H, H-5'a, H-6, H-2 lub H6, H-4', H-5'b), 3.92 (d, 1H, 2J=11.0, H-2 lub H-6), 3.87 (d, 1H, 2J=11.5, H-2 lub H-6), 3.51 (d, 1H, 2J=11.5, H-2 lub H-6), 2.86 (d, 1H, 3J=7.5, OH), 1.98-2.02 (m, 1H, H-5eg), 1.90-1.45 (m, 10H, z C6H10), 1.68 (dd, 1H, 2J=12.0, 3J=6.6, H-5en), 1.65-1.62 (m, 1H, H-3eg), 1.45, 1.41, 1.33, 1.32 [4 x (s, 3H, CH3)], 1.13 (d, 1H, 2J=12.0, H-3en).
13C NMR (125Hz, CDCI3, DEPT)5C: 108.8 (C-4° z gr. izopropyl.), 107.0 (C-4° z gr. izopropyl.), 98.5 (C-4), 79.9 (C-4), 79.0 (C-2'), 77.2 (C-1'), 76.0 (C-4'), 68.3 (C-3'), 67.2 (C-2 lub C-6), 66.5 (C-5'), 66.3 (C-2), 62.9 (C-2 lub C-6), 59.1 (C-6), 40.9 (C-3), 37.9 (C-5), 34.5, 30.0 (2x Ccykloheksyl), 26.9, 26.9 (2x CH3), 25.7(Ccykloheksyl), 25.5, 24.5 (2x CH3), 22.6 (2x Ccykloheksyl)
HRMS (ESI): dla wzoru C24H39NO8Na [M+Na]+ obliczono m/z: 492.2573; wyznaczono m/z: 492.2528.
(1R,2S,3R,7R,8(a)R)-Z-(1',2'-di-O-izopropylidenoetan-(1'R)-C-ylo)-7-hydroksy-1,2-izopropylidenodioksy-5,5-(1,5-dioksa-spiro[5.5]undekan-3-ylo)indolizydyna o wzorze ogólnym 8
W bezwodnym chlorku metylenu (6 mL) rozpuszczono azobicykliczny związek 6 (0.43 g, 0.9 mmol) i pirydynę (0.14 mL, 1.8 mmol). Całość schłodzonego do -5°C i w atmosferze argonu dodano bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0.3 mL, 1.8 mmol). Całość mieszano przez 2.5 godz. i wydzielono produkt analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie I. Surowy tryflan 7 (0.43 g) rozpuszczono w metanolu (10 mL), dodano katalizator palladowy (10% Pd/Cakt., 0.19 g) i mieszano w temp. pokojowej przez 20 godz. w atmosferze wodoru (wodór dozowano z balona). Produkt wydzielono analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie I. Otrzymano produkt pochodnej 8 w postaci bezbarwnego szkliwa (0.17 g, 41%).
[a]20D +44.62 (c 0.65, CH3OH)
IR vmax (KBr): 3437, 2983, 2935, 2861, 1448, 1380, 1369, 1211, 1158, 1035, 870.
1H NMR (500 MHz, CDC^h 4.58 (ddd, 1H, 3J=7.0, 3J=7.0, 3J=5.0, H-1'), 4.52 (dd, 1H, 3J=6.0, 3J=2.0, H-2), 4.10 (d część ABkwartet, 1H, 2J=12.5, H-2 lub H-4), 3.98 (t(dd), 1H, J(2J~3J)=8.0, H-2'a), 3.96 (t(dd), 1H, 3J=7.0, 3J=6.5, H-1), 3.82 (dd, 1H, 3J=4.5, 3J=1.5, H-3), 3.77 (m, 1H, H-7), 3.72 (d część ABkwartet, 1H, 2J=12.0, H-2 lub H-4), 3.66 (dd, 1H, 2J=8.5, 3J=6.5 H-2'b), 3.56 (ABkwartet, 2H, 2J=12, H-2 lub H-4), 2.81 (ddd, 1H, 3J=12.0, 3J=7.5, 3J=2.5, H-8(a)), 2.25 (dddd, 1H, 2J=11.0, 3J=4.0, 3J=2.0, 4J=2.0, H-8e), 2.11 (ddd, 1H, 2J=12.0, 3J=4.5, 4J=2.0, H-6e), 1.49, 1.47, 1.34, 1.31 [4 x (s, 3H, CH3)], 1.38-1.77 (m, 10H, C6H10), 1.10 (ddd, 1H, J(2J~3J)=11.5 H-8a), 0.96 (t(dd), 1H, J(2J~3J)=12.5, H-6a).
13C NMR (125 Hz, CDCI3, HMQC)5c: 112.2, 109.5 (2x C-4° z gr. izopropyl.), 99.3 (C-4°), 81.6 (C-1), 80.5 (C-2), 75.2 (C-1'), 68.2 (CH2OH), 66.1 (C-2'), 65.7 (C-7), 64.1 (C-3), 62.0 (C-8(a)), 59.5 (CH2OH), 54.3 (C-5), 41.6 (C-6), 39.6 (C-8), 32.9, 32.3, 28.1 (3x CH2), 26.5, 25.7(2x), 24.6 (4x CH3), 22.8, 22.7 (2x CH2). HRMS (ESI): dla wzoru C18H31NO5Na [M+Na]+ obliczono m/z: 476.2624; wyznaczono m/z: 476.2622.
(1R,2S,3R,7R,8(a)R-3-(1'2'-di-O-izopropylidenoetan-(1'R)-C-ylo)-7-hydroksy-1,2-izopropylidenodioksy-5,5-bis(hydroksymetylo)indolizydyna 1
Związek 8 (63 mg, 0.14 mmol) rozpuszczono w metanolu (4mL) i dodano 5% HCIaq (0.16 mL, 1.8 mmol). Procedura prowadzenie hydrolizy i wydzielania produktu analogiczna do opisanej w przykładzie I. Otrzymano produkt o wzorze ogólnym 1 w postaci bezbarwnego szkliwa (23 mg, 77%).
[a]20D + 48.47 (c 0.59, CH3OH)
IR vmax (KBr): 3296, 2932, 1642, 1432, 1367, 1224, 1099, 1021, 529.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, HMBC,)5h 5.12 (t(dd), 1H, 3J=4.5, H-2), 4.87 (m 1H, H-1'), 4.78 (dddd, 1H, 3J=11.5, 3J=11.0, 3J=6.5, 3J=4.5, H-7), 4.63 (dd, 1H, 2J=10.5, 3J=6.5, C-2'a), 4.51 (dd, 1H, 3J=9.5, 3J=4.5, H-1), 4.47 (dd, 1H, 2J=10.5, 3J=6.5, H-2'b),4.10 (t(dd), 1H, 3J=4.5, H-3), 3.93-3.88 (m, 1H, H-8(a)), 3.23-3.21 (m, 1H, H-8e), 2.77 (dd, 1H, 2J=12.0, 3J=4.5, H-6e), 2.21 (dd, 1H, J(2J~3J)=12.0,H-6a), 2.19, 2.06 (2x CH3), 2.03 (ddd, 1H, J(2J~3J)=12.0, H-8a).
13C NMR (125 Hz, CD3OD, HMQC)5c: 76.1 (C-1), 72.4 (C-2), 71.0 (C-1'), 69.0 (C-3), 67.3 (C-7), 65.3 (C-2'), 59.0 (8(a)), 50.3 (C-6), 39.9 (C-8), 32.6, 16.2 (2x CH3).
HRMS (ESI): dla wzoru C12H23NO7Na [M+Na]+ obliczono m/z: 316.1372; wyznaczono m/z: 316.1383.
Claims (8)
1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny o wzorze ogólnym 1 gdzie R1, R2 są takie same i oznaczają grupy metylowe lub hydroksymetylowe, znamienny tym, że nitropochodną o wzorze ogólnym 2, νο2 r3x^r4
Wzór 2 gdzie R3, R4 są takie same i oznaczają grupy metylowe lub grupy hydroksymetylowe zabezpieczone cykloheksylidenem, poddaje się reakcji allilowania przeprowadzonej octanem allilu w obecności katalizatora palladowego Pd(0), otrzymując nitroallilo pochodną o wzorze ogólnym 3, o2n
R'
Wzór 3 gdzie R3 i R4 mają podane powyżej znaczenie a otrzymany związek o wzorze ogólnym 3 poddaje się selektywnej redukcji amalgamatem rtęci w wilgotnym tetrahydrofuranie otrzymując hydroksyloaminę o wzorze ogólnym 4,
HOHN^z^
R3Z%4
Wzór 4 gdzie R3 i R4 mają podane powyżej znaczenie, po czym związek o wzorze ogólnym 4 poddaje się reakcji z 2,3:5,6-di-O-izopropylideno-α-D-mannozą w rozpuszczalnikach organicznych otrzymując nitron o wzorze ogólnym 5,
PL 218 092 B1 gdzie R3 i R4 mają podane powyżej znaczenie, który ulega wewnątrzcząsteczkowej 1,3-dipolarnej cykloaddycji a powstały azabicykliczny związek o wzorze ogólnym 6 przekształca się w tryflan o wzorze ogólnym 7,
Wzór 7 a następnie otrzymany triflan o wzorze ogólnym 7 poddaje się katalitycznemu uwodornieniu, w obecności katalizatora kontaktowego otrzymując indolizydynę o wzorze ogólnym 8
PL 218 092 B1 którą poddaje się kwasowej hydrolizie w rozpuszczalnikach polarnych w obecności kwasu nieorganicznego lub organicznego otrzymując indolizydynę o wzorze ogólnym 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator palladowy Pd(0) generowany jest in situ z chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(ll) i trifenylofosfiny.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne stosowane w etapie otrzymywania związku o wzorze 5 stosuje się rozpuszczalniki aromatyczne lub wyższe alkohole.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator kontaktowy stosuje się katalizator zawierający 5% wagowych lub 10% wagowych palladu osadzonego na węglu aktywnym lub wodorotlenku palladu osadzonego na węglu aktywnym, chlorku palladu lub tlenku palladu osadzonego na węglu aktywnym.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że triflan o wzorze ogólnym 7 otrzymuje się w reakcji związku o wzorze ogólnym 6 z bezwodnikiem triflatowym lub chlorkiem trifluorometanosulfonowym, w obecności zasady, korzystnie pirydyny, 2,6-lutydyny lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w kwasowej hydrolizie związku o wzorze ogólnym 8 jako rozpuszczalniki polarne stosuje się metanol, etanol lub wodę.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas nieorganiczny stosuje się kwas siarkowy lub kwas solny.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwas organiczny stosuje się kwas trifluorooctowy, chlorooctowy lub p-toluenosulfonowy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399542A PL218092B1 (pl) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399542A PL218092B1 (pl) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399542A1 PL399542A1 (pl) | 2013-12-23 |
| PL218092B1 true PL218092B1 (pl) | 2014-10-31 |
Family
ID=49767822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399542A PL218092B1 (pl) | 2012-06-15 | 2012-06-15 | Sposób otrzymania nowych pochodnych 3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizydyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218092B1 (pl) |
-
2012
- 2012-06-15 PL PL399542A patent/PL218092B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399542A1 (pl) | 2013-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2393779B1 (en) | Process for the synthesis of cleistanthin | |
| Jana et al. | Stereoselective synthesis of Jaspine B and its C2 epimer from Garner aldehyde | |
| Khatri et al. | Fluoroalcohol-mediated reductive iodonio-Claisen rearrangement: Synthesis of complex ortho-substituted-allyl iodoarenes | |
| HU203317B (en) | Process for producing inozoze derivatives | |
| Shelke et al. | A short enantioselective synthesis of 3-epi-jaspine B and (+)-oxybiotin via an intramolecular tandem desilylation oxa-Michael addition strategy | |
| Teranishi et al. | Concise total synthesis of acortatarin A | |
| Sabitha et al. | Synthesis of the C1–C25 southern domain of spirastrellolides B and F | |
| Schmidt et al. | A Synthesis of Densely Functionalized 2, 3‐Dihydropyrans Using Ring‐Closing Metathesis and Base‐Induced Rearrangements of Dihydropyran Oxides | |
| Merino-Montiel et al. | Synthesis of conformationally-constrained thio (seleno) hydantoins and α-triazolyl lactones from d-arabinose as potential glycosidase inhibitors | |
| Sharma et al. | SYNTaESJS OF 5-ISOPROPENYUVINYL SUBSTlTUTED PYRIMIDINONES VL1 [4+ 21 CYCLOADDITION REACTIONS OF 1, SDIAZA-1, SBUTADWES WlTa ISOPROPENYUYINnKETENES AND TAEIR FURTEER TRANSFORMATIONS:[4+ 2] AND UNUSUAL [3+ 21 CYCLOADDlTIONS WlTEI a-NITROSOSTYRENES | |
| Jasiński et al. | Three-step synthesis of 3-aminoseptanoside derivatives by using lithiated methoxyallene and δ-siloxynitrones | |
| Estévez-Braun et al. | Structural elucidation and conformational analysis of new lignan butenolides from the leaves of bupleurum salicifolium. | |
| Pawar et al. | Chiron approach to the synthesis of yashabushidiol B,(3S, 5S)-1-(4′-hydroxyphenyl)-7-phenylheptane-3, 5-diol, and its 4′-methoxy analogue | |
| PL218513B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowej pochodnej (7S)-7-hydroksy-3-(1,2-dihydroksyetylo)indolizyny | |
| Bakkolla et al. | Stereoselective total synthesis of antiplasmodial resorcylic acid lactone paecilomycin F | |
| Wang et al. | Unambiguous synthesis and spectral characterization of 1, 8-dihydroxy-4-methylanthraquinone | |
| CN105294675A (zh) | 千金藤啶碱及其衍生物的制备方法 | |
| PL216846B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowej pochodnej 6,6-dihydroksymetylochinolizydyny | |
| Saito et al. | A concise approach to tetracyclic spiroamine scaffold of erythrinan alkaloids via an oxidative dearomatization-spirocyclization sequence | |
| Ivanova et al. | Reaction of methyl-4-methylene-2, 3-O-isopropylidene-β-D-ribofuranoside with N-bromosuccinimide in aqueous tetrahydrofurane | |
| Anary-Abbasinejad et al. | Three-component reaction between Triphenylphosphine, Acetylenic Esters and 4-hydroxycoumarin, 4-(phenylamino) coumarin, 4-hydroxyquinolin-2 (1 H)-one or 4-hydroxy-1-methylquinolin-2 (1 H)-one | |
| Miki et al. | Acid‐catalyzed reactions of 3‐(α‐hydroxybenzyl) pyrazolo [1, 5‐a] pyridines | |
| Morita et al. | Synthesis of azulen-3-ylheterocyclic compounds using 2-(3-methoxycarbonylazulen-1-yl) ethynyltriphenyl-phosphonium bromide | |
| Feng et al. | The First Total Synthesis of the (±)‐Palstatin | |
| Yavari et al. | Triphenylphosphine-mediated synthesis of 5-oxo-2, 5-dihydrofurans through the reaction of dialkyl acetylenedicarboxylates and butane-2, 3-dione |